pH值法唾液尿素酶試驗(yàn)檢測(cè)幽門螺桿菌研究

余權(quán)標(biāo)+李雄+徐丹+羅小紅+簡(jiǎn)薇薇

【摘要】 目的：探討pH值法唾液快速尿素酶試驗(yàn)（SRUT）檢測(cè)幽門螺桿菌（Hp）的價(jià)值。方法：對(duì)1600例患者，用SRUT和14C-尿素呼氣試驗(yàn)（14C-UBT）檢測(cè)Hp，統(tǒng)計(jì)兩種試驗(yàn)檢測(cè)的結(jié)果，以14C-UBT為金標(biāo)準(zhǔn)，用貝葉斯定理方法對(duì)SRUT進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢測(cè)結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)≤10%。結(jié)果：在1600例受檢者中SRUT陽性標(biāo)本733例，陽性率為45.81%；14C-UBT陽性標(biāo)本678例，陽性率為42.38%。SRUT靈敏性為97.79%，特異性為92.41%，陽性預(yù)測(cè)值為90.45%，陰性預(yù)測(cè)值為98.27%，準(zhǔn)確性為94.69%，差異性為5.31%，變異系數(shù)低于10%。結(jié)論：SRUT與14C-UBT在Hp的檢測(cè)方面具有相同的應(yīng)用價(jià)值，SRUT快捷、安全、簡(jiǎn)便、價(jià)廉，是一種檢測(cè)Hp的新方法。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌； 檢測(cè)； 唾液； pH值法

Study on Detection of Helicobacter Pylori by pH Value Method/YU Quan-biao，LI Xiong，XU Dan，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（12）：055-058

【Abstract】 Objective：To study the value of saliva urease test（SRUT）with pH method in the detection of Helicobacter pylori（Hp）.Method：SRUT and 14C-urea breath test （14C-UBT） were used to detect Hp in 1600 patients，the results of two kinds of test were analyzed，and 14C-UBT was used as the gold standard，the method was used to evaluate SRU.The coefficient of variation of test results should was less than or equal to 10%.Result：In 1600 cases，the positive 733 cases of the SRUT，the positive rate was 45.81%；the positive 678 cases of the 14C-UBT，the positive rate was 42.38%.The SRUT sensitivity was 97.79%，specificity was 92.41%，positive predictive value was 90.45% and negative predictive value was 98.27%，the accuracy was 94.69%，the difference was 5.31%，the variation coefficient was less than 10%.Conclusion：SRUT and 14C-UBT in the detection of Hp has the same application value，SRUT is fast，safe，simple，cheap，is a new method to detect Hp.

【Key words】 Helicobacter pylori； Detection； Saliva； pH method

First-authors address：Dongsheng Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528414，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.12.015

口腔存在大量的細(xì)菌，其中寄生在口腔的Hp與胃Hp具有同源性。越來越多的資料闡明口腔是Hp的貯藏庫(kù)，與口腔、胃腸道、呼吸系統(tǒng)等疾病具有相關(guān)性。Hp的診斷方法朝簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、快速、價(jià)廉的體外試驗(yàn)方向發(fā)展，如14C、13C-尿素呼氣試驗(yàn)，唾液Hp檢測(cè)、糞便Hp抗原測(cè)定和15N-尿氨排出試驗(yàn)等方法。本院于2012年9月-2015年12月開展pH值法唾液尿素酶試驗(yàn)檢測(cè)Hp，與14C-尿素呼氣試驗(yàn)（14C-UBT）比較，變異系數(shù)為5.31%，低于試驗(yàn)允許變異系數(shù)（10%），現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9月-2015年12月中山市坦背醫(yī)院患者1100例（A組）和中山市東升醫(yī)院患者500例（B組）。試驗(yàn)由兩組人員完成，采用雙盲方法，男795例，女805例；男女比例=1∶1.01；男性年齡17～77歲，平均（39.81±12.18）歲。女性年齡17～81歲，平均（40.66±11.05）歲。兩組受檢者的性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 試驗(yàn)設(shè)備 （1）自制的唾液尿素酶檢測(cè)試劑盒，盒內(nèi)包括：盛裝唾液的量杯，檢測(cè)范圍5.5～9.0的

pH精密試紙，管囊內(nèi)裝有（0.45±0.04）mL檢測(cè)液的巴氏吸管；檢測(cè)液由質(zhì)量濃度120～150 g/L的尿素溶液（0.20±0.04）mL和95%乙醇溶液（0.25±0.02）mL組成，其中溶解醫(yī)用尿素結(jié)晶的溶液為去離子水，每100 mL去離子水中尿素結(jié)晶12～15 g。巴氏吸管的管部依次設(shè)有第一刻度標(biāo)志和第二刻度標(biāo)志，從第一刻度標(biāo)志至第二刻度標(biāo)志處管腔容量為（0.20±0.02）mL。（2）HUBT-01型14C-尿素呼氣檢測(cè)儀。

