拉莫三嗪輔助小劑量丙戊酸治療癲癇的實(shí)踐與評(píng)估

駱川

[摘要]目的 研究拉莫三嗪輔助小劑量丙戊酸治療癲癇的可行性。方法 將我院2015年3月～2016年3月收治的62例癲癇患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各，31例。對(duì)照組患者給予小劑量丙戊酸靜脈注射治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪口服治療。比較兩組患者的治療效果，治療前后癲癇發(fā)作及不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析觀察組患者丙戊酸與拉莫三嗪血藥濃度的相關(guān)性。結(jié)果 觀察組患者治療總有效率93.55%，顯著高于對(duì)照組的74.19%（P<0.05）；兩組患者治療后的癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均較治療前顯著下降（P<0.01），且治療后觀察組患者的癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)顯著低于對(duì)照組（P<0.01）；觀察組患者丙戊酸和拉莫三嗪血藥濃度成正相關(guān)（r=0.952，P<0.05）；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 拉莫三嗪輔助小劑量丙戊酸可有效控制癲癇發(fā)作，提高治療效果，安全性較高。

[關(guān)鍵詞]拉莫三嗪；丙戊酸；癲癇

[中圖分類號(hào)] R742.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（a）-0070-03

[Abstract]Objective To research the feasibility of Lamotrigine combined with low-dose Valproic Acid treating epilepsy.Methods A total of 62 patients with epilepsy who were treated in our hospital from March 2015 to March 2016 were enrolled in and randomly divided into observation group and control group，with 31 patients in each group.The observation group was treated with Lamotrigine combined with Valproic Acid，while the control group was treated with Valproic Acid.The clinical effect，epilepsy seizure and incidence of adverse reaction of patients between two groups were compared.The correlation of blood concentration of Lamotrigine and Valproic Acid in observation group were analyzed.Results The total effective rate of observation group （93.55%） was significantly higher than that of control group （74.19%） （P<0.05）.The number of seizures，duration time，epileptic discharge and the number of lead involved of the two groups were all significantly lower after treatment（P<0.01） and the related indicators in observation group were all significantly lower than those in control group （P<0.01）.The correlations of blood concentration between Lamotrigine and Valproic Acid in observation group was positive （r=0.952，P<0.05）.There was no statistical difference of incience rate of adverse reaction between two groups （P>0.05）.Conclusion Lamotrigine combined with Valproic Acid can control seizure and significantly improve the clinical effect treating epilepsy.

[Key words]Lamotrigine；Valproic acid；Epilepsy

癲癇是由多種病因聯(lián)合作用引起大腦神經(jīng)元突發(fā)性同步異常放電，導(dǎo)致大腦功能短暫性障礙的綜合征[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)治療、生酮飲食、電刺激等多種治療方法得以應(yīng)用，但效果不甚理想，藥物治療仍是臨床上對(duì)于癲癇的首選治療方法[2]。丙戊酸是較常用的廣譜抗癲癇藥，具有應(yīng)用范圍廣、療效確切、耐受性好等特點(diǎn)，但有部分患者應(yīng)用后無明顯改善；拉莫三嗪是新型的廣譜抗癲癇藥，其效果與丙戊酸相當(dāng)，安全性較高，但單獨(dú)應(yīng)用有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間短，藥效不持久[3-4]。本研究旨在探討拉莫三嗪輔助小劑量丙戊酸治療癲癇的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將我院2015年3月～2016年3月收治的62例癲癇患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床表現(xiàn)均符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于新診斷癲癇及癲癇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)過腦電圖、頭顱CT、MRI檢查確診；②患者臨床資料完整，治療前8周內(nèi)發(fā)作≥1次/周；③入院前未服用過抗癲癇藥物治療；④患者及家屬均簽署知情同意書并能服從治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中毒、代謝紊亂等引起的假性癲癇；②顱腦手術(shù)史、苯二氮或巴比妥類藥物使用史、酒精依賴者；③合并感染、腫瘤等惡性疾病者；④嚴(yán)重心血管、呼吸、消化、免疫功能障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病者。觀察組患者男19例，女12例；年齡53～76歲，平均（61.3±5.7）歲；病程2～17個(gè)月，平均（4.2±1.3）個(gè)月；發(fā)作類型：強(qiáng)直性發(fā)作6例，復(fù)雜部分發(fā)作5例，單純性部分發(fā)作11例，陣攣發(fā)作4例，強(qiáng)直陣攣發(fā)作3例，Lennox綜合征2例。對(duì)照組患者男17例，女14例；年齡55～73歲，平均（62.2±5.1）歲；病程3～17個(gè)月，平均（4.4±1.6）個(gè)月；發(fā)作類型：強(qiáng)直性發(fā)作5例，復(fù)雜部分發(fā)作7例，單純性部分發(fā)作9例，陣攣發(fā)作5例，強(qiáng)直陣攣發(fā)作4例，Lennox綜合征1例。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組患者均給予腦保護(hù)、預(yù)防腦卒中、糾正腦水腫及營(yíng)養(yǎng)支持治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上應(yīng)用小劑量丙戊酸治療，具體方法為將丙戊酸鈉注射劑（成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084540）20～30 mg/（kg·d）加入生理鹽水稀釋后靜脈注射，根據(jù)患者的臨床發(fā)病情況調(diào)整劑量或停藥；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪（三金集團(tuán)湖南三金制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596）遞增療法口服治療，以2周為1個(gè)周期，第1個(gè)周期藥量：12.5 mg/次，1次/d；第2個(gè)周期藥量：25 mg/次，1次/d；第3個(gè)周期：25 mg/次，2次/d；第4個(gè)周期：25 mg/次，3次/d。所有患者治療時(shí)間均為8周。

