120例激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床觀察

戴毅君　許建華

[摘要] 目的 觀察激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療、預(yù)后。 方法 回顧性分析120例采用一線姑息治療方法治療的激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的資料，按照治療方法的不同分成化療組（n=81）和內(nèi)分泌治療組（n=39），對(duì)比兩組的治療效果、不良反應(yīng)和疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。 結(jié)果 該類型的晚期乳腺癌患者在一線治療中采用化療的占67.5%（81/120），采用內(nèi)分泌治療的占32.5%（39/120）。一線化療組患者療效：PR為20例，SD為38例，PD為23例，客觀緩解率為71.60%（58/81）。一線內(nèi)分泌組患者的療效：PR為9例，SD為20例，PD為10例，客觀緩解率74.36%（29/39）?；熃M的中位TTP為9.0個(gè)月，內(nèi)分泌組為11.3個(gè)月，采用t檢驗(yàn)，P=0.041。內(nèi)分泌組治療耐受良好，化療組的血液學(xué)毒性、肝功能損害較內(nèi)分泌組明顯增多。 結(jié)論 有更多激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者在一線治療時(shí)選擇化療，與選擇內(nèi)分泌治療的患者相比，后者的中位TTP較前者延長(zhǎng)?？紤]到獲益和不良反應(yīng)，內(nèi)分泌治療應(yīng)得到進(jìn)一步的重視。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；轉(zhuǎn)移；內(nèi)分泌治療；化療；激素受體陽(yáng)性

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）11-0062-03

Clinical observation of 120 cases of advanced breast cancer with hormone receptor-positive

DAI Yijun XU Jianhua

Department of Medical Oncology， Fujian Medical University Affiliated Second Hospital， Quanzhou 362000， China

[Abstract] Objective To observe the treatment and prognosis of advanced breast cancer with hormone receptor-positive. Methods The first-line palliative care methods of 120 patients with hormone receptor positive breast cancer were retrospectively analyzed.And the patients were divided into chemotherapy group and endocrine treatment group according to different methods of selection.The treatment effect， adverse reactions and disease progression time between the two groups were compared. Results Of the advanced breast cancer patients with this type， 67.5% （81/120） were treated with chemotherapy in the first-line treatment， and 32.5%（39/120） were treated with endocrine. There were 20 patients with PR， 38 patients with SD and 23 patients with PD in the first-line chemotherapy group，with the objective response rate of 71.60% （58/81）. There were 9 cases of PR， 20 cases of SD and 10 cases of PD in the first-line endocrine group，with the objective response rate of 74.36%（29/39）. The median TTP was 9.0 months in the chemotherapy group and 11.3 months in the endocrine group，（t test， P=0.041）. The treatment was well tolerated in the endocrine group， and hematologic toxicity， liver damage of the chemotherapy group were significantly increased than those of the endocrine group. Conclusion There are more hormone receptor-positive patients with advanced breast cancer who choose chemotherapy in first-line treatment， but the median TTP of the patients treated with chemotherapy is longer than the former compared with patients who choose endocrine therapy. Taking into account the benefits and adverse reactions， endocrine therapy should be given further attention.

[Key words] Breast cancer； Metastasis； Endocrine therapy； Chemotherapy； Hormone receptor-positive

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，但近年來隨著醫(yī)學(xué)水平的提高，乳腺癌患者治愈率可達(dá)60%～70%，晚期乳腺癌患者雖無法治愈，但可能長(zhǎng)期生存，其治療目標(biāo)為提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者預(yù)后相對(duì)較好，可采用手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌及靶向治療等綜合治療手段。本文回顧性的分析了120例ER和（或）PR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2009年1月1日～2016年5月31日在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的晚期乳腺癌患者共120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均曾進(jìn)行過乳腺癌改良根治術(shù)；（2）病理為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；（3）免疫組化示ER和（或）PR陽(yáng)性；（4）均曾進(jìn)行術(shù)后內(nèi)分泌治療；（5）腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后僅有骨轉(zhuǎn)移和（或）無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；（5）復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移經(jīng)ECT、CT、MR等影像學(xué)檢查確診[1，2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理為非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的乳腺癌患者；（2）免疫組化提示為ER、PR均陰性或狀態(tài)未明者；（3）有癥狀明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者；（4）短期內(nèi)病情進(jìn)展迅速有生命危險(xiǎn)者[3，4]。

