玉液湯治療2型糖尿病的Meta分析

陳紅霞 李雙蕾 鄭景輝

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧，530000； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床附屬醫(yī)院，南寧，530000； 3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康醫(yī)院，南寧，530000)

玉液湯治療2型糖尿病的Meta分析

陳紅霞1李雙蕾2鄭景輝3

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧，530000； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床附屬醫(yī)院，南寧，530000； 3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康醫(yī)院，南寧，530000)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)玉液湯治療2型糖尿病的臨床療效，為臨床治療提供循證依據(jù)。方法：通過計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI、VIP、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)收集運(yùn)用玉液湯臨床文獻(xiàn)，時(shí)間限制為建庫(kù)至2014年9月1日，提取資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：共納入9個(gè)RCT，共756名患者。Meta分析結(jié)果顯示：運(yùn)用玉液湯治療后患者糖尿病的癥狀、體征、血糖改善的顯效性(OR=1.97，95%CI：1.46～2.66，Z=4.46,P<0.00001)、總有效率(OR=4.82，95%CI：3.06～7.59，Z=6.78,P<0.00001)，均顯著優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：玉液湯治療2型糖尿病有效。上述結(jié)論尚待進(jìn)一步開展更多大樣本、高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

玉液湯；2型糖尿??；消渴；有效性；Meta分析

2型糖尿病是胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降(胰島素抵抗)伴胰島β細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌減少或相對(duì)減少的代謝性疾病[1]，目前發(fā)病年齡越趨年輕化，約占糖尿病體系90%～95%[2]，因其疾病病程長(zhǎng)，長(zhǎng)期糖毒性對(duì)大動(dòng)脈、微血管等造成難以修復(fù)的損害，嚴(yán)重危害人們的健康。目前面世的降糖藥降糖快，療效肯定，然而低血糖風(fēng)險(xiǎn)增大，且難以解決患者因高血糖引起口渴、多飲、多食、多尿等癥狀，中醫(yī)經(jīng)方為糖尿病患者提供另一解決問題的途徑。中醫(yī)基礎(chǔ)理論將糖尿病歸為“消渴”，消渴一名首現(xiàn)《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其精辟歸納糖尿病主癥，陰虛為本、燥熱為標(biāo)，宜滋陰降火法，玉液湯首選。多年來臨床醫(yī)生運(yùn)用玉液湯治療2型糖尿病已取得一定成效，但尚無相關(guān)循證依據(jù)。本文收集玉液湯治療2型糖尿臨床文獻(xiàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 語(yǔ)種采用中文，通過計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI、VIP、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等，時(shí)間基于建庫(kù)至2014年9月1日搜索，排除樣本量小于24例，或重復(fù)記錄的文獻(xiàn)，提取資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。中文檢索詞：玉液湯、2型糖尿病、消渴、有效性、Meta分析。通過計(jì)算機(jī)，搜集相關(guān)文獻(xiàn)，剔除不符合的文獻(xiàn)，根據(jù)選入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，包括每個(gè)臨床研究文獻(xiàn)內(nèi)人數(shù)、治療療程、療效結(jié)局指標(biāo)等并進(jìn)行表格歸納。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 單、雙盲或非盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 無年齡、性別及病程約束，且明確診斷為2型糖尿病者。

1.2.3 干預(yù)措施 納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)組對(duì)照組采用常規(guī)口服降糖藥物，治療組規(guī)律服用基礎(chǔ)藥物或未服用降糖藥物，均予玉液湯為基礎(chǔ)方中藥湯劑，水煎服100～200 mL，1劑/d，可分1～2次溫服。玉液湯(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》)基本方[5],生地黃30 g、生黃芪15 g、知母18 g、生雞內(nèi)金6 g、葛根6 g、五味子9 g、天花粉9 g)

