胰高血糖素樣肽—1類似物利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療對2型糖尿病胰島功能及胰島β細(xì)胞的影響分析

張麗貞

【摘要】 目的：分析胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病胰島功能及胰島β細(xì)胞的臨床效果。方法：選取2015年6月-2016年2月本院就診的48例2型糖尿病患者，在原有二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用胰高血糖素樣肽-1類似物治療，比較分析聯(lián)合用藥對2型糖尿病患者胰島功能及胰島β細(xì)胞的影響。結(jié)果：治療4周后，患者空腹血糖、糖化血紅蛋白均低于治療前（P<0.05）；治療12周后，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均低于治療前（P<0.05）。治療前，患者HOMA-B指數(shù)為44.01±11.72，治療4周后患者HOMA-B指數(shù)為58.71±11.48，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療12周后，患者HOMA-B指數(shù)為67.88±10.27，高于治療前的44.01±11.72，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病治療12周后，患者病情有所改善；另外，患者HOMA-B指數(shù)也有所提高，胰島β細(xì)胞的分泌能力有所增強(qiáng)。胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，在臨床中具有推廣和應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 胰高血糖素樣肽-1類似物； 二甲雙胍； 2型糖尿??； 胰島功能； 胰島β細(xì)胞

Analysis of Glucagon Like Peptide-1 Analogue Liraglutide Combined with Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes Effect on Islet Function and Islet Beta Cells/ZHANG Li-zhen.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：056-059

【Abstract】 Objective：To analyze the glucagon like peptide-1 analogue liraglutide combined with metformin in type 2 diabetes clinical effect on islet function and islet beta cells.Method：48 type 2 diabetes patients in our hospital from June 2015 to February 2016，on the basis of metformin treatment were given glucagon-like peptide-1 analogue，the effects of the combination of drugs on pancreatic islet beta cell of patients with type 2 diabetes mellitus were compared and analyzed.Result：After 4 weeks of treatment，fasting blood glucose and HbA1c were lower than before treatment（P<0.05）；after 12 weeks of treatment，the fasting blood glucose，postprandial 2 h blood glucose，glycated hemoglobin levels were lower than those before treatment（P<0.05）.Before treatment，the HOMA-B index of patients was 44.01±11.72，after 4 weeks of treatment，HOMA-B index was 58.71±11.48，the difference was not statistically significant （P>0.05）；after 12 weeks of treatment，the HOMA-B index was 67.88±10.27 higher than 44.01±11.72 before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Glucagon-like peptide-1 analogue combined with metformin in patients with type 2 diabetes after 12 weeks of treatment，the patients condition improved；in addition，patients HOMA-B index also increased and pancreatic β-cell secreting capacity has been enhanced.Therefore，glucagon-like peptide-1 analogue combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes is worthy of clinical application and promotion.

【Key words】 Glucagon-like peptide-1 analog； Metformin； Type 2 diabetes mellitus； Islet function； Pancreatic beta cell

First-authors address：The Affiliated Hospital of Putian University，Putian 351100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.09.016

相關(guān)研究表明，很多2型糖尿病患者在疾病確診時(shí)，胰島β細(xì)胞的功能幾乎喪失一半，并且隨著患者患病周期的延長，聯(lián)合降糖藥物的應(yīng)用，仍然無法避免患者糖化血紅蛋白指標(biāo)逐漸升高、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)逐漸下降[1]。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，胰高血糖素樣肽-1類似物具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖與分化，對胰島β細(xì)胞的凋亡起到抑制功效，能夠顯著的改善患者的胰島β細(xì)胞的功能及數(shù)量，對胰島β細(xì)胞的衰竭起到緩解作用。有學(xué)者認(rèn)為，部分促泌劑降糖藥物可能存在著增加胰島β細(xì)胞衰竭風(fēng)險(xiǎn)，也可能會引發(fā)患者出現(xiàn)心腦血管病、肥胖等疾病風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。胰高血糖素樣肽-1類似物（GLP-1）通過多重作用機(jī)理，有效的對胰島β細(xì)胞起到保護(hù)作用，平衡患者體重，降低血糖的作用，因此，胰高血糖素樣肽-1類似物在2型糖尿病臨床治療中，得到了越來越為廣泛的應(yīng)用。為了了解單純口服二甲雙胍治療效果不佳的2型糖尿病患者，采用胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍的治療效果，并判定聯(lián)合用藥對患者胰島功能及胰島β細(xì)胞的影響，本研究就2015年6月-2016年2月本院就診的48例2型糖尿病患者的臨床資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2016年2月本院就診的48例2型糖尿病患者，年齡36～61歲，平均（42.6±8.6）歲，患病周期4個(gè)月～4年。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均滿足1999年WHO關(guān)于2型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者年齡在18～65歲；（3）臨床中，二甲雙胍（1000～2000 mg/d）單藥控制效果不佳；（4）未使用胰島素胰高血糖素樣肽-1類似物以及其他促胰島素分泌藥物；（5）患者體重指數(shù)（BMI）在25 kg/m2以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為1型糖尿病患者；

（2）哺乳期婦女及孕婦；（3）患者收縮壓>160 mm Hg、

舒張壓>100 mm Hg；（4）具有急性、慢性并發(fā)癥；（5）正應(yīng)用胰島素進(jìn)行治療；（6）患有心臟、血液以及前庭類疾病；（7）具有嚴(yán)重肝、腎功能異?；颊?；（8）具有嚴(yán)重腸胃道疾病患者；（9）使用胰島素胰高血糖素樣肽-1類似物以及其他促胰島素分泌藥物；（10）不能耐受皮下給藥；（11）患者存在嚴(yán)重精神障礙無法合作者。