1.3 檢測(cè)要求 要求受試者空腹，檢查前不宜含服食品或藥物，也不宜漱口，餐后者應(yīng)隔2 h方可檢查。檢測(cè)前2周內(nèi)沒使用抗菌藥物和抗酸劑（包括質(zhì)子泵拮抗劑）及鉍劑，檢查時(shí)無上消化道出血，無急性肝炎、腎功能不全和口腔疾病治療期間。

1.4 SRUT檢查步驟 （1）用塑料量杯收集受檢者唾液約0.5～1 mL。（2）用剪刀沿吸管遠(yuǎn)端第一刻度標(biāo)志處剪斷，吸管嘴口向上，擠壓管囊部上方（切忌將囊內(nèi)檢測(cè)液擠出），將吸管嘴插入塑料杯唾液內(nèi)，緩慢松手，將唾液吸入至吸管第二刻度處即可，然后吸管嘴朝上斜置，唾液進(jìn)入囊內(nèi)與囊內(nèi)檢測(cè)液混合。（3）用pH試紙測(cè)量塑料量杯中剩余唾液pH值。（4）5～20 min后將囊內(nèi)反應(yīng)液滴在pH試紙上，將測(cè)得的pH值與唾液pH值比較。

1.5 14C-UBT檢查步驟 采集唾液后，受試者口服尿素膠囊；然后按常規(guī)步驟進(jìn)行。

1.6 判定標(biāo)準(zhǔn) （1）SRUT：反應(yīng)液pH值≥唾液pH值為陽性（Hp感染），反應(yīng)液pH值<唾液pH值為陰性（無Hp感染）。（2）14C-UBT：測(cè)定結(jié)果≥100 dpm/mmol為陽性（Hp感染），測(cè)定結(jié)果<100 dpm/mmol為陰性（無Hp感染）。

1.7 評(píng)價(jià)指標(biāo) 陽性率=陽性標(biāo)本數(shù)/總標(biāo)本數(shù)×100%；靈敏性=真陽性標(biāo)本數(shù)/總陽性標(biāo)本數(shù)×100%；特異性=真陰性標(biāo)本數(shù)/總陰性標(biāo)本數(shù)×100%；陽性預(yù)測(cè)值=真陽性標(biāo)本數(shù)/診斷試驗(yàn)結(jié)果呈陽性的標(biāo)本數(shù)×100%；陰性預(yù)測(cè)值=真陰性標(biāo)本數(shù)/診斷試驗(yàn)結(jié)果呈陰性的標(biāo)本數(shù)×100%、準(zhǔn)確性=（真陽性標(biāo)本數(shù)+真陰性標(biāo)本數(shù)）/總標(biāo)本數(shù)×100%；一致性=共同陽性或陰性標(biāo)本數(shù)/陽性或陰性標(biāo)本總數(shù)×100%；差異性=不同陽性或陰性標(biāo)本數(shù)/陽性或陰性標(biāo)本總數(shù)×100%。變異系數(shù)≤10%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 x2檢驗(yàn)[ x2=∑（ARC-TRC）2/TRC]，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用貝葉斯定理計(jì)算靈敏性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組檢測(cè)結(jié)果 （1）A組的1100例受試者中，SRUT陽性491例，陰性609例；14C-UBT陽性449例，陰性651例。491例SRUT陽性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陽性449例，假陽性50例，而609例SRUT陰性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陰性標(biāo)本有8例假陰性；SRUT靈敏性為98.22%，特異性為92.32%，陽性預(yù)測(cè)值為89.82%，陰性預(yù)測(cè)值為98.69%，準(zhǔn)確性為94.73%，差異性為5.27%，低于試驗(yàn)允許變異系數(shù)（≤10%）。（2）B組的500例受試者中，SRUT陽性242例，陰性258例；14C-UBT陽性229例，陰性271例。242例SRUT陽性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陽性229例，假陽性20例，而258例SRUT陰性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陰性標(biāo)本有7例假陰性；SRUT靈敏性為96.94%，特異性為92.62%，陽性預(yù)測(cè)值為91.74%，陰性預(yù)測(cè)值為97.29%，準(zhǔn)確性為94.60%，差異性為5.40%，低于試驗(yàn)允許變異系數(shù)（≤10%）。（3）兩組SRUT陽性733例，陰性867例，陽性率為45.81%。14C-UBT陽性678例，陰性922例，陽性率為42.38%。