1.3臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者接受治療后12周癲癇發(fā)作情況將療效分為完全控制：患者無先兆癥狀及癲癇發(fā)作；顯效：患者有癲癇發(fā)作，發(fā)作前有先兆癥狀，發(fā)作頻率下降≥75%；有效：患者有癲癇發(fā)作，發(fā)作前有先兆癥狀，發(fā)作頻率下降50%～74%；無效：患者有癲癇發(fā)作，無先兆癥狀，發(fā)作頻率下降<50%[6]?？傆行?完全控制+顯效。

1.3.2癲癇發(fā)作情況 比較兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)變化情況。

1.3.3血藥濃度相關(guān)性 觀察組患者接受治療6周后空腹靜脈采血，應(yīng)用Waters系列液相色譜儀檢測(cè)患者丙戊酸及拉莫三嗪血藥濃度。

1.3.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組患者頭暈、嗜睡、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及視力模糊等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床效果的比較

觀察組患者治療總有效率93.55%，顯著高于對(duì)照組的74.19%（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后癲癇發(fā)作情況的比較

兩組患者治療后癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均較治療前顯著下降（P<0.01），且治療后觀察組患者的癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)顯著低于對(duì)照組（P<0.01）（表2）。

2.3觀察組患者血藥濃度相關(guān)性分析

將丙戊酸鈉血藥濃度作為因變量，拉莫三嗪血藥濃度作為自變量，通過相關(guān)性分析得出兩者血藥濃度成正相關(guān)（r=0.952，P<0.05）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率12.90%，對(duì)照組為9.68%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見的反復(fù)性發(fā)作的慢性疾病，其發(fā)病原因是大腦神經(jīng)元高度同步異常放電導(dǎo)致暫時(shí)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，患者語言、行為及感覺神經(jīng)不受控制[7]。目前雖然有許多新的抗癲癇治療方法，但治療效果均不甚理想，且不良反應(yīng)多，故而臨床上仍傾向于以藥物療法為主[8]。有研究表明，70%的患者可經(jīng)藥物治療得到緩解，因此探討更加合理的用藥方案具有極高的臨床價(jià)值。

丙戊酸是常用的廣譜抗癲癇藥物，靜脈注射后直接分布于細(xì)胞外液，快速起效，其主要作用于鈣離子和鈉離子通道，阻滯相關(guān)離子內(nèi)流，同時(shí)抑制患者體內(nèi)糖苷化過程，提高γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，增強(qiáng)其對(duì)突觸后的抑制作用，從而控制神經(jīng)元持續(xù)發(fā)放作用[9-11]。由于丙戊酸能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白蛋白，形成膽固醇代謝性競(jìng)爭(zhēng)物，膽固醇轉(zhuǎn)化水平及膽酸排除受到抑制，而其增強(qiáng)GABA的抑制性作用也可降低能量消耗，減少脂肪酸β氧化，故提倡采用小劑量丙戊酸治療以避免患者血脂出現(xiàn)異常[12-14]。拉莫三嗪為電壓依賴性的鈉離子高通道阻滯劑，可減少到神經(jīng)元的異常放電，還能有效抑制谷氨酸、天門冬氨酸的釋放及其誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性，從而控制癲癇發(fā)作[15]。有研究認(rèn)為，拉莫三嗪的療效與傳統(tǒng)單藥相當(dāng)，但其藥效不持久。本研究結(jié)果表明兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)血藥濃度成正相關(guān)，這可能是由于丙戊酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制拉莫三嗪與葡萄糖醛酸的結(jié)合，降低了其血漿清除率，增加了半衰期，治療效果得到延續(xù)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療總有效率93.55%，顯著高于對(duì)照組（74.19%）（P<0.05），兩組患者治療后癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均較治療前顯著下降（P<0.01），且治療后觀察組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、癇樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)顯著低于對(duì)照組（P<0.01），這說明兩藥合用可增加藥代動(dòng)力學(xué)作用，同時(shí)還可充分發(fā)揮協(xié)同作用，共同作用于腦內(nèi)抑制性系統(tǒng)，取得較好效果。此外由于拉莫三嗪起始劑量較低、加量緩慢且低劑量維持給藥，故觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著提高。

綜上所述，拉莫三嗪輔助小劑量丙戊酸可有效控制癲癇發(fā)作，提高治療效果，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-12-23 本文編輯：許俊琴）