左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的臨床療效

宋汝丹，程玲慧,李瑩瑩，崔欠欠

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230022)

·論著·

左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的臨床療效

宋汝丹，程玲慧,李瑩瑩，崔欠欠

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230022)

目的 探討左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUD)用于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后的療效、安全性以及復(fù)發(fā)情況。方法 選取72例進(jìn)行卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)的患者作為研究對象，其中36例于術(shù)后第1次月經(jīng)來潮予以放置LNG-IUD，另36 例術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、中成藥或未采取任何措施，于術(shù)后第3、6、12月觀察其卵巢大小、卵巢功能、內(nèi)膜厚度、糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)以及其痛經(jīng)等情況的變化。結(jié)果 LNG-IUD可有效的預(yù)防卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡保守性手術(shù)后的術(shù)后復(fù)發(fā)，同時可以緩解痛經(jīng)、減少月經(jīng)量、降低CA125水平，且對卵巢功能無影響。結(jié)論 LNG-IUD適用于預(yù)防卵巢子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)且患者依從性好。

子宮內(nèi)膜異位癥；左炔諾孕酮；宮內(nèi)避孕器，含藥

子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部分。內(nèi)異癥可分為腹膜型、卵巢型、陰道直腸膈型、盆腔外型，其中以卵巢型最為多見[1]。主要癥狀為下腹痛、痛經(jīng)、不孕、性交不適以及月經(jīng)異常，其中不孕率高達(dá)40%[2]。目前腹腔鏡手術(shù)是診斷內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)對于育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，多采保守性手術(shù)(腹腔鏡下囊腫剝除+縫合止血、超聲刀止血或雙極電凝止血)，盡可能消除肉眼病灶，但內(nèi)異癥存在微小病灶，不易去除，隨著下次月經(jīng)來潮，內(nèi)異癥存在復(fù)發(fā)的可能。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUD)作為一種新型避孕工具，在臨床中也可用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療。為明確LNG-IUD用于內(nèi)異癥保守性手術(shù)后的臨床療效。本研究選取了72例行卵巢內(nèi)異癥保守性手術(shù)的患者作為研究對象，根據(jù)患者不同的生育需求，進(jìn)行術(shù)后LNG-IUD的放置，對其臨床療效、術(shù)后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年7至2015年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科行卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)(保留子宮及雙附件，單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)異癥剝除，修復(fù)正常組織，解除粘連)的患者作為研究對象，術(shù)后均經(jīng)病理證實為子宮內(nèi)膜異位癥。研究組入選標(biāo)準(zhǔn)：20～45歲，在腹腔鏡手術(shù)中經(jīng)美國生育協(xié)會R-AFS分期法分期為Ⅲ-Ⅳ期，有性生活無生育要求。對照組入選標(biāo)準(zhǔn)：20～45歲，在腹腔鏡手術(shù)中經(jīng)美國生育協(xié)會R-AFS分期法分期為Ⅲ-Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前3月使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)，孕激素依賴性腫瘤患者。

1.2 研究方法 研究組：在排除手術(shù)禁忌與患者充分溝通并簽署使用LNG-IUD同意書后，36例患者在術(shù)后第1個月月經(jīng)來潮第3～5天于婦科手術(shù)室行分段診刮+上環(huán)術(shù)，分段診刮病理均顯示宮頸組織及子宮內(nèi)膜無惡性病變，手術(shù)由婦科固定專業(yè)人員按照LNG-IUD上環(huán)說明進(jìn)行放置。由?？漆t(yī)師對其進(jìn)行上環(huán)前及上環(huán)后3、6、12月進(jìn)行問卷調(diào)查，內(nèi)容包括：痛經(jīng)程度、月經(jīng)量變化等。

對照組：術(shù)后根據(jù)患者情況進(jìn)行不同處理，短期內(nèi)有生育需求患者不做任何處理，未婚無生育需求患者采取短期應(yīng)用GnRH-a 3～6月，其余予以中成藥口服或未予任何干預(yù)措施。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 痛經(jīng)程度 采用五點口述評分法(VRS-5)，將疼痛分為:(1)輕微的疼痛(1分)；(2)引起不適感的疼痛(2分)；(3)具有窘迫感的疼痛(3分)；(4)嚴(yán)重的疼痛(4分)；(5)劇烈的疼痛(5分)；患者在就診期間對其痛經(jīng)程度進(jìn)行口述評分。

1.3.2 影像學(xué)指標(biāo) 在患者月經(jīng)來潮干凈后5 d內(nèi)進(jìn)行經(jīng)腹部超聲，如由于術(shù)后輔助治療后月經(jīng)未來潮，則在術(shù)后3、6、12月行超聲檢查，檢查內(nèi)容包括：雙側(cè)卵巢大小、子宮內(nèi)膜厚度。研究組同時復(fù)查環(huán)位。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo) 在患者術(shù)前及術(shù)后第3、6、12月月經(jīng)來查3～5 d內(nèi)抽取患者血清10 mL，利用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)測定，同時行血常規(guī)測定，測定血紅蛋白(Hb)情況。

