生物可吸收支架在急性ST段抬高心肌梗死治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

李海玲 車(chē)文良

?

·綜述·

生物可吸收支架在急性ST段抬高心肌梗死治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

李海玲 車(chē)文良

生物可吸收支架； 急性ST段抬高心肌梗死

介入心臟病學(xué)從經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)、裸金屬支架(bare metal stent，BMS)置入術(shù)到藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)置入術(shù)，經(jīng)歷了數(shù)次跨越式發(fā)展，目前進(jìn)入了生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS)置入術(shù)時(shí)代。截至目前，BVS已進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)BVS在安全性和有效性方面非劣效于DES[1-4]，但在急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)治療中的安全性及有效性仍有待進(jìn)一步考證。本文即對(duì)BVS在STEMI患者治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展加以綜述。

1 單組研究

2013年，Kajiya等[5]首次發(fā)表11例STEMI患者置入BVS治療的數(shù)據(jù)，1個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，僅1例患者死于心源性休克，無(wú)其他主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE；包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建等)發(fā)生。Wiebe等[6]對(duì)25例置入BVS的STEMI患者進(jìn)行了更長(zhǎng)時(shí)間(137 d)的隨訪，主要終點(diǎn)MACE發(fā)生率為8%，其中1例患者死于心源性休克，另1例患者因未處理的病變血管導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛而再次血運(yùn)重建。在一項(xiàng)旨在評(píng)估BVS在STEMI患者中療效的前瞻性、單中心研究中，49例STEMI患者的手術(shù)成功率為97.9%，91.7%患者術(shù)后TIMI血流Ⅲ級(jí)；30 d隨訪結(jié)果顯示，靶病變失敗率 (target lesion failure，TLF)為0，有非靶血管血運(yùn)重建、靶血管和非靶血管閉塞發(fā)生，但未發(fā)生心源性死亡或支架內(nèi)血栓形成[7]。

多中心、前瞻性臨床研究布拉格19注冊(cè)研究(“Prague 19 Registry”)[8]對(duì)BVS在STEMI患者中應(yīng)用的可行性和安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，142例患者中有41例(28.9%)患者完成BVS置入術(shù)，BVS手術(shù)成功率為98.0%，術(shù)后95%患者TIMI血流Ⅲ級(jí)，急性支架回縮率為9.7%，支架血栓形成率為2.5%。30 d臨床結(jié)果顯示，心源性死亡發(fā)生率為0、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率為2.5%、靶血管血運(yùn)重建率為2.5%。Kochman等[9]應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)對(duì)23例置入BVS的STEMI患者進(jìn)行了術(shù)后12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪分析。研究顯示，手術(shù)成功率為95.7%，而支架置入成功率為100%。OCT分析結(jié)果表明支架貼壁情況良好達(dá)到(95.4±7.96)%，229 d的中位隨訪期僅有1例患者因亞急性支架內(nèi)血栓形成致心肌梗死而終止藥物治療。多中心、前瞻性RAI(Registro ABSORB Italiano)注冊(cè)研究[10]評(píng)估在74例STEMI患者中置入單個(gè)或多個(gè)重疊BVS的近期和中期臨床結(jié)果顯示，BVS手術(shù)成功率為97.3%；6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)及支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率分別為4.1%和1.3%。此外，該研究并未顯示直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)中置入多個(gè)重疊BVS和單個(gè)BVS間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 非隨機(jī)對(duì)照研究

