有氧運動對2型糖尿病大鼠骨骼肌ERK1/2活性的影響*

李艷輝， 衣雪潔

(沈陽體育學院 運動人體科學學院， 遼寧 沈陽 110102)

有氧運動對2型糖尿病大鼠骨骼肌ERK1/2活性的影響*

李艷輝， 衣雪潔△

(沈陽體育學院 運動人體科學學院， 遼寧 沈陽 110102)

目的：觀察有氧運動對2型糖尿病大鼠骨骼肌細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1/2)活性的影響，探討有氧運動對2型糖尿病的預防和調控機制。方法：將75只SD大鼠隨機分為正常對照組(CON)、糖尿病對照1組(DC1)、糖尿病運動1組(DE1)、糖尿病對照2組(DC2)、糖尿病運動2組(DE2) 5組(n=15)。正常對照組用普通飼料喂養(yǎng)，糖尿病組用高脂高糖配方飼料喂養(yǎng)。經過8周高脂高糖喂養(yǎng)后，糖尿病2組大鼠腹腔內注射鏈脲佐菌素(STZ)，誘發(fā)2型糖尿?。惶悄虿∵\動1組游泳的最后1周初和糖尿病對照1組同時注射STZ，注射劑量為35 mg/kg，3 d后尾部取血測血糖≥16.7 mmol/L為造模成功。運動干預8周后，測定大鼠血清胰島素、骨骼肌中ERK1/2蛋白表達等指標。結果：①與正常對照組比較，糖尿病各對照組血液中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)顯著升高(P<0.05,P<0.01)，空腹血糖(FBG)、胰島素(FIN)含量和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著升高(P<0.01)，ERK1/2磷酸化的蛋白表達顯著下降(P<0.05)，糖尿病對照2組ERK1/2蛋白含量顯著下降(P<0.05)；②8周游泳運動后，與糖尿病對照組比較，糖尿病運動組血液中TC、TG、FFA、LDL-C顯著下降(P<0.05)，F(xiàn)BG、FIN、HOMA-IR顯著下降(P<0.05，P<0.01)， ERK1/2磷酸化蛋白表達顯著升高(P<0.05)。結論：長時間有氧運動，增加了骨骼肌ERK1/2磷酸化水平，改善了2型糖尿病大鼠胰島素抵抗的狀況，降低血糖。這可能是改善糖代謝紊亂，提高胰島素敏感性的機制之一。

有氧運動；胰島素抵抗；2型糖尿??；ERK1/2

【DOI】 10.12047/j.cjap.5347.2017.008

隨著人民生活水平的提高，人們的飲食結構發(fā)生了巨大變化，飲食中脂肪和糖的含量不斷增加，同時體力勞動減少，導致能量攝入增加，消耗減少，使機體長期處于能量的正平衡狀態(tài)，引發(fā)了許多現(xiàn)代文明病：如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等，嚴重威脅著現(xiàn)代人的生命。特別是糖尿病的發(fā)病率逐年上升，其中2型糖尿病病人占全部糖尿病人的90%以上。這種疾病的主要特征是胰島素抵抗、胰島β細胞功能衰竭和胰島素分泌相對不足，而胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機制[1]。目前研究證實，在正常骨骼肌細胞中，胰島素與受體結合后的生理效應是通過磷脂酰肌醇-3激酶PI-3K途徑和細胞絲裂素原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKS)途徑傳導的。而在2型糖尿病骨骼肌細胞中，胰島素信號傳導通路中多個信號蛋白往往表現(xiàn)出胰島素刺激的活性受損，并伴有骨骼肌對葡萄糖攝取的減少。胰島素受體后信號傳導異常涉及到多種與胰島素作用相關的酶或蛋白質，還有一些細胞內的信號傳導蛋白以及效應蛋白。如：胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、胰島素受體底物-2(insulin receptor substrate-2, IRS-2)、磷脂酰肌醇-3激酶 (phosphatidylinositol 3 kinase, PI-3K)、細胞外信號調節(jié)激(extracellular regulated protein kinases,ERK)、葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter,GLUT)等重要的信號分子[2]。