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]：1)有效：血糖下降10%～29%或血糖較前降或FPG<8.3 mmol/L，2 hPG<10 mmol/L或臨床癥狀較前減輕；2)顯效：血糖下降超過30%，或FPG<7.2 mmol/L，2 hPG<8.3 mmol/L，或臨床癥狀較前明顯減輕；3)無效：FPG及2 hPG無明顯變化，臨床癥狀改善不明顯。納入研究的9個(gè)RCT均以顯效、有效、無效作為療效判斷指標(biāo)，并以顯效性總數(shù)、總有效率作為療效總結(jié)指標(biāo)。

改良Jadad量表[6]質(zhì)量評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)指標(biāo)包括分配隱藏、退出及失訪、盲法、分組方法、偏倚等，總分7分，4～7分為低偏倚、中等質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分高偏倚、低質(zhì)量文獻(xiàn)，具體方法如下：不恰當(dāng)描述或未描述評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)分為0，表達(dá)含糊不清評(píng)1分，恰當(dāng)表達(dá)或描述評(píng)2分[6]。

方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)：各納入研究均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道，各研究數(shù)據(jù)報(bào)道完整，具體評(píng)分：納入的9篇RCT文獻(xiàn)均提及采用“隨機(jī)”分組，但是只有陸勇剛篇[7]使用了隨機(jī)數(shù)字表，評(píng)分為2分；喻懷斌[10]提及“半隨機(jī)”，并具體描述，評(píng)分0分，其余未描述隨機(jī)方法，評(píng)分1分。9篇文獻(xiàn)“分配隱藏”情況不詳，評(píng)分為1分；只有1篇文獻(xiàn)采用了盲法，評(píng)分為2分，其余評(píng)分為1分。9篇文獻(xiàn)均對(duì)未描述“失去或隨訪”，評(píng)分為0分。陸勇剛篇[7]、張愛云篇[9]質(zhì)量較高，為4分；喻懷斌篇[10]評(píng)分為2分；其余評(píng)分均為3分。納入研究的基本信息及評(píng)分如下。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 無明顯心、肝、腎功能異常者，排除診斷明確處于妊娠期及哺乳期婦女，排除微血管及大血管等急慢性并發(fā)癥；療效非遵循《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表達(dá)及數(shù)據(jù)整理缺陷大者。

表1 納入的基本信息及評(píng)價(jià)

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO1999[3]：典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)加上隨時(shí)血糖檢測(cè)≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖(FPG)檢測(cè)≥7.0 mmol/L；或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖(2 hPG)檢測(cè)≥11.1 mmol/L。2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]：口渴多飲，消谷善饑，尿多而濁甚則如膏和尿甜，形體消瘦或略見消瘦，乏力。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行，計(jì)數(shù)質(zhì)量用比值比(OR)，計(jì)量資料采用Events、Total，均采用其95%可信區(qū)間表達(dá)，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性及同質(zhì)性，分別選入文獻(xiàn)的異質(zhì)性以I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)，隨機(jī)效應(yīng)模型、固定效應(yīng)模型，其中異質(zhì)性大小以I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)，如異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。采用比值比OR(Odds Ratio)為量比較，偏倚以漏斗圖表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 納入研究的9篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，均采用顯效、有效、無效來評(píng)價(jià)療效。共納入患者756例。

2.2 納入研究表

2.3 顯效性評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.92，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果是：玉液湯治療組顯效比對(duì)照組明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.97，95%CI：1.46～2.66，Z=4.46,P<0.00001)。見圖1。

圖1 顯效性的meta分析結(jié)果

2.4 總有效率評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.36，I2=9%，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果是玉液湯治療組總有效率比對(duì)照組顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.82，95%CI：3.06～7.59，Z=6.78,P<0.00001)。見圖2。

圖2 總有效率的meta分析結(jié)果

2.5 顯效性、總有效率的偏倚分析 偏倚分析結(jié)果：圖3、圖4漏斗圖分別表示顯示顯效性、總有效率的偏倚，結(jié)果：漏斗圖基本成對(duì)稱性，提示選入的9篇文獻(xiàn)偏倚低。