Cortese等[11]對(duì)比BVS和鈷-鉻合金依維莫司洗脫支架(cobalt-chromium everolimus eluting stent，EES)在STEMI患者中的有效性和安全性。共納入11個(gè)中心563例患者，其中122例置入BVS(BVS組)，441例患者置入EES(EES組)。是否進(jìn)行血栓抽吸及病變預(yù)擴(kuò)張、后擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像由操作者自行決定。所有患者均接受12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療。術(shù)后罪犯病變部位末端狹窄<30%、TIMI血流Ⅲ級(jí)且未發(fā)生需住院治療面向患者的復(fù)合終點(diǎn)(patient-oriented composite endpoints，POCE,包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死及血運(yùn)重建)事件被定義為手術(shù)成功。主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月隨訪中POCE發(fā)生率和支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率。BVS組和EES組的手術(shù)成功率(99.3%比97.0%，P=0.246)、院內(nèi)POCE發(fā)生率(0比2.3%，P>0.5)和面向設(shè)備的復(fù)合終點(diǎn)(device-oriented composite endpoint，DOCE，包括心源性死亡、靶血管再次閉塞及TLR)發(fā)生率(0比2.0%，P>0.5)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。220 d中位隨訪期結(jié)果顯示，兩組患者POCE發(fā)生率相似(BVS和EES組分別為4.9%和7.0%，OR0.68,95%CI0.3～1.7，P=0.407)。此外，BVS組和EES組的死亡率(0.8%比2.0%；OR0.40, 95%CI0.1～3.2；P=0.383)、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率(4.1%比2.0%，P=0.2)、TLR發(fā)生率(4.1% 比4.5%，P=0.8)和支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率(2.5%比1.4%，P=0.4)比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Brugaletta等[12]最近發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于290例置入BVS的STEMI患者與(BVS組)290例置入EES的STEMI患者(EES組)1年治療結(jié)果比較的回顧性研究(來(lái)自EXAMINATION研究)。主要研究終點(diǎn)是DOCE，包括心源性死亡、靶血管再次閉塞和TLR，支架內(nèi)血栓。球囊預(yù)擴(kuò)張不強(qiáng)制使用，但置入BVS時(shí)推薦使用。所有患者均進(jìn)行12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、替格瑞洛或者普拉格雷)。BVS組和EES組患者DOCE 30 d累計(jì)發(fā)生率( 3.1%比2.4%；HR1.31，95%CI0.48～3.52，P=0.593)和1年累計(jì)發(fā)生率(4.1%比4.1%；HR0.94，95%CI0.23～4.32，P=0.994)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疑似或確診的血栓發(fā)生率在30 d隨訪期內(nèi)，BVS組高于EES組(2.1%比0.3%；HR6.00，95%CI0.72～49.84，P=0.059)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至1年，兩組比較仍差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.4%比1.4%；HR1.10，95%CI0.69～17.54，P=0.948)。

上述兩項(xiàng)研究均顯示，BVS應(yīng)用于STEMI患者時(shí)，其DOCE支架內(nèi)血栓發(fā)生率均與EES相當(dāng)。但兩項(xiàng)研究均存在分組置入技術(shù)的偏倚(BVS組更多使用預(yù)擴(kuò)張和后擴(kuò)張)，BVS在STEMI患者中的臨床應(yīng)用仍需更大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。

