慢性乙型肝炎患者中醫(yī)證型與ALT、HBV DNA及肝組織病理的關(guān)系

劉麗麗 張國梁 劉永華 竇紅漫 武 松

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,合肥，230031； 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,合肥，230031；3 安徽中醫(yī)藥大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室,合肥，230031)

慢性乙型肝炎患者中醫(yī)證型與ALT、HBV DNA及肝組織病理的關(guān)系

劉麗麗1張國梁1劉永華1竇紅漫2武 松3

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,合肥，230031； 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,合肥，230031；3 安徽中醫(yī)藥大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室,合肥，230031)

目的：探討慢性乙型肝炎(CHB)患者中醫(yī)證型與肝功能、血清病毒學(xué)、免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率及肝組織病理之間的關(guān)系及對CHB的診斷意義。方法：選擇2013年6月至2016年8月在我科住院的58例CHB患者，比較不同中醫(yī)證型與肝功能、HBVDNA水平、免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率及肝組織病理的關(guān)系。結(jié)果：1)中醫(yī)辨證分型:肝郁脾虛證(26/58，31%)和濕熱中阻證(15/58，30%)出現(xiàn)頻次最高，其他依次為肝腎陰虛證(7/58，15%)，脾腎陽虛證(6/58，12%)和瘀血阻絡(luò)證(4/58，12%)；2)不同中醫(yī)證型和ALT有明顯相關(guān)性，各證型之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05；不同中醫(yī)證型和AST、TBIL無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05；3)不同中醫(yī)證型和HBV DNA有明顯相關(guān)性，各證型之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05;不同中醫(yī)證型和HBsAg、HBeAg無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05；4)不同中醫(yī)證型與免疫組化HBcAg檢出率有明顯相關(guān)性，各組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05；不同中醫(yī)證型與免疫組化HBsAg檢出率無相關(guān)性，P>0.05；5)CHB患者肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S存在高度相關(guān)性，r=0.758，P<0.01；不同中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G有明顯相關(guān)性，P<0.05；不同中醫(yī)證型和纖維化程度S有明顯相關(guān)性，P<0.01。結(jié)論：CHB患者ALT、HBV DNA、免疫組化HBcAg檢出率及肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S檢測與中醫(yī)證型間有顯著相關(guān)性,對指導(dǎo)CHB患者臨床診斷治療有重要指導(dǎo)意義。

慢性乙型肝炎；中醫(yī)證型；肝功能；HBV DNA；肝組織病理

慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)是常見慢性嚴重進展性肝臟疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過乙肝病毒，其中3.5億人為CHB病毒感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC)[1]。因此，探索防治該疾病的有效方法一直是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的熱門課題。傳統(tǒng)中醫(yī)的核心是辨證論治，而確定證型又是中醫(yī)辨證論治的前提，而中醫(yī)證型缺乏統(tǒng)一的量化和客觀公認標準，給實施循證醫(yī)學(xué)和臨床研究帶來困難。因此，探索CHB患者不同中醫(yī)證型與客觀檢測指標間的關(guān)系，不僅是中醫(yī)現(xiàn)代化的要求，也是中西醫(yī)結(jié)合的熱點。本研究共收集58例CHB患者，并對中醫(yī)證型分布與肝功能、血清病毒學(xué)指標、免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率及肝組織病理之間的關(guān)系進行探討，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組病例收集于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，在2013年6月至2016年8月在我科住院的58例CHB患者，其中男42例，女16例，年齡15～65歲，平均(36.90±7.57)歲，病程最短6個月，最長30年，入組前均經(jīng)臨床醫(yī)師確診及病理結(jié)果證實診斷，達到入組要求。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照2010年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合肝病學(xué)分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，標準如下：既往感染過HBV或HBsAg陽性時間大于6個月，就診時HBsAg仍為(+)和(或)HBV DNA載量大于正常檢測上限者，可臨床診斷為CHB患者。