研究表明[3，4]，長期有氧運動可以促進胰島素與受體結合，通過增加受體后胰島素信號通路中細胞外信號調節(jié)激酶ERK1/2的活性，改善其磷酸化水平，促進ERK1/2蛋白和基因表達，增加胰島素的敏感性，促進葡萄糖吸收，調節(jié)血糖平衡。本研究利用現(xiàn)代分子生物學技術，以飲食和藥物誘導大鼠建立2型糖尿病動物模型，主要圍繞ERK1/2活性與血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)的關系，進一步探討有氧運動對ERK1/2活性的影響，揭示有氧運動改善2型糖尿病骨骼肌糖代謝和糖轉運的分子機制, 更有效地指導運動療法在臨床上的應用，為糖尿病的治療和預防提供理論支撐。

1 材料與方法

1.1 實驗方法

1.1.1 糖尿病動物造模和分組干預 選用10月齡雌性SD大鼠75只隨機分為：正常對照組(CON)、糖尿病對照1組(DC1)、糖尿病運動1組(DE1)、糖尿病對照2組(DC2)、糖尿病運動2組(DE2)(n=15)。正常對照組一直用普通飼料喂養(yǎng)，糖尿病組8周高脂高糖飼料(雞蛋10%、豬油20%、鹽1.5%、糖9.5%、基礎飼料59%)喂養(yǎng)后，糖尿病2組先腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)，由Sigma公司提供。然后糖尿病運動2組進行8周的游泳運動。糖尿病運動1組先進行8周的游泳運動，游泳的最后1周初和糖尿病對照1組同時注射STZ。注射劑量為35 mg/kg，3 d后尾部取血測血糖≥16.7 mmol/L為造模成功。造模后糖尿病組大鼠繼續(xù)高脂高糖飼料喂養(yǎng)。運動組采取游泳運動(6次/周，每周休息1 d，持續(xù)8周)，水溫32℃～36℃。動物泳池水深50 cm，第1、2天先試游10 min，后逐漸加量，前兩周每天游45 min，最后按照10 min/40 g確定每組大鼠游泳時間。

1.1.2 取材 末次運動結束后，所有大鼠禁食12 h取材，腹腔注射氨基甲酸乙酯麻醉，麻醉后尾部取血離心制備血清，待測血脂、空腹血糖和空腹胰島素。然后迅速分離腎周、腸系等內臟組織脂肪。分離腓腸肌，密封于-80℃深凍冰箱保存，待測骨骼肌ERK1/2的蛋白表達。

1.1.3 指標測定 (1)體重和脂肪組織重量：用電子天平準確稱量。(2)血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)的測定：試劑由中生北控生物科技股份有限公司提供，用MD-100半自動生化分析儀測定。(3)血清游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)的測定：采用銅顯色法測定，試劑由南京建成生物工程研究所提供。(4)空腹血糖測定：用湖南三諾血糖儀測定。(5)血清胰島素的測定：采用放射免疫法測定，試劑由北京中國原子能科學研究院同位素研究所提供。(6)骨骼肌ERK蛋白表達的測定：Western blot印跡分析方法，最后采用凝膠成像分析軟件進行圖像光密度值分析，以β-action為內參。用待測蛋白的光密度值與內參光密度值之比表示待測蛋白的相對表達水平。以上實驗均在沈陽體育學院國家體育總局冬季運動項目技術診斷與機能評定重點實驗室完成。

1.2 數(shù)據(jù)處理

2 結果

2.1 各組大鼠體重、脂肪量和脂體比的變化情況

2.1.1 實驗前和8周高糖飼料喂養(yǎng)后的體重狀況 經過8周的高糖高脂飼料喂養(yǎng)后，與正常對照組相比，糖尿病組體重顯著升高。根據(jù)肥胖的標準，糖尿病組體重均高于正常對照組體重的20%以上，達到了肥胖(P<0.01，表1)。

GroupBW(g)AEWBW(g)CON262.45±7.83264.70±8.63DC1263.38±9.21341.67±43.78**DE1267.54±6.39348.36±51.92**DC2265.34±8.32341.45±17.58**DE2264.25±9.76338.56±27.96**

CON: Normal control group; DC1: Diabetes control group 1; DE1: Diabetes exercise group 1; DC2: Diabetes control group 2; DE2: Diabetes exercise group2; BW: Body weight; AEWBW: Body weight after eight weeks’ feed