2.6 其他分析

2.6.1 血脂方面 朱會(huì)峰篇[11]、張愛云篇[9]血脂監(jiān)測(cè)示：玉液湯治療后朱會(huì)峰篇[11]三酰甘油、膽固醇較前明顯改善，高密度脂蛋白改善較對(duì)照組(P<0.05)明顯，但張愛云篇[9]膽固醇、高密度脂蛋白無明顯改變。

2.6.2 胰島素方面 陸勇剛[7]、張愛云篇[9]監(jiān)測(cè)血清胰島素，其中陸勇剛研究結(jié)果提出服用玉液湯后空腹胰島素改善明顯(P<0.05)；然而張愛云篇[9]空腹胰島素及餐后2 h血清胰島素治療前后差別不明顯，但FPG及2 hPG改善明顯。

2.6.3 不良反應(yīng)方面 劉秋楊篇[8]在服藥期間出現(xiàn)頭暈、頭痛、血壓上升、皮疹等不良反應(yīng)，大約4%，但患者能耐受。其余篇未提及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，因此可見患者對(duì)服用玉液湯具有良好順應(yīng)性、耐受性。

圖3 顯效性偏倚分析

圖4 總有效率的偏倚分析

3 討論

張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》最早記載玉液湯，為治療消渴病經(jīng)驗(yàn)方，一直延傳至今。方中君以黃芪、地黃，以達(dá)益氣健脾，養(yǎng)陰補(bǔ)腎之功；臣以知母、天花粉以起滋陰潤(rùn)燥，清熱而止渴之效；佐以酸斂生津之五味子，益氣升陽(yáng)，助脾散津之葛根，配伍雞內(nèi)金健運(yùn)脾胃，補(bǔ)而不滯。目前臨床觀察中已證實(shí)玉液湯治療糖尿病有一定療效[7-15]。藥理學(xué)證實(shí)黃芪、山藥具有一定降血糖，改善胰島素抵抗作用，并影響脂肪過氧化，聯(lián)合配藥可能對(duì)預(yù)防心臟、腎臟病變，及保護(hù)胰島功能發(fā)揮積極作用[16-17]；知母、天花粉、雞內(nèi)金含微量元素，降糖降脂，配伍運(yùn)用主要降三酰甘油[17-18]；五味子、葛根降糖、抗氧化，其中五味子調(diào)脂，在改善糖尿病患者脂毒性[17-18]方面有積極作用，因此玉液湯具有一定調(diào)脂、降糖、抗氧化作用。

目前國(guó)內(nèi)糖尿病患者仍以2型糖尿病為多數(shù)，胰島素分泌不足基礎(chǔ)上常伴有胰島素抵抗，大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究已證實(shí)玉液湯具有降糖、改善胰島素敏感性[7,17-18]，但具體機(jī)制仍不清楚。有人提出玉液湯通過提高胰島素對(duì)周圍組織及靶器官敏感性，改善胰島素抵抗起降糖作用，是GLUT-4mRNA(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子-4mRNA)的增加的結(jié)果，為進(jìn)一步探討玉液湯藥物作用機(jī)制提供了分子理論基礎(chǔ)。王曉寧篇[19]示玉液湯除降糖兼調(diào)脂外，在改善三酰甘油、膽固醇方面，與朱會(huì)峰篇[11]相似；有人提出糖尿病患者體內(nèi)抗氧化劑如SOD在長(zhǎng)期高血糖下，其清除自由基作用不斷削弱，而進(jìn)一步導(dǎo)致胰島功能減退，因此朱敏英篇[20]在一定程度上證實(shí)了玉液湯可增高SOD，亦降低三酰甘油、膽固醇，從而使糖尿病患者獲益。然而程玥篇[21]提出玉液湯不僅調(diào)節(jié)血糖代謝，亦著重改善腎功能，以延緩糖尿病腎病進(jìn)展。中醫(yī)基礎(chǔ)理論有“因人、因時(shí)、因地而異”之說，玉液湯服藥時(shí)間差異療效不一。付雪艷篇亦證實(shí)玉液湯具降糖、降脂，改善胰島素敏感性的基礎(chǔ)作用外，還發(fā)現(xiàn)玉液湯服用時(shí)間差異療效不一，晨服較晚服用療效更佳，然而具體原因不明。一味追求短時(shí)間血糖達(dá)標(biāo)，而忽視長(zhǎng)期糖毒性、脂毒性對(duì)周圍血管、神經(jīng)、心腦腎等靶器官的損害，因此長(zhǎng)期調(diào)脂、降糖、預(yù)防并發(fā)癥等對(duì)患者獲益大。