病理診斷標準：參照2000年《全國病毒性肝炎防治方案》中的病理診斷標準[3]，將肝臟炎性反應(yīng)活動度(Hepatic Inflammatory Activity Grade，G)及肝臟纖維化程度(Hepatic Fibrosis Stage，S)分為G0～G4級和S0～S4期。見表1。

中醫(yī)證型診斷標準：參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南西醫(yī)疾病部分》的標準[4]，將CHB分為肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、濕熱中阻證、瘀血阻絡(luò)證5種證型。由2名主治及以上中醫(yī)師協(xié)同進行辨證分型。

1.3 納入標準 1)同時滿足以上CHB西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準；2)未行抗病毒藥物治療或6個月內(nèi)未服用抗病毒藥物。

1.4 排除標準 1)同時伴有其他病毒感染者，如合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒感染；2)伴隨其他嚴重疾病，如合并肝硬化、瘀血性肝損害、肝癌等；3)伴隨有嚴重的血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、凝血異常的患者；4)6個月內(nèi)已服用抗病毒藥物。

1.5 肝組織病理學(xué)檢查 所有入組患者肝組織取材均在彩超引導(dǎo)下，采用Menghini針經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)，獲取的肝組織呈條索狀，長約15～20 mm、厚約1 mm、寬約2 mm，確保匯管區(qū)數(shù)量在2個以上，取材后立即用10%甲醛固定，常規(guī)脫水、浸蠟包埋、切片，肝組織切片進行HE染色，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科兩位專家盲法讀片。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證型分布特點 通過對58例CHB患者進行中醫(yī)辨證分型，分析CHB患者中醫(yī)證型分布特點。在5種中醫(yī)證型中，肝郁脾虛證(26/58，31%)和濕熱中阻證(15/58，30%)出現(xiàn)頻次最高，其他依次為肝腎陰虛證(7/58，15%)，脾腎陽虛證(6/58，12%)和瘀血阻絡(luò)證(4/58，12%)。

表1 CHB炎性反應(yīng)分級、纖維化分期標準

表2 CHB中醫(yī)證型與肝功能關(guān)系

注：與肝郁脾虛證對比，■P<0.01；與濕熱中阻證比較，▲P<0.05；與肝腎陰虛證比較，△P<0.01；與脾腎陽虛證比較，□P<0.01；與瘀血阻絡(luò)證比較，*P<0.05。

表3 CHB中醫(yī)證型與血清病毒學(xué)指標的關(guān)系

注：與肝郁脾虛證對比，■P<0.01；與濕熱中阻證比較，▲P<0.01；與肝腎陰虛證比較，△P<0.05；與脾腎陽虛證比較，□P<0.05；與瘀血阻絡(luò)證比較，*P<0.01。

2.2 不同證型CHB患者與肝功能之間的關(guān)系 分析CHB患者不同中醫(yī)證型與肝功能ALT、AST、TBIL的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型和ALT有明顯相關(guān)性，在5種中醫(yī)證型中，血清ALT水平以濕熱中阻證最高，其他依次為肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證，各證型之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同中醫(yī)證型和AST、TBIL無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。2.3 不同證型CHB患者與血清病毒學(xué)指標之間的關(guān)系 分析CHB患者不同中醫(yī)證型與血清病毒學(xué)指標HBsAg、HBeAg、HBV DNA的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型和HBV DNA有明顯相關(guān)性，在5種中醫(yī)證型中，血清HBVDNA水平以濕熱中阻證最高，其他依次為肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證，各證型之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);不同中醫(yī)證型和HBsAg、HBeAg無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4 不同證型CHB患者與免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率之間的關(guān)系 分析CHB患者不同中醫(yī)證型與免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率的相關(guān)性，結(jié)果顯示免疫組化HBsAg檢出率是96.6%，HBsAg與CHB中醫(yī)證型無相關(guān)性，P>0.05；免疫組化HBcAg檢出率是72.4%，在5種中醫(yī)證型中，瘀血阻絡(luò)證(75.0%)和濕熱中阻證(73.3%)檢出率最高，其他依次為脾腎陽虛證(66.7%)，肝腎陰虛證(57.1%)，肝郁脾虛證(50%)。相關(guān)分析顯示，免疫組化HBcAg檢出率與CHB中醫(yī)證型有明顯相關(guān)性，各組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 CHB中醫(yī)證型與免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率的關(guān)系[n(%)]

