地屈孕酮片與主動(dòng)免疫聯(lián)用治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床分析

徐珊珊　龍成英　許萍

【摘要】 目的 探討丈夫或第三方外周血淋巴細(xì)胞注射主動(dòng)免疫聯(lián)合口服地屈孕酮片治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。方法 200例封閉抗體均為陰性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 各100例。對(duì)照組為孕后開始接受淋巴細(xì)胞注射聯(lián)合口服地屈孕酮片治療， 觀察組孕前開始接受淋巴細(xì)胞注射、妊娠后加服地屈孕酮片治療， 對(duì)比兩組療效。結(jié)果 孕9～12周后， 觀察組雌二醇（E2）、孕激素（P）、絨毛膜促性腺激素（HCG）指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組流產(chǎn)率、保胎成功率和新生兒畸形率分別為2%、98%、0， 優(yōu)于對(duì)照組的24%、66%、10%， 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 地屈孕酮片與主動(dòng)免疫聯(lián)用治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有較高的安全性， 治療效果好， 可以提升胎兒的存活率， 降低流產(chǎn)率。

【關(guān)鍵詞】 地屈孕酮片；主動(dòng)免疫；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

【Abstract】 Objective To explore the clinical effect of husband or third party peripheral blood lymphocyte injection active immunity combined with oral dydrogesterone in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 200 recurrent spontaneous abortion patients with negative closed antibodies were randomly divided into observation group and control group， with 100 cases in each group. The control group received lymphocyte injection combined oral dydrogesterone tablets for treatment after pregnant， and the observation group received lymphocyte injection before pregnant and dydrogesterone tablets for treatment after pregnant. Curative effect was compared in two groups. Results After 9～12 weeks of pregnant， the observation group had better estradiol （E2）， progesterone （P） and human chorionic gonadotropin （HCG） than the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. The observation group had abortion rate， success rate of spuc and neonatal malformation rate respectively as 2%， 98% and 0， which were all better than 24%， 66% and 10% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Combination of dydrogesterone tablets and active immunity shows high security for the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion， and it also can increase fetal survival rate and reduce abortion rate.

【Key words】 Dydrogesterone tablets； Active immunity； Recurrent spontaneous abortion

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指發(fā)生≥2次自然流產(chǎn)， 發(fā)病原因比較復(fù)雜， 主要包括解剖、免疫、內(nèi)分泌、染色體、感染、環(huán)境六個(gè)方面的因素。臨床上即便對(duì)患者進(jìn)行全面的檢查依然有50%的患者不能找出出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因， 這類流產(chǎn)稱之為不明原因流產(chǎn)（URSA）， 對(duì)患者的身體、精神和家庭都造成了較大的影響[1-3]。因此， 積極探討不明原因流產(chǎn)治療方案在提升患者保胎成功率方面具有重要意義?，F(xiàn)對(duì)本院2015年1月～2016年6月收治的200例封閉抗體均為陰性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用地屈孕酮片與主動(dòng)免疫聯(lián)合治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)情況分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年1月～2016年6月本院封閉抗體均為陰性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者共200例， 隨機(jī)將患者分為觀察組和對(duì)照組， 各100例。

1. 2 方法

1. 2. 1 封閉抗體檢測(cè)法 從患者靜脈抽取2 ml血液， 然后對(duì)血清進(jìn)行分離， 并使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（enzyme-linked

immunosorbent assay， ELISA）對(duì)血清封閉抗體（blocking antibody， BA）進(jìn)行檢測(cè)。

1. 2. 2 丈夫淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療 ① 篩查內(nèi)容：對(duì)夫妻雙方進(jìn)行肝炎病毒篩查、肝功能、梅毒篩查、艾滋病病毒篩查。如果丈夫篩查指標(biāo)正常則使用丈夫血源， 如果丈夫篩查指標(biāo)不正常則使用健康的無(wú)關(guān)第三者提供血源。② 分離淋巴細(xì)胞和注射。從患者上肢靜脈抽取20 ml血液， 并使用適量肝素抗凝， 取淋巴細(xì)胞作為備用， 對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行分離， 并將密度調(diào)節(jié)至60×106/ml， 在患者前臂內(nèi)側(cè)等份皮內(nèi)注射， 每2周注射1次， 封閉抗體后進(jìn)行4次復(fù)查， 在封閉抗體陽(yáng)性后進(jìn)行IVF周期后進(jìn)行免疫治療， 正常妊娠后開展4次免疫治療， 建議患者持續(xù)治療至孕12周[4]。

1. 2. 3 地屈孕酮片輔助治療 觀察組患者使用地屈孕酮片（荷蘭 Solvay Pharmaceuticals B.V公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20130110， 規(guī)格：10 mg/片）輔助丈夫淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療法進(jìn)行治療， 在B超監(jiān)測(cè)排卵3 d后即口服地屈孕酮片10 mg， b.i.d， 確定患者正常妊娠后持續(xù)服用至孕12周。對(duì)照組患者給予屈孕酮片10 mg， p.o.， b.i.d， 服用至驗(yàn)?zāi)蛉眨ㄍ＝?jīng)7～15 d）， 在確認(rèn)患者正常妊娠以后服用至孕12周。