此Meta分析以藥理學(xué)、試驗(yàn)為基礎(chǔ)分析9篇臨床研究證實(shí)玉液湯治療后患者FPG、2 hPG、臨床癥狀改善明顯，且不良反應(yīng)小，遺憾之一是納入文獻(xiàn)臨床觀察量化指標(biāo)，除了明確血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)外，其他指標(biāo)如HbA1C、血清胰島素、血脂等大多數(shù)文獻(xiàn)未涉及，為其他中醫(yī)經(jīng)方臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案提供了借鑒思路；遺憾之二是研究方法如隨訪、盲法等過于籠統(tǒng)描述，未詳細(xì)交代；遺憾之三是目前關(guān)于玉液湯的臨床研究報(bào)道資料少，難以全面搜集高質(zhì)量論文，使信服力下降，故在已證實(shí)玉液湯的臨床療效基礎(chǔ)上，還需要大量高質(zhì)量臨床研究、強(qiáng)實(shí)力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(2015-11-14收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Yuye Decoction in the Treatment of Type 2 Diabetes：A Meta-analysis

Chen Hongxia1，Li Shuanglei2，Zheng Jinghui3

(1GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530000,China; 2TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530000,China; 3.RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiUniversityofChineseMedicine,Naning53000,China)

Objective:To evaluate the clinical effect of Yuye decoction in the treatment of type 2 diabetes with an attempt to provide evidences for the clinical treatment.Methods:Major online databases including PUBMED,CNKI,VIP, and Wan Fang medical network were searched for a period between the time that the database were built to 2014 09 01 to collect RCT studies on Yuye decoction in treatment of type 2 diabetes. Data were extracted for quality evaluation and analyzed by RevMan 5.3 software.Results:Nine RCT trials were included. A total of 756 subjects were enrolled. The meta-analysis showed that applying Yuye decoction in treatment of type 2 diabetes had effective value in improving symptoms and signs 〔R=1.97，95%CI：1. 46～2.66，Z=4.46,P<0.00001〕, total effective rate 〔OR=4.82, 95%CI：7.59～3.06,Z=6.78, P, 0.00001〕, which were remarkably higher than those of the control groups, with significant difference between control groups.Conclusion:Yuye Decoction was effective in the treatment of type 2 diabetes mellitus. The above conclusions still need further study in carrying out more large samples and confirming high quality studies.

Yuye decoction; Type 2 diabetes; Consumptive thirst; Effect; Meta-analysis

廣西名老中醫(yī)民族醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目桂衛(wèi)中[2014]9號(hào)文件；廣西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：2015GXNSFAA139119)

陳紅霞(1987.08—)，女，碩士研究生，研究方向:內(nèi)分泌代謝性疾病中醫(yī)防治研究，E-mail：3210517649@qq.com

李雙蕾(1963.10—)，女，本科，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事內(nèi)分泌代謝性疾病中醫(yī)防治研究，E-mail：lslei66@126.com

R242；R256；R587.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.050