2.5 不同證型CHB患者與肝臟病理炎性反應(yīng)分級、纖維化分期之間的關(guān)系 分析CHB患者肝臟炎性反應(yīng)和纖維化程度的相關(guān)性，結(jié)果顯示肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S存在高度相關(guān)性，r=0.758，P<0.01。

分析CHB患者不同中醫(yī)證型與肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G有明顯相關(guān)性，其中肝郁脾虛證同濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證比較有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05；不同中醫(yī)證型和纖維化程度S有明顯相關(guān)性，其中肝郁脾虛證同濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證比較有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01。見表5，圖1a～圖1d，圖2a～圖2d。

3 討論

近年來，隨著現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，中醫(yī)辨證論治的客觀性研究取得了許多新的成果和認識。因此，不斷探索CHB中醫(yī)辨證分型及其與肝功能[5]、血清病毒學(xué)指標[6]、肝組織病理[7]等多項實驗室指標的相關(guān)性方面，仍是當前研究的重要課題，對阻止CHB發(fā)展為肝硬化、肝癌，具有重要臨床意義。

表5CHB中醫(yī)證型與肝臟病理炎性反應(yīng)分級、纖維化分期的關(guān)系

圖1 CHB患者肝臟病理炎性反應(yīng)各級。HE×40

圖2 CHB患者肝臟病理纖維化各期。HE×40

本研究結(jié)果顯示，CHB患者ALT、HBV DNA、免疫組化HBcAg檢出率及肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S檢測與中醫(yī)證型間有顯著相關(guān)性。

血清ALT水平以濕熱中阻證(15/58，30%)最高，其他依次為肝郁脾虛證(26/58，31%)、瘀血阻絡(luò)證(4/58，12%)、肝腎陰虛證(7/58，15%)、脾腎陽虛證(6/58，12%)，各證型之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。古偉明[8]等研究顯示，濕熱型CHB患者氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素水平的升高比其他證型更為顯著，而肝郁脾虛型僅次于濕熱證型。

血清HBVDNA水平以濕熱中阻證最高，其他依次為肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證，各證型之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。李菲菲[9]等研究顯示，肝郁脾虛型和濕熱中阻型CHB患者的HBV復(fù)制狀態(tài)較其他幾型更為活躍。

免疫組化HBcAg檢出率是72.4%，在5種中醫(yī)證型中，瘀血阻絡(luò)證(75.0%)和濕熱中阻證(73.3%)檢出率最高，其他依次為脾腎陽虛證(66.7%)，肝腎陰虛證(57.1%)，肝郁脾虛證(50%)。

肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S存在高度相關(guān)性，r=0.758，P<0.01；不同中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G和纖維化程度S有明顯相關(guān)性，其中肝郁脾虛證同濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。張國梁[10]等研究證實，從肝郁脾虛到肝膽濕熱再到瘀血阻絡(luò)，疾病的炎性反應(yīng)及纖維化程度是明顯加重的。

探討CHB中醫(yī)辨證分型與客觀指標的關(guān)系，可為中醫(yī)辨證分型及治療提供客觀依據(jù)，對不能開展肝臟病檢及免疫組化的單位，可通過對患者進行中醫(yī)辨證分型和肝功能、病毒學(xué)指標等客觀指標檢測，指導(dǎo)臨床CHB的診斷與治療；對于臨床無條件做肝組織病理檢查的患者，可通過中醫(yī)辨證分型推測肝實質(zhì)病變，以便更好地指導(dǎo)CHB的臨床治療和判斷預(yù)后。

[1]Liu Tao-Tao,Fang Ying,Xiong Hui,et al.A case control study of the relationship between hepatitis B virus DNA level and risk of hepatocellular carcinoma in Qidong,China[J].World Journal of Gastroenterolog.2008,14(19):3059-3063.