2.2 SRUT與14C-UBT結(jié)果比較 733例SRUT陽性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陽性663例，假陽性70例，一致性為90.45%，差異性為9.55%。867例SRUT陰性標(biāo)本與14C-UBT陰性標(biāo)本比較：假陰性15例，與14C-UBT陰性標(biāo)本一致性為98.27%，差異性為1.73%?？倶?biāo)本SRUT與14C-UBT一致性為94.69%，差異性為5.31%，低于試驗(yàn)允許變異系數(shù)（≤10%）。SRUT檢測(cè)結(jié)果與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x2=3.83，P>0.05）。

2.3 SRUT與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果貝葉斯定理評(píng)價(jià) 733例SRUT陽性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陽性標(biāo)本有70例假陽性；而867例SRUT陰性標(biāo)本對(duì)應(yīng)14C-UBT陰性標(biāo)本有15例假陰性；SRUT以14C-UBT為金標(biāo)準(zhǔn)，其檢測(cè)結(jié)果通過公式計(jì)算：SRUT的靈敏性為97.79%，特異性為92.41%，陽性預(yù)測(cè)值為90.45%，陰性預(yù)測(cè)值為98.27%，準(zhǔn)確性為94.69%，差異性為5.31%，見表1。

2.4 治療后復(fù)查病例情況 1600例受檢者中85例屬于Hp根治后復(fù)查病例，SRUT與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果：SRUT陽性45例、陰性40例；14C-UBT陽性41例、陰性44例。SRUT對(duì)應(yīng)14C-UBT假陽性6例、假陰性2例，SRUT靈敏性95.12%，特異性86.36%，陽性預(yù)測(cè)值86.67%，陰性預(yù)測(cè)值95.00%，準(zhǔn)確性為90.59%，差異性為9.41%。SRUT與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x2=0.38，P>0.05）。

3 討論

大量研究資料表明口腔內(nèi)存在Hp，并有較高的檢出率[1-3]，而胃Hp感染患者大多存在口腔Hp感染。從胃和口腔分離出的致病性Hp菌株的同源性證明口腔Hp是慢性胃病患者Hp感染的重要來源[4]?？谇籋p的存在是胃病和復(fù)發(fā)的一個(gè)重要和直接的原因[5-8]。Hp感染已明確與胃癌密切相關(guān)，近來有研究表明Hp感染與大腸腫瘤之間存在相關(guān)性，Hp感染可能增加大腸腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

14C-UBT是亞太地區(qū)、世界胃腸病組織、馬斯特里赫特（MaatrichtⅣ）共識(shí)報(bào)告和《第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》推薦的檢查方法[10]，是目前體外檢測(cè)Hp的金標(biāo)準(zhǔn)。鑒于口腔與胃Hp感染的密切關(guān)系，通過唾液、舌苔、牙菌斑等檢測(cè)Hp的方法見諸報(bào)道[11-12]。

SRUT是緣于尿素酶能分解尿素產(chǎn)生氨和CO2，氨使溶液的pH值升高的原理設(shè)計(jì)的，根據(jù)唾液和反應(yīng)液的pH值的變化判斷是否存在幽門螺桿菌感染。SRUT可行性的衡量標(biāo)準(zhǔn)：用14C-UBT（金標(biāo)準(zhǔn)）檢驗(yàn)SRUT檢測(cè)Hp的準(zhǔn)確性，SRUT檢測(cè)結(jié)果與14C-UBT變異系數(shù)應(yīng)小于10%。SRUT的臨床檢測(cè)結(jié)果以14C-UBT為金標(biāo)準(zhǔn)，主要目的是檢驗(yàn)SRUT對(duì)胃幽門螺桿菌感染的診斷是否有應(yīng)用價(jià)值。