**P<0.01vsCON group

2.1.2 實驗結束時各組大鼠體重、脂肪量和脂體比的變化情況 糖尿病1組大鼠與正常對照組相比，體重、脂肪量和脂體比顯著升高(P<0.05，P<0.01)，糖尿病2組大鼠與正常對照組相比，體重、脂肪量和脂體比有升高的趨勢，但無統(tǒng)計學意義；糖尿病運動組與對應糖尿病對照組相比，體重有增加的趨勢，脂肪量、脂體比有減少的趨勢，但無統(tǒng)計學意義(表2)。

GroupBW(g)FPW(g)FPW/BW(%)CON260.50±11.0112.16±3.224.65±1.15DC1306.67±43.78**35.98±3.98*11.70±3.31**DE1340.36±51.92**34.69±8.78*10.09±2.43**DC2280.17±61.7521.09±5.107.51±1.16DE2287.00±33.6219.51±3.776.76±1.11

BW: Body weight; FPW: Fat pad weight; FPW/BW: Fat pad weight/body weight

*P<0.05，**P<0.01vsCON group

2.2 各組大鼠血脂的變化情況

實驗結束時，糖尿病各對照組大鼠血液中TG、TC、LDL-C、FFA含量都顯著高于正常對照組(P<0.05,P<0.01)，糖尿病各運動組與其相對的對照組比較，TG、TC、LDL-C和FFA都顯著性降低(P<0.05，表3)。

2.3 各組大鼠空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)的變化情況

實驗結束時，糖尿病各對照組大鼠空腹血糖(fasting blood-glucose, FBG)濃度、空腹胰島素(fasting insulin, FIN)濃度、胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index, HOMA-IR)都顯著高于正常對照組(P<0.01)。糖尿病運動組與其對應的糖尿病對照組比較，F(xiàn)BG濃度、FIN 濃度、HOMA-IR都顯著降低(P<0.05，P<0.01，表4)。

2.4 各組大鼠骨骼肌ERK1/2蛋白表達及磷酸化水平情況

與正常對照組比較，糖尿病各對照組ERK1/2磷酸化蛋白含量顯著降低(P<0.05)，糖尿病對照1組ERK1/2蛋白含量降低，但無統(tǒng)計學意義，糖尿病對照2組ERK1/2蛋白含量降低(P<0.05)。糖尿病運動組與對應的糖尿病對照組比較，ERK1/2磷酸化蛋白含量顯著升高(P<0.05)，ERK1/2蛋白含量升高，但無統(tǒng)計學意義(表5)。

GroupTGTCLDL-CFFACON0.34±0.070.87±0.170.30±0.060.75±0.16DC11.06±0.25**1.20±0.22**0.38±0.01*1.51±0.24**DE10.62±0.18#0.94±0.11#0.31±0.06#0.88±0.11#DC21.07±0.11**1.32±0.07**0.40±0.02*1.57±0.12**DE20.86±0.26△1.03±0.11△0.31±0.03△1.17±0.25△

TG: Triglyceride; TC: Total cholesterol; LDL-C: Low density lipoprotein cholesterin; FFA: Free fatty acid

*P<0.05,**P<0.01vsCON group;##P<0.05vsDC1 group;#△P<0.05vsDC2 group

GroupFBG(mmol/l)FIN(uIU/ml)HOMA-IRCON4.76±0.4440.94±13.298.65±1.25DC114.53±4.92**68.76±14.40**44.40±9.22**DE19.36±4.93#43.17±10.52#17.96±8.54##DC219.94±2.13**77.42±16.06**68.61±21.63**DE211.38±6.66△49.88±14.93△25.23±9.81△△

FBG: Fasting blood-glucose; FIN: Fasting insulin; HOMA-IR: Insulin resistance index

**P<0.01vsCON group,##P<0.05,##P<0.01vsDC1 group;#△P<0.05,△△P<0.01vsDC2 group

GroupP-ERK1P-ERK2T-ERK1T-ERK2CON10.70±1.3214.28±1.1217.43±2.3619.48±2.36DC18.56±0.72*10.78±0.84*16.72±1.1217.25±1.32DE19.92±0.56#12.34±0.92#17.08±1.4219.34±2.01DC28.09±0.78*10.02±0.73*14.45±1.02*16.56±1.78*DE29.32±0.67△11.87±0.89△15.92±1.3418.79±1.92

P-ERK1/2: ERK1/2 protein phosphorylation level; T-ERK1/2: ERK1/2 total protein level