3 隨機(jī)對(duì)照研究

TROFI Ⅱ研究[13-14]是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)化(1∶1)、單盲的非劣效性臨床試驗(yàn)，共納入191例STEMI患者，比較在PPCI中置入ABSORB BVS和XIENCE EES術(shù)后6個(gè)月的動(dòng)脈愈合情況并將其作為主要研究終點(diǎn)。動(dòng)脈愈合情況根據(jù)支架相關(guān)的不良愈合因素(支架異位、支架貼壁不良和冠狀動(dòng)脈內(nèi)腫塊)進(jìn)行綜合評(píng)分判斷。次要終點(diǎn)包括：1、6和36個(gè)月后出現(xiàn)的DOCE(包括心源性死亡、靶血管再次閉塞和TLR)發(fā)生率，DOCE各組成部分的發(fā)生率，設(shè)備和程序的成功率，全因死亡率、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，隨訪6個(gè)月心絞痛發(fā)生率；6個(gè)月內(nèi)血管造影終點(diǎn)包括直徑狹窄百分比、最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)、晚期管腔丟失(late lumen lost，LLL)和再狹窄率。采用計(jì)算機(jī)輔助冠狀動(dòng)脈造影定量測(cè)量系統(tǒng)(quantitative coronary analysis，QCA)行量化分析冠狀動(dòng)脈病變。本研究入組時(shí)，排除心源性休克、血管?chē)?yán)重迂曲或鈣化的患者。置入技術(shù)方面，兩組均進(jìn)行人工血栓抽吸術(shù)，而預(yù)擴(kuò)張使用與否由操作者決定。血栓抽吸和(或)預(yù)擴(kuò)張后病變處血管足夠擴(kuò)張(殘余狹窄<40%)并且TIMI血流至少達(dá)到Ⅱ級(jí)才能被隨機(jī)化。需要進(jìn)行后擴(kuò)張的患者(推薦殘余狹窄>10%)，宜使用低剖面、高壓、非順應(yīng)性球囊。所有入組患者均強(qiáng)制接受至少1年雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛)。研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床特點(diǎn)、再灌注時(shí)間、病變特點(diǎn)和預(yù)擴(kuò)張率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；BVS組患者后擴(kuò)張率顯著高于EES組(50.5%比25.5%，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BVS組患者主要研究終點(diǎn)(6個(gè)月后的治愈分?jǐn)?shù))優(yōu)于EES組[(1.74±2.39)分比(2.80±4.44)分，非劣效性P<0.001]。兩組患者均無(wú)腔內(nèi)斑塊形成。QCA顯示兩組患者后擴(kuò)張MLD[(2.46±0.33)mm比(2.46±0.40)mm，P=0.94]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EES組6個(gè)月LLL顯著低于BVS組[(0.08±0.28)mm比(0.17±0.24)mm，P=0.024]，這可能與ABSORB的支架更厚(156 μm比81 μm)有關(guān)。厚支架可能引起更強(qiáng)烈的血管內(nèi)膜反應(yīng)，導(dǎo)致更高的LLL。但是，BVS組的再狹窄率(1.2%比1.1%，P=1.00)與EES組相當(dāng)。兩組的6個(gè)月內(nèi)臨床事件發(fā)生率都很低(BVS組1.1%比EES組0 )。BVS組中僅1例患者出現(xiàn)明確的亞急性支架內(nèi)血栓形成導(dǎo)致心肌梗死及臨床驅(qū)動(dòng)的TLR，發(fā)生率僅次于支架-血管不匹配。隨訪顯示，BVS組與EES組心絞痛癥狀減輕或消失的發(fā)生率分別為(91.4%比91.7%，P=0.94)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

BVS涂層的免疫抑制藥物可降低短期內(nèi)靶血管病變的再狹窄率，支架的可吸收性能克服了DES晚期支架內(nèi)血栓形成、新生動(dòng)脈粥樣硬化等問(wèn)題。ABSORB支架小梁厚度為150 μm，新一代的BVS如DES solve C、MeRes和Biolute BRS的小梁厚度分別為100 μm、100 μm、108 μm，在保證支撐力的前提下，厚度減少會(huì)改善血流通過(guò)性能。較薄的小梁能減少對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，特別是在支架相互重疊時(shí)，可以減少支架突入血管腔的程度，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。吸收時(shí)間以及逐漸降低的徑向強(qiáng)度是BVS需要改進(jìn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？s短吸收時(shí)間可降低支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，但可能導(dǎo)致慢性回縮。承受高壓力擴(kuò)張而不發(fā)生破裂也是BVS應(yīng)具備的條件。

目前，使用的BVS骨架較厚、柔韌性欠佳，臨床實(shí)踐過(guò)程中對(duì)操作技術(shù)要求高：(1)BVS置入前應(yīng)充分預(yù)擴(kuò)張，1∶1的球囊/血管預(yù)擴(kuò)張可保證BVS釋放時(shí)擴(kuò)張充分，貼壁良好[15]。(2)在BVS置入后的充分后擴(kuò)張也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)[16-17]。有研究顯示，90%以上的后擴(kuò)張以及較高壓擴(kuò)張[>20 atm(1 atm=101.325 kPa)]可降低支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率[18-19]。

上述幾項(xiàng)研究尚不能完全評(píng)估早期血栓事件增加情況。目前正在進(jìn)行的BVS STEMI STRATEGY-IT Registry試驗(yàn)是一個(gè)前瞻性、多中心的研究，將有超過(guò)500例在進(jìn)行PPCI中置入BVS的STEMI 患者入選，其結(jié)果值得期待。若要將BVS作為STEMI患者PPCI的首選支架，還需對(duì)BVS的安全性和有效性行進(jìn)一步研究。

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2016-11-14)