1.4 復(fù)發(fā)定義 經(jīng)手術(shù)治療后，病灶縮小或消失，癥狀緩解后，臨床癥狀恢復(fù)至治療前或加重，或內(nèi)異癥病灶再次出現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用t檢驗進(jìn)行結(jié)果的兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有研究對象年齡20～45歲，研究組平均年齡(38.6±5.0)歲，對照組平均年齡(26.4±4.6)歲。經(jīng)腹腔鏡手術(shù)后進(jìn)行A-RFS分期，其中Ⅲ期40例，Ⅳ期32例。研究組Ⅲ期22例，Ⅳ期14例；對照組Ⅲ期18例，Ⅳ期18例。在隨訪期間，研究組4例出現(xiàn)月經(jīng)期延長，月經(jīng)淋漓不盡，3例出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，1例出現(xiàn)間斷性頭痛。對照組中4例于術(shù)后備孕，6例術(shù)后應(yīng)用GnRH-a，10例口服中成藥，其余未予處理。

2.2 卵巢大小 如表1所示，研究組在上環(huán)后3、6、12月卵巢體積變化情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組于上環(huán)后3月出現(xiàn)卵巢體積明顯減小(P<0.05)。對照組中有2例于術(shù)后3月出現(xiàn)卵巢大小較術(shù)后增大，該2例患者均因備孕未采取任何后續(xù)治療措施，2例于術(shù)后6月、術(shù)后12月出現(xiàn)卵巢大小較術(shù)后增大，該2例患者術(shù)后復(fù)發(fā)。

2.3 血紅蛋白(Hb)及子宮內(nèi)膜厚度 研究組于上環(huán)后6月Hb較前開始上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組觀察期內(nèi)Hb未見明顯變化。研究組自上環(huán)后子宮內(nèi)膜厚度逐漸變小(P<0.05)。見表2。

2.4 糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)和痛經(jīng)評分 研究組上環(huán)后CA125較術(shù)后有所下降，且基本在正常值范圍內(nèi)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組術(shù)后3月有小幅下降(P<0.05)，于術(shù)后12月較術(shù)后6月有所上升(P>0.05)。在同一時間段，相對于對照組，研究組CA125值略高(P>0.05)。研究組HE4于上環(huán)后3月、6月、12月后出現(xiàn)下降(P<0.05)。對照組HE4于術(shù)后3月、6月出現(xiàn)下降(P<0.05)。研究組于上環(huán)后出現(xiàn)痛經(jīng)評分逐漸減小(P<0.05)。對照組于術(shù)后3月、6月痛經(jīng)評分逐漸減小(P<0.05)。見表3。

2.5 卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2) 研究組及對照組于術(shù)后及置環(huán)后3、6、12月FSH、LH、E2均無明顯變化(P>0.05)，且研究組與對照組同時期相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表1 置環(huán)后研究組與對照組卵巢大小的比較±s，cm3)

注：與上次隨訪比較，aP<0.05

表2 置環(huán)后研究組與對照組Hb、子宮內(nèi)膜厚度的比較±s)

注：與上次隨訪比較，aP<0.05

表3 置環(huán)后研究組與對照組CA125、痛經(jīng)評分的比較±s)

注：與上次隨訪比較，aP<0.05

注：與上次隨訪比較，aP<0.05

3 討論

3.1 內(nèi)異癥復(fù)發(fā)影響因素 子宮內(nèi)膜異位癥是性激素依賴性疾病，體內(nèi)低雌激素狀態(tài)可以抑制子宮內(nèi)膜生長，高孕激素狀態(tài)可以引起內(nèi)膜蛻膜化。子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后使用藥物造成體內(nèi)假絕經(jīng)狀態(tài)或假孕狀態(tài)是治療的作用基礎(chǔ)[3-5]。Guo[6]文章顯示，內(nèi)異癥保守手術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為21.5%，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為40%～50%。盡管保守性手術(shù)可以緩解疼痛、增加生育力，但是隨之而來的復(fù)發(fā)和反復(fù)手術(shù)反而會加重疼痛、降低生育力，同時也給個人和社會資源帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。在過去5年內(nèi)，一些研究顯示長期的術(shù)后藥物治療可有效的降低復(fù)發(fā)率[7]。內(nèi)異癥術(shù)后可采用口服避孕藥、GnRH-a等治療方法，但由于其具有體質(zhì)量增加、痤瘡、絕經(jīng)等副作用，應(yīng)用依從性差。