所有患者均系女性，年齡最小26歲，最大76歲，平均年齡（50.2±4.6）歲。未絕經(jīng)的患者49例，絕經(jīng)后的患者71例。術(shù)后病理分期Ⅱb期13例，Ⅲa期33例，Ⅲb期41例，Ⅲc期33例。術(shù)后病理Her-2陽(yáng)性28例，陰性92例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)僅骨轉(zhuǎn)移者23例，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移但無癥狀者52例。

1.2 研究方法

回顧性分析在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)采用一線姑息治療方法治療的120例患者，按照治療方法不同分成化療組（n=81）和內(nèi)分泌組（n=39），對(duì)比兩組的治療效果、不良反應(yīng)和疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。

1.2.1 ER、PR、Her-2狀態(tài)判定 ER、PR判定標(biāo)準(zhǔn)按照2010版的乳腺癌ER和PR免疫組化檢測(cè)指南[1]。Her-2判定標(biāo)準(zhǔn)按照2006版的乳腺癌Her-2檢測(cè)指南[2]。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤的RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。臨床不良反應(yīng)分級(jí)按照加拿大國(guó)家癌癥研究所制定的CTC標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量、計(jì)數(shù)資料分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一線治療情況

采用化療治療的占67.5%（81/120），采用內(nèi)分泌治療的占32.5%（39/120）。化療組患者的療效：PR為20例，SD為38例，PD為23例，客觀緩解率為71.60%（58/81）。內(nèi)分泌組患者的療效：PR為9例，SD為20例，PD為10例，客觀緩解率74.36%（29/39）。內(nèi)分泌組的中位TTP為11.3個(gè)月，化療組為9.0個(gè)月，采用t檢驗(yàn)，P=0.041，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 一線內(nèi)分泌治療情況

口服他莫昔芬12例，來曲唑19例，依西美坦4例，阿那曲唑4例。絕經(jīng)前患者中，有5例注射戈舍瑞林藥物去勢(shì)，3例手術(shù)去勢(shì)。

2.3 一線化療情況

使用的方案包括AC方案（表阿霉素+環(huán)磷酰胺）18例，GP方案（吉西他濱+順鉑）9例， AT方案（表阿霉素+紫杉醇）33例，TP方案（紫杉醇+順鉑）7例，TG方案（紫杉醇+吉西他濱）11例，NP方案（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）2例，多西他賽1例。120例患者均進(jìn)行了二線化療，有43.3%（52/120）進(jìn)行了三線化療。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)

內(nèi)分泌組患者耐受良好，乏力17例，肝功能異常2例，貧血3例，無子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓、陰道流血、骨折，手術(shù)或藥物卵巢去勢(shì)的患者均有不同程度的潮熱。化療組患者發(fā)生白細(xì)胞Ⅲ度減少28例，粒細(xì)胞缺乏7例，血小板減少24例，貧血22例，伴隨感染10例，口腔黏膜炎7例，肝功能異常17例，末梢神經(jīng)毒性10例，乏力49例，脫發(fā)52例，未觀察到有心力衰竭、心律失常等心臟毒性。見表1。

