小劑量激素耐藥的難治性支原體肺炎臨床危險(xiǎn)因素分析

張倩+周格

[摘要] 目的 探討小劑量激素耐藥的兒童難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）的臨床指標(biāo)，為早期干預(yù)治療提供臨床依據(jù)。 方法 選擇2013年12月～2016年12月我院收治的86例兒童難治性支原體肺炎，根據(jù)糖皮質(zhì)激素使用后癥狀是否改善分為耐藥組（67例）和敏感組（19例）。比較兩組的體溫變化、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、混合感染情況、影像學(xué)檢查結(jié)果，分析小劑量激素耐藥的難治性支原體肺炎臨床危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 與敏感組相比，耐藥組患兒體溫、WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP、LDH、血清鐵蛋白、纖維蛋白原明顯較高（P<0.001）；肺炎病程較長(zhǎng)、混合感染率較高、累及肺葉以上較多、肺壞死率較高（P<0.05）。ROC的曲線中，CRP、中性粒細(xì)胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫的最佳臨界值分別為110 mg/L、0.78、480 IU/L、330 μg/L、40℃，此時(shí)ROC曲線下面積（AUC值）分別為0.894、0.856、0.803、0.811、0.808。各獨(dú)立相關(guān)因素AUC值與ROC曲線參考值0.5相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。結(jié)論 難治性肺炎支原體肺炎患兒如CRP≥110 mg/L、中性粒細(xì)胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時(shí)提示可能小劑量激素耐藥。

[關(guān)鍵詞] 難治性肺炎支原體肺炎；大環(huán)內(nèi)酯類；糖皮質(zhì)激素；耐藥

[中圖分類號(hào)] R735.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）08-0066-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical indices of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP） in children resistant with low doses of hormone， and to provide clinical basis for early intervention. Methods 86 children with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia treated in our hospital from December 2013 to December 2016 were chosen. According to whether the symptoms were improved after the use of glucocorticoid， the patients were divided into drug-resistant group （n=67） and drug-sensitive group （n=19）. The changes of body temperature， laboratory indices， mixed infection and imaging results were compared.The clinical risk factors of refractory mycoplasma pneumonia resistant with low-dose hormone were analyzed. Results The body temperature， WBC count， neutrophil ratio， CRP， LDH， serum ferritin and fibrinogen in the drug-resistant group were significantly higher than those in the drug-sensitive group（P<0.001） .The drug-resistant group had longer course of disease， higher mixed infection rate， more in involving lobes and higher lung necrosis rate（P<0.05）. The optimal cutoff values of CRP， neutrophil ratio， LDH， serum ferritin and body temperature were 110 mg/L， 0.78，480 IU/L， 330 μg/L and 40 ℃. And the area under the ROC curve （AUC values） were 0.894， 0.856， 0.803， 0.811 and 0.808， respectively. The AUC value and ROC curve reference value（0.5） in the relative correlation factor were compared， the differences were statistically significant（P<0.001）. Conclusion When CRP≥110 mg/L， neutrophil ratio ≥0.78， LDH≥480 IU/L， serum ferritin ≥330 μg/L， and body temperature ≥40℃， it is suggested that patients with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia may resistant with low doses of hormone.

[Key words] Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia； Macrolides； Glucocorticoid； Drug resistance

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumonia pneumonia，MPP）是臨床上常見(jiàn)的兒童肺炎之一[1]，其中大多數(shù)患兒對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感，但也存在著少數(shù)患兒對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不敏感，用藥后病情無(wú)好轉(zhuǎn)甚至進(jìn)行性加重，患兒肺內(nèi)病變加重、高燒不退、可出現(xiàn)肺外并發(fā)癥等[2]，稱為難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumonia pneumonia，RMPP）。RMPP患兒可發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎、遺留性肺不張、支氣管擴(kuò)張、壞死性肺炎等[3]，導(dǎo)致患兒后期發(fā)生反復(fù)性感染，嚴(yán)重影響患兒的治療和預(yù)后。臨床上RMPP常采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素等治療，但有效劑量不統(tǒng)一[4]。本研究通過(guò)對(duì)2 mg/（kg·d）小劑量甲潑尼龍治療是否敏感分為激素耐藥組和敏感組，對(duì)比兩組臨床特征并進(jìn)行分析，為臨床上更合理使用糖皮質(zhì)激素治療RMPP提供依據(jù)。