*P<0.05vsCON group;##P<0.05vsDC1 group;#△P<0.05vsDC2 group

3 討論

2型糖尿病常伴有脂代謝紊亂，其典型表現(xiàn)為血清TG及FFA增高。運動是預防和治療2型糖尿病最基本的措施之一。運動時脂肪動員加強，脂肪組織中脂蛋白脂肪酶(LPL)和血漿中的LPL水平升高，使TG和富含TG的脂蛋白代謝加速，水解產生FFA供能，最終血漿中TG水平下降，同時由于肌肉儲存的TG被消耗，繼而減輕TG對骨骼肌細胞及胰島細胞的毒性作用[5]。本研究在糖尿病造模前、后分別施加了8周的有氧運動干預，兩組干預后血清TG和FFA均顯著低于其對照組，提示運動在糖尿病發(fā)生前后均可有效的改善脂質代謝紊亂。推測其原因可能是：有氧運動加速了脂肪組織的動員和分解，促進了游離脂肪酸和膽固醇的利用，從而降低了血脂。另外大量的脂肪消耗也起到了減肥作用，減輕了胰島的負擔。

本研究結果顯示，糖尿病對照1組和對照2組大鼠空腹血糖濃度、胰島素濃度顯著高于正常對照組，在糖尿病造模的前、后分別施加8周的有氧運動，糖尿病運動組大鼠空腹血糖濃度、胰島素濃度均顯著降低，說明有氧運動能夠降低血糖濃度，增加胰島素的敏感性。

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機制，主要表現(xiàn)為胰島素抑制肝釋放葡萄糖和促進周圍組織利用葡萄糖的能力下降，為了調節(jié)血糖平衡，機體代償性分泌過多胰島素，即高胰島素血癥，從而導致機體一系列病理生理變化[6]。本研究提示運動能夠有效改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性。運動能夠改善胰島素抵抗和提高胰島素的敏感性可能是因為運動增加了外周組織的血液循環(huán)，促使胰島素與受體接觸的幾率增加，受體結合量增加，受體后作用得到改善，從而減少了胰島素抵抗，胰島素的敏感性增加。

目前在真核細胞中確定出的MAPK信號轉導途徑有四條：細胞外信號調節(jié)的蛋白激酶1/2(ERK1/2)途徑、p38途徑、JNK途徑和ERK5途徑,這些途徑對基因轉錄、細胞肥大、糖代謝、炎癥和細胞凋亡等均有調節(jié)作用[7，8]。細胞外調節(jié)蛋白激酶 (ERK)分為 ERK1和ERK2，統(tǒng)稱為 ERK1/2，分子量分別為42 kD和44 kD，主要被各種生長因子或分化信號如細胞因子、胰島素、神經遞質、生長或神經營養(yǎng)因子等磷酸化而激活，進入細胞核促進某些基因的轉錄與表達，和細胞的增殖與分化密切相關[9]。研究已證實，ERK1/2通路參與了骨骼肌中胰島素的信號傳遞，調節(jié)葡萄糖轉運和糖原代謝[10，11]。目前關于糖尿病大鼠骨骼肌中ERK1/2活性的研究并不多，吳毅等人[12]發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病大鼠骨骼肌中ERK1/2基礎活性下降，與此同時并伴有肌肉組織對胰島素敏感性降低和血糖水平的增高。Osmann等對肥胖Zucker大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠骨骼肌中基礎的和胰島素刺激的ERK2活性均明顯降低[13]。但這方面的研究并不完全一致，可能與動物模型、運動時間、運動方式和取材時間的選擇有關[14]。本研究結果顯示，糖尿病對照1組和對照2組與正常對照組比較ERK1/2磷酸化蛋白含量顯著降低，結合眾多學者的研究，這表明在2型糖尿病大鼠骨骼肌中ERK1/2基礎活性降低，導致ERK1/2介導的胰島素信號傳導障礙，胰島素敏感性下降。