3 討論

如今的抗腫瘤治療已邁入精準(zhǔn)治療時(shí)代，腫瘤學(xué)家們積極地在各種腫瘤中尋找合適的生物標(biāo)記來對(duì)它們進(jìn)行不同的分類，以期從中發(fā)現(xiàn)影響預(yù)后的因子，建立復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)模型以及確定治療的有效靶點(diǎn)。乳腺癌的分子分型便是其中的重要發(fā)現(xiàn)之一。早在2011年St.Gallen專家共識(shí)就根據(jù)Her-2狀態(tài)、激素受體、Ki67表達(dá)水平將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、三陰性型、Her-2陽(yáng)性型和其他等類型[7]。亞型分類決定全身治療策略。Luminal型的患者預(yù)后相對(duì)較好，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感；三陰性型患者預(yù)后差，化療在這類患者中的地位無可取代；Her-2既與預(yù)后相關(guān)，又是預(yù)測(cè)靶向治療有效的靶點(diǎn)，Her-2陽(yáng)性型的患者需要在化療及內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗Her-2治療[8]。晚期乳腺癌的治療性質(zhì)為姑息治療，治療目的為改善癥狀、提高生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存期。晚期乳腺癌應(yīng)根據(jù)分子亞型、治療史、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移狀況、無病間期的長(zhǎng)短、患者意愿和體力狀態(tài)等多因素制定治療策略。在分子亞型為人們熟識(shí)前，臨床上認(rèn)為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者需要化療而不適合內(nèi)分泌治療。但2012年ABC1治療指南提到：激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者即使內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，除非內(nèi)分泌耐藥或疾病進(jìn)展迅速存在內(nèi)臟危象，仍應(yīng)首選內(nèi)分泌治療[3，4]。2013版中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范也推薦，對(duì)于無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、病情發(fā)展緩慢的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者首選內(nèi)分泌治療[9]。雖然本文中的患者均為僅有骨轉(zhuǎn)移和（或）無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，但在一線姑息治療中67.5%（81/120）的患者進(jìn)行了化療，首選內(nèi)分泌者僅32.5%（39/120）。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，化療相較于內(nèi)分泌治療而言會(huì)使患者有更高的緩解率以及更長(zhǎng)的疾病進(jìn)展時(shí)間，而本文觀察到的化療組和內(nèi)分泌組兩組患者客觀緩解率分別為71.60%、74.36%，內(nèi)分泌組的中位TTP較化療組延長(zhǎng)2.3個(gè)月（11.3個(gè)月vs 9.0個(gè)月，P=0.041）。本文入組的120例患者均為ER和（或）PR陽(yáng)性的乳腺癌患者，且僅有骨轉(zhuǎn)移和（或）無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，這一結(jié)果印證了ABC1治療指南及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范的推薦意見，也提醒我們?cè)谥贫ㄍ砥谌橄侔┑闹委煕Q策時(shí)應(yīng)該重視分子分型?；煹牟涣挤磻?yīng)主要有骨髓抑制、末梢神經(jīng)炎、心律不齊、心力衰竭、肝功能損害、脫發(fā)、黏膜炎等，內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)則表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜增厚、高脂血癥、骨質(zhì)疏松、血栓等?；熃M患者中血液學(xué)毒性、肝功能損害較內(nèi)分泌治療組明顯增多，其中白細(xì)胞Ⅲ度減少發(fā)生率達(dá)34.57%，粒細(xì)胞缺乏達(dá)8.64%，合并感染達(dá)12.35%。而內(nèi)分泌組患者中未觀察到上述毒性。不管是考慮到姑息治療對(duì)低毒、安全的要求，還是治療費(fèi)用或患者接受治療的方便程度，內(nèi)分泌治療相比化療均存在明顯的優(yōu)勢(shì)。要提醒的是，臨床醫(yī)生需要在治療期間監(jiān)測(cè)患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)、子宮內(nèi)膜厚度、血脂、骨密度等方面。內(nèi)分泌治療同其他的治療手段一樣，初治有效的患者在一段時(shí)間后不可避免要面臨耐藥，而尚有約30% 的患者存在原發(fā)耐藥[10]。近年來開展了許多研究，目前獲得FDA批準(zhǔn)的藥物有依維莫司[11]和palbociclib[12]。SABCS TRMARD Ⅱ期臨床研究入組了111例一線治療失敗的Her-2陰性且ER陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，分別口服他莫昔芬聯(lián)合依維莫司和他莫昔芬單藥。結(jié)果提示聯(lián)合依維莫司組的ORR（61.1% vs 42.1%；P=0.045）、中位PFS顯著高于他莫昔芬單藥組（8.6個(gè)月vs 4.5 個(gè)月，P=0.0026）[13]。BOLERO-2研究的數(shù)據(jù)表明：無論是無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（9.86個(gè)月vs 4.21個(gè)月）、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（6.83個(gè)月 vs 2.76個(gè)月）、或有骨轉(zhuǎn)移（12.88個(gè)月vs 5.29個(gè)月），依維莫司+依西美坦組均較對(duì)照組（安慰劑+依西美坦）顯著延長(zhǎng)PFS[14，15]。而在PALOMA-1研究中，比較了單獨(dú)使用來曲唑與來曲唑聯(lián)合palbociclib用于曾接受過系統(tǒng)治療的絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、Her-2陰性晚期乳腺癌患者的療效。結(jié)果兩組平均無進(jìn)展生存期分別為20.2個(gè)月和10.2個(gè)月（P=0.000 4）[16]。Palbociclib逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的中位生存期的數(shù)據(jù)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了姑息化療，讓我們看到了內(nèi)分泌治療的前景。作為可能長(zhǎng)期生存的乳腺癌患者，我們?cè)谥委煹倪^程中更應(yīng)該注意全程化管理的理念，做好每一階段的治療決策，優(yōu)化患者的治療，內(nèi)分泌治療在激素受體陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中是個(gè)不容忽視的重要選擇。隨著新藥的開發(fā)，眾多內(nèi)分泌逆轉(zhuǎn)耐藥治療研究的結(jié)果令人驚艷，我們相信將會(huì)有更多的人群在內(nèi)分泌治療中獲益并獲得高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存。

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（收稿日期：2017-02-15）