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會，慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2010年版)[J].中華臨床感染病雜志，2010，4(1):1-13.

[3]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會，肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8(6):324-329.

[4]中華中醫(yī)藥學(xué)會.中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南西醫(yī)疾病部分[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社，2008：126.

[5]甘楚林,蘇小奇,莫靜藍,等.不同中醫(yī)證型慢性乙型肝炎患者肝功能指標的變化[J].實用肝臟病雜志,2011,14(4):293-294.

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[7]郭明星,李曉東,盛國光,等.輕度慢性乙型肝炎中醫(yī)證候與肝組織病理的相關(guān)性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2014,24(2):72-74.

[8]古偉明,楊以琳,呂永慧,等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與相關(guān)性實驗指標關(guān)系[J].廣州醫(yī)藥，2012，43(1)：42-45.

[9]李菲菲,王蕾,張瑋.慢性乙型肝炎中醫(yī)證候與實驗室指標的相關(guān)性研究[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2014,36(5)：545-546.

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(2016-07-25收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

The Relationship between TCM Syndrome Types and ALT, DNA HBV and Liver Tissue Pathology in Patients with Chronic Hepatitis B

Liu Lili1, Zhang Guoliang1, Liu Yonghua1, Dou Hongman2, Wu Song3

(1FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230031,China； 2FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChinesemedicine,Hefei230031,China； 3FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChinesemedicine,Hefei230031,China)

Objective:To investigate the relationship between TCM syndromes and liver function, serum virology, immunohistochemical HBsAg, HBcAg detection rate and liver histopathology in patients with chronic hepatitis B (CHB) and its diagnostic significance for CHB. Methods:Fifty-eight cases of CHB patients who were hospitalized in our department from June 2013 to August 2016 were selected, comparing the relationship between different TCM syndromes and liver function, HBVDNA level, immunohistochemical HBsAg, HBcAg detection rate and liver histopathology. Results:1)TCM syndrome differentiation：liver depression and spleen deficiency syndrome (26 / 58,31%) and damp-heat syndrome (15 / 58,30%) appeared with the highest frequency, followed by liver and kidney yin deficiency syndrome (7/58, 15%), spleen and kidney yang deficiency (6 / 58,12%) and blood stasis in collaterals syndrome (4 / 58,12%); 2)different TCM syndromes and ALT were significantly correlated, with significant difference in comparison (P<0.05); there was no significant correlation between different TCM syndromes and AST and TBIL, and no statistical difference (P>0.05); 3)different TCM syndromes and HBV DNA were significantly correlated, with significant difference in comparison (P<0.05); there was no significant correlation between HBsAg and HBeAg in different TCM syndromes, with no statistical difference (P<0.05); 4)there was correlation between different TCM syndromes and immunohistochemical HBcAg detection rate (P<0.05) with various groups shared significant difference, while not between different TCM syndromes and immunohistochemical HBsAg detection rate (P>0.05); 5)liver inflammation G and fibrosis degree S of CHB patients were highly correlated,(r=0.758,P<0.01); different TCM syndromes and liver inflammation G were significantly correlated (P<0.05); different TCM syndromes and fibrosis Degree S was significantly correlated (P<0.01). Conclusion:The detection rate of ALT, HBV DNA, immunohistochemical HBcAg and liver inflammation G and fibrosis degree S in CHB patients are significantly correlated with TCM syndromes, which is of great significance to guide the clinical diagnosis and treatment of CHB patients.

Chronic hepatitis B; TCM syndromes;Lliver function; HBV DNA; Liver histopathology

安徽省自然科學(xué)基金項目(編號：1408085QH185)

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.021