Goodyear[15]等首次提出了運動對大鼠骨骼肌細胞 ERK1/2、JNK和p38 信號分子有激活作用。曹師承等人[16]也提出，耐力運動后正常大鼠骨骼肌中ERK、p38MAPK、c-JNK等及下游信號分子的活性均可出現(xiàn)不同程度的升高。有研究還提出[3]，對大鼠骨骼肌進行體外收縮、原位收縮、機械拉伸等刺激及大鼠、小鼠分別進行跑臺訓練均能使其骨骼肌細胞ERK1/2被激活。本研究顯示：在糖尿病造模的前、后分別施加了8周的有氧運動干預均可有效的升高骨骼肌ERK1/2磷酸化蛋白含量、并且運動后骨骼肌ERK1/2活性的增加與血清胰島素下降、胰島素敏感性增加和空腹血糖下降相一致。說明有氧運動可使糖尿病大鼠肌肉組織的ERK1/2活性增強，ERK1/2活性的增強從而增加了骨骼肌對葡萄糖的攝取、糖原的合成以及胰島素敏感性，進而血糖降低。推測其機制可能是磷酸化的ERK1/2進入細胞核促進了GLUT4的轉錄和表達，增加了GLUT4的轉位和激活，從而增加葡萄糖的轉運與攝取和肌肉對糖的儲存能力，進而血糖降低。

綜上所述本研究通過高脂高糖飲食和注射少量鏈脲佐菌素誘導，可使大鼠出現(xiàn)胰島素的敏感性下降，即出現(xiàn)胰島素抵抗的2型糖尿病模型，同時出現(xiàn)糖、脂代謝紊亂,骨骼肌ERK1/2活性下降，推測其機制與骨骼肌ERK1/2活性降低有關。另外通過長時間有氧運動，改善了2型糖尿病大鼠胰島素抵抗的狀況，增加了骨骼肌ERK1/2磷酸化水平,提高了胰島素敏感性，從而降低血糖。這可能是改善糖代謝紊亂,提高胰島素敏感性的機制之一。

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The effects of aerobic exercise on ERK1/2 activity in skeletal muscle of type 2 diabetic rats

LI Yan-hui， YI Xue-jie△

(School of Sports Science， Shenyang Sport University， Shenyang 110102， China)

Objective: To observe the effects of aerobic exercise on activity of extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) in skeletal muscle of type 2 diabetic rats and explore the prevention and control mechanism of aerobic exercise on type 2 diabetes. Methods: Seventy five SD rats were randomly divided into: normal control group(CON) including 15 rats was fed with normal diet, diabetes control group 1(DC1), diabetes exercise group 1(DE1), diabetes control group 2(DC2), diabetes exercise group 2(DE2). Diabetes model group were fed with high-fatty and high-sugar diet. The diabetes model rats were fed with high-fatty and high-sugar diet for 8 weeks，.Diabetes group 2 rats were injected intraperitoneal streptozotocin(STZ)to induce type 2 diabetes. At the early stage of last swimming week, diabetes exercise group1 and diabetes control group 1 were injected with STZ (35 mg/kg) at the same time, After three days, if the level of blood glucose was ≥16.7mmol/L, the model was successful. After 8 week-interventions, all the rats were killed, the serum levels of insulin and the expression of ERK1/2 protein in skeletal muscle were determined. Results: ①Compared with the normal control group, the levels of total cholesterol(TC), triglyceride(TG), low density lipoprotein cholesterin(LDL-C), free fatty acid(FFA), fasting blood-glucose(FBG), fasting insulin(FIN) and insulin resistance index(HOMA-IR) were increased significantly in diabetes control group(P<0.05 or 0.01). However, the expression of ERK1/2 phosphorylation protein was decreased obviously in diabetes control group. The content of ERK1/2 protein was decreased obviously in diabetes control group 2 had (P<0.05). 2.After eight weeks' swimming, compared with the diabetes control group, the levels of TC,TG, FFA, LDL-C, FBG, FIN and HOMA-IR were decreased significantly in diabetes exercise group(P<0.05 or 0.01). At the same time, the expression of ERK1/2 phosphorylation protein was increased obviously in diabetes exercise group(P<0.05). Conclusion: Long-term aerobic exercise can improve the skeletal muscle ERK1/2 phosphorylation and insulin resistance of type 2 diabetic rats, thereby lowering blood glucose. It is probably one of the mechanisms to improve glucose metabolism disorders and insulin sensitivity.

aerobic exercise; insulin resistance; type 2 diabetes; ERK1/2

遼寧省優(yōu)秀人才支持計劃項目(WR2013015)；沈陽體育學院重點學科建設項目(XKFX1511)

2015-09-06 【修回日期】2016-06-17

G804.7

A

1000-6834(2017)01-033-05

△【通訊作者】Tel： 024-89166365； E-mail： yixuejie8387@163.com