1 資料及方法

1.1一般資料

選擇2013年12月～2016年12月我院收治的86例兒童難治性支原體肺炎，肺炎支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）臨床表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱等；（2）MP特異性IGM抗體滴度持續(xù)≥1∶160；（3）X光片、CT掃描等提示肺炎。難治性肺炎支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：在肺炎支原體肺炎的診斷基礎(chǔ)上，正規(guī)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療7 d，肺部影像和臨床癥狀加重，高燒不退，CRP≥40 mg/L，肺CT或X線片見(jiàn)肺部大片、均勻的高密度實(shí)變影。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 （1）耐藥組：使用2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療1～2 d 后體溫?zé)岱鍩o(wú)下降或者下降<1℃，3 d 后仍高溫，影像學(xué)異常于5～7 d 后無(wú)明顯改善甚至進(jìn)展，86例兒童中有67例符合，其中男30例，女37例，年齡3.1～10.1歲；（2）敏感組：使用2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療1～2 d 后體溫下降為正常，CRP正常，影像學(xué)異常于5～7 d 后明顯改善，病情于激素減停過(guò)程無(wú)反復(fù)。86例兒童中有19例符合，其中男10例，女9例，年齡3.3～10.6歲。兩組性別、年齡構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2.2 檢查 （1）觀察激素使用后體溫恢復(fù)的總熱程、正常時(shí)間。（2）肺部影像學(xué)檢查：X光片照射、CT檢查。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：入院24 h 內(nèi)空腹抽取所有患者靜脈血進(jìn)行血常規(guī)、血沉試驗(yàn)（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鐵蛋白濃度（SF）、凝血功能相關(guān)檢查、血生化檢查、病原學(xué)檢測(cè)等。

1.3觀察指標(biāo)

回顧性分析患兒的臨床特點(diǎn)、肺部影像學(xué)表現(xiàn)及治療效果等資料，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、CRP、乳酸脫氫酶（LDH）、血清鐵蛋白、纖維蛋白原。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將本組研究數(shù)據(jù)錄入SPSS 13.0行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。把耐藥組和敏感組患兒間差異明顯的臨床特征作為診斷指標(biāo)，以敏感度為縱坐標(biāo)，1-特異性為橫坐標(biāo)繪制ROC的曲線，尋找最佳臨界值，并計(jì)算出敏感度、特異度和準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 耐藥組和敏感組患兒臨床特征比較

與敏感組相比，耐藥組患兒體溫、WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP、LDH、血清鐵蛋白、纖維蛋白原明顯較高（P<0.001）；肺炎病程較長(zhǎng)、混合感染率較高、累及肺葉以上較多、肺壞死率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2五個(gè)診斷指標(biāo)的ROC曲線分析

把耐藥組和敏感組患兒間差異明顯的CRP、中性粒細(xì)胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫作為5個(gè)診斷指標(biāo)，以敏感度為縱坐標(biāo)，1-特異性為橫坐標(biāo)繪制ROC的曲線如圖1所示，CRP、中性粒細(xì)胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫的最佳臨界值分別為110 mg/L、0.78、480 IU/L、330 μg/L、40℃。CRP、中性粒細(xì)胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫5個(gè)診斷指標(biāo)ROC曲線下面積分別為0.894、0.856、0.803、0.811、0.808。見(jiàn)封三圖1。

2.3五個(gè)診斷指標(biāo)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性分析

取ROC曲線中最靠近左上角的一點(diǎn)，其靈敏度和特異度之和最大，診斷價(jià)值最高，做為預(yù)測(cè)激素療效的臨界值，而各獨(dú)立相關(guān)因素AUC值與ROC曲線參考值0.5比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。當(dāng)CRP≥110 mg/L、中性粒細(xì)胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時(shí)可能提示小劑量激素耐藥。見(jiàn)表2。