3.2 LNG-IUD作用機(jī)制 LNG-IUD可有效防止卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后的復(fù)發(fā)。在本次試驗中，研究組卵巢大小逐漸減小接近正常。而對照組也在術(shù)后3個月較術(shù)后有所減小，筆者認(rèn)為術(shù)前卵巢囊腫將包裹的卵巢皮質(zhì)撐大變薄，病灶剝離后皮質(zhì)可自行縮小。腹腔鏡保守性手術(shù)只能去除肉眼可見的異位病灶，對于微小病灶無任何作用。內(nèi)異灶組織的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在抑制凋亡基因Surxixin表達(dá)，因而認(rèn)為內(nèi)異灶內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞Survivin的表達(dá)能對caspase-3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生干擾作用，而術(shù)后可因微小病灶的殘留再次復(fù)發(fā)[8]。

LNG-IUD宮內(nèi)釋放左炔諾孕酮，直接作用于子宮內(nèi)膜，拮抗內(nèi)膜增生作用，因此研究組中置環(huán)后子宮內(nèi)膜厚度逐漸減小，在內(nèi)膜變薄的同時，減少了月經(jīng)量，從而在置環(huán)后6個月Hb明顯上升。在月經(jīng)量減少的同時，也能使經(jīng)血逆流量減少，從而減少術(shù)后內(nèi)異癥的復(fù)發(fā)。

3.3 LNG-IUD對內(nèi)異癥生化指標(biāo)影響 CA125是來源于體腔上皮的一種糖類抗原，存在于子宮內(nèi)膜。子宮內(nèi)膜異位癥中，體液中的CA125異常增高，主要是由富含CA125抗原的組織異常增生所致[9]。LNG-IUD在抑制在位和異位子宮內(nèi)膜的同時，也降低了血清中CA125的含量。在對照組中，術(shù)后3月CA125出現(xiàn)明顯下降，筆者認(rèn)為可能與手術(shù)中內(nèi)異灶的去除相關(guān)，從而使CA125呈現(xiàn)一過性的減少。隨著月經(jīng)量減少，繼發(fā)性內(nèi)源性前列腺素12(PG12)和血栓素A2的產(chǎn)生減少，減輕或消除子宮平滑肌痙攣性收縮，從而緩解痛經(jīng)及慢性盆腔痛[10]。

3.4 LNG-IUD對卵巢功能的影響 在本次研究中，研究組在置環(huán)后FSH、LH、E2變化無統(tǒng)計學(xué)意義，且同一時期相對于對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，本組認(rèn)為LNG-IUD對卵巢功能無明顯影響。

左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)作為一個新型避孕工具，不僅能起到良好的避孕效果，同時還能用于各種非器質(zhì)性的月經(jīng)過多，同時對于子宮腺肌癥所帶來的月經(jīng)過多、痛經(jīng)有顯著地效果[11]。子宮內(nèi)膜異位癥雖在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為良性疾病，但在臨床行為學(xué)上表現(xiàn)為惡性行為，可以看做是一種慢性疾病[12]?，F(xiàn)本文證實其對于防止卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守性術(shù)后復(fù)發(fā)也有明顯效果。雖然在應(yīng)用的同時有月經(jīng)淋漓不盡、乳房疼痛、偏頭痛等不良反應(yīng)，但相對于口服避孕藥、GnRH-a的副作用如體質(zhì)量增加、性欲增強(qiáng)、聲音低鈍、痤瘡、絕經(jīng)所帶來的依從性降低[13]，LNG-IUD在有不良反應(yīng)的同時也提高了患者的依從性，相對于可以解決子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的作用，其不良反應(yīng)是微不足道的。

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The clinical efficacy of the levonorgestrel intrauterine system to prevent the recurrence of endometriosis

SongRudan,ChengLinghui,LiYingying,CuiQianqian

(DepartmentofObstetricsandGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

ChengLinghui,Email:chengling-hui71@163.com

Objective To evaluate the efficacy,safety and recurrence of ovarian endometriosis by using levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUD) after conservative surgery.Methods 72 women who has taken conservation surgery were selected as research subjects.36 cases were applied with LNG-IUD in their first postoperative menses after surgery.Among the other 36 cases,gonadotropin-releasing hormone agonist (GnGH-a),Chinese patent medicine or no intervening measure was adopted.The changes of the ovary size,ovary function,endometrial thickness,carbohydrate antigen 125 (CA125),human epididymis protein 4 (HE4) and dysmenorrhea situation were observed after 3,6 and 12 months.Results LNG-IUD effectively reduced the recurrence of ovarian endometriosis after laparoscopic conservative surgery.Moreover,it could relieve dysmenorrhea,reduce menstrual quantity and the level of CA125,and had no influence on ovarian function.Conclusion LNG-IUD is suitable for the prevention of recurrence of ovarian endometriosis with good compliance.

Endometriosis；Levonorgestrel；Intrauterine devices,medicated

安徽省年度科研計劃基金項目( 10021303020)

宋汝丹，碩士在讀，Email:1002780540@qq.com

程玲慧，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，Email:Chengling-hui71@163.com

R711.71

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.014

2016-08-28)