唾液是口腔中的腮腺、頜下腺、舌下腺等三對(duì)大唾液腺及分布于上下唇、頰部等處的小唾液腺所分泌的液體。包括水、無機(jī)物、有機(jī)物、黏膜上皮細(xì)胞，各種微生物及齦溝液等成分。常態(tài)唾液pH值為6.0～7.9，本組受檢者唾液pH值為5.5～8.0，平均為6.60±1.08。

用于SRUT的巴氏吸管囊內(nèi)檢測(cè)液由去離子水、尿素結(jié)晶和95%乙醇液組成，去離子水在pH試紙上顯示的pH值5.5～6.0，尿素結(jié)晶pH值≤7.0，95%乙醇pH值≤5.5；三者混合后溶液pH值≤5.5，低于常態(tài)唾液pH值（6.0～7.9）。巴氏吸管囊內(nèi)檢測(cè)液容量（0.45±0.04）mL是所取唾液的2.25倍，低pH值和兩倍于唾液標(biāo)本的檢測(cè)液對(duì)唾液標(biāo)本起到稀釋、降低唾液pH值作用。如果唾液中含有Hp產(chǎn)生的尿素酶，分解尿素產(chǎn)生氨使反應(yīng)液的pH值升高，否則反應(yīng)液的pH值低于唾液pH值。SRUT是測(cè)量當(dāng)時(shí)所取唾液的pH，并同時(shí)測(cè)量唾液與檢測(cè)液反應(yīng)后溶液的pH值，所以實(shí)驗(yàn)不受不同時(shí)間段唾液pH值的變化影響。

pH試紙用于測(cè)量唾液和反應(yīng)液的酸堿度，獲得檢測(cè)結(jié)果。用于測(cè)量pH值的試紙有數(shù)值色澤對(duì)照板，方便讀取pH值，對(duì)位于某一區(qū)間值者采用模糊記錄，如唾液或反應(yīng)液pH值位于6.0～6.5，可記錄為6～6.5，略大于6者或接近6.5者，可以6～或～6.5記錄。pH試紙最佳色澤顯示時(shí)間為60～120 s，此時(shí)段SRUT的檢測(cè)結(jié)果與14C-UBT結(jié)果最接近。被唾液或反應(yīng)液浸濕的pH試紙顯色時(shí)間越久，色澤逐漸變淡，讀數(shù)降低，影響結(jié)果判斷。

由于口腔中的唾液鏈球菌、內(nèi)氏放線菌、沃氏葡萄球菌等不同程度分泌尿素酶對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響[13]，但這類細(xì)菌的尿素酶位于細(xì)胞質(zhì)中，SRUT采用95%乙醇溶液，減少了這類細(xì)菌分泌尿素酶對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。而Hp尿素酶位于細(xì)胞膜上和細(xì)胞膜外，能迅速與尿素發(fā)生反應(yīng)，不受乙醇的影響。另外，95%乙醇溶液還可起到祛除唾液泡沫、防腐、去污等作用，保護(hù)和延長(zhǎng)檢測(cè)試劑的使用期限。在實(shí)驗(yàn)早期的研究中，沒有經(jīng)過95%乙醇固定的300例唾液標(biāo)本假陽性率高達(dá)到30%，乙醇溶液和pH測(cè)量介入后，假陽性率降至10%以下，明顯提高了實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。pH值的測(cè)量是根據(jù)尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，使溶液的pH值升高的原理建立的。RUT試劑底物中的酚紅在溶液pH值≥6.8時(shí)釋出，使溶液變成紅色，實(shí)驗(yàn)為陽性，存在Hp感染。RUT是一種通過顯色的定性試驗(yàn)。作者在舌苔快速尿素酶試驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)在呈紅色的標(biāo)本中溶液的pH值有些≤6.8，或者更低，這些標(biāo)本中有假陽性。通過檢測(cè)口腔和反應(yīng)溶液的pH值可以鑒別出假陽性標(biāo)本，減少了誤報(bào)率；對(duì)不變色的標(biāo)本也進(jìn)行pH值測(cè)量，發(fā)現(xiàn)有假陰性標(biāo)本。本實(shí)驗(yàn)所用試劑中不含酚紅，試劑不變色，對(duì)全部反應(yīng)液進(jìn)行pH值測(cè)量，直接得出檢測(cè)結(jié)果。所用乙醇可以減少唾液及其他成分對(duì)試驗(yàn)的干擾，降低非Hp因素所致的假陽性率；pH測(cè)量減少了標(biāo)本的假陽性和假陰性率[14]。