3 討論

臨床上大多數(shù)肺炎支原體肺炎（MPP）患兒對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感，但少數(shù)患兒用藥后病情進(jìn)行性加重，常表現(xiàn)為高燒不退、持續(xù)咳嗽，可出現(xiàn)肺外并發(fā)癥等，為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）[7]。RMPP患兒可發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎、機(jī)化性肺炎甚至肺纖維化等，導(dǎo)致患兒后期發(fā)生反復(fù)性感染，嚴(yán)重影響患兒的健康和預(yù)后[8]。肺炎支原體（MP）感染時(shí)呼吸道局部及全身過(guò)強(qiáng)的炎性反應(yīng)可能是RMPP及大環(huán)內(nèi)酯類療效不佳的原因之一，糖皮質(zhì)激素有抗炎、抗過(guò)敏、抑制免疫反應(yīng)等重要作用，目前主張對(duì)RMPP常采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素等治療，有利于控制病情及緩解癥狀，現(xiàn)臨床常使用2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療[9]，但效果亦存在差異，部分治療后效果不佳，認(rèn)為該劑量糖皮質(zhì)激素?zé)o法阻止閉塞性支氣管炎和壞死性肺炎的發(fā)生[10]。因此，若能根據(jù)患兒的臨床特征能夠辨別該類患兒，則可指導(dǎo)臨床糖皮質(zhì)激素治療，提高療效，改善患兒預(yù)后。本研究通過(guò)對(duì)2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療是否敏感分為耐藥組和敏感組，對(duì)其兩組進(jìn)行臨床特征分析，為臨床上更合理糖皮質(zhì)激素治療RMPP提供研究依據(jù)。

3.1五個(gè)診斷指標(biāo)升高可提示耐藥

MP感染時(shí)呼吸道局部及全身過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)如細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答、高細(xì)胞因子血癥及繼發(fā)性免疫紊亂可能是RMPP的重要原因。CRP為機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，血清 CRP 水平變化與疾病炎癥反應(yīng)及嚴(yán)重程度具有重要相關(guān)性，有研究表明CRP升高與RMPP嚴(yán)重程度正相關(guān)[3]。血清LDH活性對(duì)組織器官損害具有較高的靈敏度，是反映肺炎嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。RMPP患兒血清LDH早期便出現(xiàn)明顯增高[11]。本研究表明，當(dāng)患兒CRP≥110 mg/L、中性粒細(xì)胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時(shí)提示小劑量激素可能耐藥。因此，在臨床上，觀察RMPP患兒的CRP、中性粒細(xì)胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫水平，有利于診斷患兒對(duì)小劑量的糖皮質(zhì)激素治療是否敏感，因而可及時(shí)地做好補(bǔ)救的準(zhǔn)備，阻斷患兒病情的進(jìn)一步加重，避免造成嚴(yán)重的后果，對(duì)臨床上早期地、合理地救治RMPP患兒提供支持。

3.2加大激素治療

耐藥組患兒體溫、WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP、LDH、血清鐵蛋白明顯較敏感組高（P<0.001），這提示了對(duì)2 mg/（kg·d）劑量下糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的RMPP患兒體內(nèi)存在過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)；Akihiro Tamura[12]、You SY等[13]對(duì)于RMPP的治療均應(yīng)用了甲潑尼龍30 mg/（kg·d）靜脈點(diǎn)滴，連用3 d，所有患兒均在用藥后14 h 內(nèi)體溫降至正常，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)也大為改善，還縮短了住院天數(shù)，并且未發(fā)現(xiàn)激素的不良反應(yīng)。因此，臨床上對(duì)于全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，疾病進(jìn)展迅速，且對(duì)于小劑量激素治療效果不佳的，可加大糖皮質(zhì)激素的劑量對(duì)該類患兒進(jìn)行治療。