1.3 治療方法 對患者進(jìn)行糖尿病健康飲食和運(yùn)動健康教育，所有患者均口服二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20023370），劑量與原劑量（1000～2000 mg/d）相同，并給予0.6 mg的GLP-1（生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字：J20160037）治療，GLP-1為瓶裝無菌粉末，應(yīng)用前用（0.2～0.5 mL）無菌注射用水溶解，于餐前5 min皮下注射，治療4周后，將GLP-1注射劑量增加至1.2 mg/d。

1.4 觀察指標(biāo) 分別檢測患者治療前、治療4周和12周的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹2 h胰島素（2 h INS）。同時(shí)，利用胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B）對胰島β細(xì)胞的功能進(jìn)行評估，評估方法為：HOMA-B=20×FINS/（FPG-3.5）。另外，全程觀察并記錄患者在用藥期間可能出現(xiàn)的惡心、頭暈、皮疹、身體不適等不良反應(yīng)，對情況緊急患者進(jìn)行及時(shí)處理。血糖濃度測定利用己糖激酶法，儀器品牌：OLMPUS；型號：AU640。HbAlc測定采用高壓液相法（HPLC）法，儀器品牌：PRIM US，型號：PDQ。血清胰島素（FINS）測定方法為化學(xué)發(fā)光法，儀器品牌：Abbott，型號：I2000。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病胰島功能的影響 治療后對48例患者隨訪12周，有1例患者由于出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)和用藥不規(guī)律而剔除研究。治療4周后，患者空腹血糖、糖化血紅蛋白均低于治療前（P<0.05）；治療12周后，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均低于治療前（P<0.05）；治療前，患者的FINS、餐后2 h FINS與治療4、12周后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療前后胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B）變化分析 治療前，患者HOMA-B指數(shù)為44.01±11.72，治療4周后，患者HOMA-B指數(shù)為58.71±11.48，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療12周后，患者HOMA-B指數(shù)為67.88±10.27，高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

GLP-1是進(jìn)食后回腸內(nèi)細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，胰島細(xì)胞會利用胰高血糖素原基因表達(dá)分泌胰高血糖素，并在腸黏膜L細(xì)胞中的前激素轉(zhuǎn)換酶將其剪切形成GLP-1[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病動物模型中的作用效果較為明顯[4，7]。另外，臨床研究證明GLP-1具有抑制胰島β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)和再生GLP-1類似物可以利用不同的作用機(jī)理，有效的改善患者血糖水平，這為2型糖尿病患者的臨床治療提供了一個(gè)全新的途徑[4-6]。另外，GLP-1還可以通過與胰島細(xì)胞進(jìn)行作用，能夠有效的阻止胰高血糖素的產(chǎn)生釋放；與胰島細(xì)胞作用時(shí)，能夠有效地促進(jìn)生長抑素表達(dá)分泌，而生長抑素通過糖代謝支路途徑反向抑制胰高血糖素的分泌[7-9]。

有關(guān)2型糖尿病臨床治療證明，GLP-1類似物對HbAlc達(dá)標(biāo)率及血糖控制體現(xiàn)出較好的效果[10-15]。Metthews等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病的臨床治療中，聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽、二甲雙胍進(jìn)行治療，可以有效減輕體重、控制血糖、減少體內(nèi)脂肪、提高胰島β細(xì)胞功能。這是因?yàn)镚LP-1類似物通過胃液分泌、胃腸道蠕動、延緩胃內(nèi)容物的排空時(shí)間和抑制攝食等多種途徑產(chǎn)生降低體質(zhì)量的效果[17]。Hurtado-Carneiro等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物通過作用于下丘腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，讓患者食欲下降和具有飽腹感，有助于患者體重的減輕、腰圍減小；與常規(guī)的二甲雙胍治療組相比，中心性肥胖效果改善更為明顯。

本研究表明，在治療12周后，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖水平、糖化血紅蛋白均低于治療4周后（P<0.05）；治療12周后，患者HOMA-B指數(shù)為67.88±10.27，高于治療前的44.01±11.72，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這表明胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病聯(lián)合治療12周后，患者胰島功能改善效果較為明顯，胰島β細(xì)胞的分泌能力有所增強(qiáng)。這與葉林秀等[19]的研究結(jié)果較為一致，其研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以有效的提高2型糖尿病患者的胰島功能及胰島β細(xì)胞功能，能夠又有效的平衡患者空腹喝餐后的血糖水平，對中度及重度患者體現(xiàn)出較好的臨床效果。侯新國等[20]對胰高血糖素樣肽聯(lián)合二甲雙胍治療時(shí)的安全性進(jìn)行了分析，其研究發(fā)現(xiàn)患者均無低血糖和腸胃的不良反應(yīng)發(fā)生，而本文對48例2型糖尿病患者進(jìn)行研究，有1例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。因此，胰高血糖素樣肽聯(lián)合二甲雙胍可以有效的對2型糖尿病患者的血糖水平進(jìn)行控制，有助于減少體內(nèi)脂肪，改善β細(xì)胞功能，且具有較好的安全性，在臨床治療中尤其適合肥胖的2型糖尿病患者臨床用藥。

總之，胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病聯(lián)合治療12周后，患者胰島功能改善效果較為明顯，另外患者HOMA-B指數(shù)也有著顯著提高，胰島β細(xì)胞的分泌能力有所增強(qiáng)，因此胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，在臨床中具有推廣和應(yīng)用價(jià)值。

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