SRUT與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果存在一定的差異，本組試驗(yàn)兩者的差異性為5.31%，標(biāo)本產(chǎn)生相差異的原因可能是尿素膠囊在胃內(nèi)溶解后覆蓋的面積不夠，或接觸的區(qū)域所含尿素酶量少、活性低；在空腹?fàn)顟B(tài)下胃排空加快，尿素與胃黏液層接觸時(shí)間短，接觸面積不夠；Hp胃內(nèi)“灶性”分布特點(diǎn)同樣對(duì)14C-UBT產(chǎn)生影響[15]，另外，飲食習(xí)慣和疾病性質(zhì)等因素也存在影響[16-17]?？谇籋p感染高于胃Hp感染也是差異的原因之一[18]，也可能是口腔中其他細(xì)菌分泌的尿素酶所致。SRUT假陰性標(biāo)本可能是口腔中不存在Hp或受檢者在檢查前曾洗漱口腔、口腔疾病近期治療等因素使唾液中尿素酶含量低所致。由于口腔的微生態(tài)環(huán)境與胃內(nèi)不同，細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗(yàn)（RUT）、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等胃內(nèi)Hp的檢測(cè)方法在檢測(cè)口腔Hp感染時(shí)結(jié)果存在很大差異[11]。

在85例Hp根治后復(fù)查病例中SRUT與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x2=0.38，P>0.05）；貝葉斯公式計(jì)算，差異性為9.41%，低于試驗(yàn)允許變異系數(shù)（10%）。但根除后陽性率較高，說明治療效果不佳?？谇恢杏休^高的Hp檢出率，胃Hp感染患者中大多存在口腔Hp感染。Hp根除治療對(duì)殺滅胃內(nèi)Hp有一定療效，對(duì)口腔Hp感染幾乎無效[19]。對(duì)于Hp感染病例應(yīng)追蹤治療效果，查找失敗原因，特別是口腔Hp感染者，要及時(shí)調(diào)整治療方案。

由于pH值是通過肉眼分辨的，對(duì)SRUT結(jié)果有疑慮時(shí)，可再取一份唾液進(jìn)行檢測(cè)，比較兩份的檢測(cè)結(jié)果，以pH值高者為最終檢測(cè)結(jié)果。尿素酶的活性受溫度的影響，正常室溫（16～26 ℃）狀態(tài)下活性較好，寒冷時(shí)活性較低，高溫時(shí)反應(yīng)加速。所以在正常室溫狀態(tài)下，唾液與檢測(cè)液的反應(yīng)時(shí)間可控制在5～10 min，室溫較低時(shí)可延長(zhǎng)至20 min。室溫較高時(shí)5 min即可。

SRUT的靈敏性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值與14C-UBT接近，變異系數(shù)為5.31%，試驗(yàn)允許變異系數(shù)（CV%）低于10%，在1600例受檢者中，SRUT檢測(cè)結(jié)果與14C-UBT檢測(cè)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x2=3.83，P>0.05）。達(dá)到試驗(yàn)檢測(cè)要求。通過口腔途徑檢測(cè)Hp的方法日益增多，如以唾液、舌苔、牙菌斑等為標(biāo)本的檢測(cè)方法，這些體外試驗(yàn)方法是今后檢測(cè)Hp的發(fā)展方向[20]。SRUT屬于一種體外試驗(yàn)，所取標(biāo)本為唾液，是離體標(biāo)本，對(duì)人體無任何損害；本方法標(biāo)本易得，廢棄物少不需特殊處理，對(duì)環(huán)境無污染；不需特殊設(shè)備，操作方法容易掌握，適合不同年齡的人群、孕婦和哺乳期的檢查。可用于Hp的初查、復(fù)查、普查和自查。SRUT由于其簡(jiǎn)單、實(shí)用、無創(chuàng)、快速、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)檢查和可以自查等特點(diǎn)，為Hp的檢測(cè)提供了新的選擇方法。

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