3.3耐藥組患兒存在凝血障礙，給予小劑量肝素抗凝治療

耐藥組的患兒肺炎病程較長(zhǎng)、混合感染率較高、累及肺葉以上較多、肺壞死率較高（P<0.05），耐藥組的患兒纖維蛋白水平明顯升高（P<0.001）。提示了耐藥組患兒體內(nèi)凝血功能存在障礙，患兒肺部炎癥持續(xù)、肺實(shí)變和支氣管阻塞、內(nèi)膜壞死等均可影響肺部的血流，實(shí)變的肺組織可壓迫血管，可使該區(qū)域的血流中斷減少[14]，從而影響糖皮質(zhì)激素和大環(huán)內(nèi)酯類的抗炎抗感染作用[15]。因此，臨床上可給予該類患兒小劑量的肝素進(jìn)行治療，防治患兒血管凝血，從而更好地發(fā)揮糖皮質(zhì)激素和抗生素的作用。另外，MP感染后導(dǎo)致支氣管內(nèi)膜壞死，纖毛和上皮細(xì)胞均受到損害，易繼發(fā)細(xì)菌感染[16]，可加重患兒的病情。因此，可增加非大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素針對(duì)細(xì)菌感染進(jìn)行治療。

綜上所述，一旦診斷了RMPP，在應(yīng)用激素治療之前，應(yīng)對(duì)患兒的體溫，肺部影像學(xué)表現(xiàn)、血清學(xué)檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估，如果難治性肺炎支原體肺炎患兒體內(nèi)的CRP≥110 mg/L、中性粒細(xì)胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時(shí)，應(yīng)注意可能小劑量激素治療耐藥。臨床上應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)該類患兒，并給予較大劑量糖皮質(zhì)激素、小劑量肝素和抗細(xì)菌感染治療等，可以避免病情加重。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 邵曉麗，劉淑梅，樓文勇，等. 甲潑尼龍輔助治療難治性支原體肺炎療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，（2）：186-187.

[2] Peters J，Singh H，Brooks EG，et al. Persistence of community-acquired respiratory distress syndrome toxin-producing Mycoplasma pneumoniae in refractory asthma[J].CHEST Journal，2011，140（2）：401-407.

[3] 劉金榮，彭蕓，楊海明. 難治性肺炎支原體肺炎的表現(xiàn)特征和判斷指標(biāo)探討[J].中華兒科雜志，2012，50（12）：915-918.

[4] Luo Z，Luo J，Liu E，et al. Effects of prednisolone on refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. Pediatric Pulmonology，2014，49（4）：377-380.

[5] Lu A，Wang L，Zhang X，et al. Combined treatment for child refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia with ciprofloxacin and glucocorticoid[J]. Pediatric Pulmonology，2011，46（11）：1093-1097.

[6] Liang Z， Yang L. Diagnosis and Treatments of Severe Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children[J]. Journal of Yangtze University （Natural Science Edition），2013，3：47.

[7] 秦小菀，楊紅. 利福平輔助治療難治性支原體肺炎療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（11）：198-199.

[8] Wood PR，Hill VL，Burks ML，et al. Mycoplasma pneumoniae in children with acute and refractory asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2013，110（5）：328-334.

[9] Youn YS，Lee KY. Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. Korean Journal of Pediatrics，2012，55（2）：42-47.

[10] 王雷，段建華. 68 例小兒難治性肺炎支原體肺炎臨床分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2011，25（3）：224-226.

[11] 張清友，王秀麗，杜軍保，等.兒童重癥肺炎支原體肺炎臨床特征及激素治療療效分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2011，26（3）：223-224.

[12] Akihiro Tamura，Kousaku Matsubara，Takayuki Tanaka，et al. Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. Journal of Infection， 2008，（3）：223-228

[13] You SY，Jwa HJ，Yang EA，et al. Effects of Methylprednisolone Pulse Therapy on Refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children[J]. Allergy Asthma Immunol Res，2014，6（1）：22-26.

[14] Hsieh YC，Tsao KC，Huang CG，et al. Life-threatening pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumonia[J]. The Pediatric Infectious Disease Journal， 2012，31（2）：208-209.

[15] 陳志敏. 合理治療難治性肺炎支原體肺炎[J].中華兒科雜志， 2013， 51（10）： 724-728.

[16] Inamura N，Miyashita N，Hasegawa S，et al. Management of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia：Utility of measuring serum lactate dehydrogenase level[J]. Journal of Infection and Chemotherapy，2014，20（4）：270-273.