1. 3 觀察指標(biāo) ①兩組患者分別在孕8周和孕9～12周進(jìn)行B超檢查， 抽取5 ml靜脈血， 并利用全自動(dòng)生化儀對(duì)E2、P、HCG水平進(jìn)行檢查。② 使用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法對(duì)白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、輔助性T細(xì)胞（Th）1/Th2水平。③對(duì)患者新生兒畸形率、存活率、流產(chǎn)率等進(jìn)行調(diào)查和記錄。④對(duì)兩組患者藥品不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察和記錄。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者孕8周和孕9～12周HCG、E2、P指標(biāo)水平比較

兩組患者孕8周內(nèi)HCG、E2、P指標(biāo)水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；孕9～12周后觀察組患者的HCG、E2、P等檢測(cè)指標(biāo)均高于8周時(shí)的指標(biāo)水平， 同時(shí)也明顯高于對(duì)照組的指標(biāo)水平， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者妊娠結(jié)局比較 觀察組流產(chǎn)率、保胎成功率和新生兒畸形率均優(yōu)于對(duì)照組， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)， 大約有50%～60%不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和機(jī)體免疫紊亂相關(guān)[5]。出現(xiàn)這一情況主要是因?yàn)榛颊咴衅趯?duì)胎兒父系抗原的識(shí)別度低， 產(chǎn)生的封閉抗體較少， 導(dǎo)致胎兒或胚胎受到排斥造成的[6-8]。采用主動(dòng)免疫療法可以促進(jìn)封閉抗體的產(chǎn)生， 使患者免疫反應(yīng)提升， 從而避免母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎父系抗原造成誤傷， 防止患者出現(xiàn)流產(chǎn)。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外主要采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法進(jìn)行治療， 通過(guò)將丈夫或第三方淋巴細(xì)胞注射到妻子體內(nèi)后， 對(duì)妻子機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生刺激， 進(jìn)而在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生封閉抗體[9-11]。妻子再次懷孕后， 封閉抗體會(huì)自動(dòng)對(duì)胚胎上來(lái)自丈夫的抗原進(jìn)行識(shí)別， 并和其結(jié)合， 從而保護(hù)胚胎不會(huì)受到誤傷[12-14]。此次研究證明， 采用地屈孕酮片于主動(dòng)聯(lián)用治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠成功率達(dá)到了98%， 通過(guò)利用無(wú)關(guān)個(gè)體或丈夫的淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫治療， 可以有效促進(jìn)封閉抗體的出現(xiàn)， 同時(shí)由于地屈孕酮具有良好的藥理效果， 可以使流產(chǎn)率顯著下降， 通過(guò)將地屈孕酮和主動(dòng)免疫聯(lián)合協(xié)同作用， 可以有效促進(jìn)封閉抗體的產(chǎn)生， 進(jìn)而提升保胎成功率。

在對(duì)采用地屈孕酮片與主動(dòng)免疫聯(lián)用治療的患者以及孩子出生后的體重情況、智力發(fā)育情況、生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行隨訪調(diào)查后證明， 患者沒有產(chǎn)生并發(fā)癥， 胎兒的智力發(fā)育和生長(zhǎng)發(fā)育正常， 證明采用主動(dòng)免疫效果良好， 具有無(wú)需住院、治療費(fèi)用低、患者依從性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)， 具有較高的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊靜， 王妍， 郭冬梅， 等. 免疫因素所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究進(jìn)展. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 94（27）：2159-2160.

[2] 趙靜， 鞏曉蕓， 胡泊， 等. 淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)91例臨床研究. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2011， 34（1）：77-80.

[3] 葉恒君， 鐘春華， 周玉玲， 等. 不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕早期免疫治療療效觀察. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2010， 16（4）：1-2.

[4] 龍琦琦， 張紹芬， 韓懿， 等. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效與安全性. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2010， 45（4）：24251.

[5] 郭靜， 吳效科， 胡振興. 脂肪乳聯(lián)合地屈孕酮治療主動(dòng)免疫治療不敏感封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的效果觀察. 吉林醫(yī)學(xué)， 2016， 37（9）：2151-2153.

[6] 楊倩. 地屈孕酮輔助主動(dòng)免疫療法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察. 藥物流行病學(xué)雜志， 2016（2）：83-86.

[7] 張娟， 方小玲， 賀艷坤， 等. 主動(dòng)免疫治療加用地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2012， 19（7）：1048-1050.

[8] 張峰， 張國(guó)英， 徐秀華， 等. 主動(dòng)免疫聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效研究. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 23（4）：320-323.

[9] 蘇迎春， 肖素梅， 甘建寧， 等. 3種不同免疫治療方法治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的效果比較. 中國(guó)婦幼保健， 2016， 31（6）：1228-1230.

[10] 梁寶珠， 譚忠偉， 黎彩鵬， 等. 淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究. 中國(guó)婦幼保健， 2007， 22（25）：3561-3562.

[11] 劉素芳， 冀雪霞， 王永明， 等. 主動(dòng)免疫聯(lián)合地屈孕酮治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床分析. 河北醫(yī)藥， 2010， 32（16）：2233-2234.

[12] 劉慶麗， 李娜， 馮曉玲. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)影響因素的研究進(jìn)展. 生殖與避孕， 2016， 18（10）：839-844.

[13] 陳延斌， 呂祺. 主動(dòng)免疫聯(lián)合地屈孕酮片對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效. 中國(guó)婦幼保健， 2015， 30（35）：6291-6293.

[14] 柳月霞. 主動(dòng)免疫聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2015， 9（5）：163-164.

[收稿日期：2017-01-09]