Graves病發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展①

鄭慧娟 魏 璠 魏軍平

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053)

Graves病發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展①

鄭慧娟 魏 璠 魏軍平

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053)

Graves病(Graves disease，GD)又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是針對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上促甲狀腺激素受體(Thyroid stimulating hormone receptor, TSHR)產(chǎn)生的抗體(TRAb)所引起的一種自身免疫性疾病，是引起甲亢最常見的原因，每年發(fā)病率約為20～30/1 000 000，約有3%的女性和0.5%的男性患病，一般集中在30～60年齡段[1]。目前GD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，近年來有大量關(guān)于表觀遺傳、環(huán)境和免疫學(xué)因素在GD發(fā)病機(jī)制中的最新研究，證實(shí)免疫、環(huán)境、遺傳相互作用在GD發(fā)病中起著重要作用?，F(xiàn)對(duì)其作一綜述。

1 表觀遺傳調(diào)控

GD的發(fā)生具有明顯的家族聚集性，基因所致的自身免疫疾病占70%，提示遺傳因素在該疾病發(fā)生發(fā)展中的作用不可忽視[2]。表觀遺傳因素在基因和環(huán)境之間起調(diào)節(jié)作用，基因可通過環(huán)境作用而出現(xiàn)甲基化、乙酰化、去乙?；?、組蛋白修飾或微小RNA(microRNA)的干擾參與GD的發(fā)生，可見表觀遺傳機(jī)制在GD的發(fā)病中扮演了重要角色[3，4]。與穩(wěn)定的基因序列相比，表觀遺傳是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過程，因此探究表觀遺傳學(xué)在GD發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控，有望通過藥物進(jìn)行干預(yù)，成為GD治療的一個(gè)重要突破口[5]。

1.1 DNA甲基化修飾 DNA甲基化是常見的表觀遺傳學(xué)修飾形式，是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)催化下，將甲基轉(zhuǎn)移至CpG雙核苷酸序列的胞嘧啶區(qū)域調(diào)控基因表達(dá)，參與多種生物學(xué)過程如染色質(zhì)修飾、X染色體失活和基因組印跡。啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化與基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，低甲基化狀態(tài)可致免疫細(xì)胞的異常增殖。遺傳基因多態(tài)性、環(huán)境等多種因素可導(dǎo)致DNA的甲基化狀態(tài)改變，最新研究顯示DNA甲基化異常、DNMTs基因多態(tài)性與GD密切相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于GD患者體內(nèi)DNA甲基化形式的研究，共識(shí)別了GD患者132個(gè)超甲基化區(qū)域和122個(gè)低甲基化區(qū)域，甲基化CpG結(jié)合蛋白2 和DNMT1蛋白表達(dá)水平明顯降低[6]。T細(xì)胞亞群的異常與GD發(fā)病密切相關(guān)，通過檢測(cè)GD患者T細(xì)胞亞型基因組中3 687個(gè)CpG區(qū)域，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞內(nèi)CpG區(qū)域多數(shù)處于低甲基化狀態(tài)，T細(xì)胞受體信號(hào)相關(guān)基因(CD247, LCK, ZAP70和3個(gè)CD3家族成員)高甲基化及TSHR位點(diǎn)的甲基化改變，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn)錄水平[7]。DNMTs是催化并維持DNA甲基化過程的一類酶，在生物體生長發(fā)育不同時(shí)期及不同細(xì)胞表達(dá)不同，DNMTs單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNPs)可導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移酶構(gòu)型、功能異常，影響基因組DNA甲基化水平，參與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)DNMT3B和DNMT1基因可通過參與甲基化改變與GD的遺傳易感性相關(guān)[8]。

1.2 組蛋白修飾 組蛋白包括H1、H2、H3、H4和H5，組蛋白尾部可發(fā)生乙?；?、甲基化、磷酸化及泛素化等多種共價(jià)修飾，是基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄過程中的重要調(diào)控方式，這種共價(jià)修飾主要由組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDACs)和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(Histone acetyl transferases,HAT)催化。研究表明，在甲狀腺的自身免疫過程中，不但發(fā)生了DNA甲基化，組蛋白修飾也參與了GD的發(fā)病機(jī)制，GD患者T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)錄基因H3K4me3 和 H3K27ac修飾水平降低，CD3家族基因呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)，即甲基化水平增加而轉(zhuǎn)錄水平降低[7]。經(jīng)觀察GD患者外周血單核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)組蛋白表達(dá)方式，發(fā)現(xiàn)組蛋白H4去乙?；斤@著下降，HDAC1和HDAC2蛋白mRNA表達(dá)水平明顯增加，且H4乙?；潭扰cGD病情呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了GD患者PBMCs組蛋白乙?；揎棻憩F(xiàn)異常[9]。研究為探索GD的發(fā)病機(jī)制提供了新思路，并為研究GD的表觀遺傳因素打下了基礎(chǔ)。

microRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼小分子RNA，通過表觀遺傳修飾改變DNA甲基化、組蛋白修飾及染色質(zhì)重塑，介導(dǎo)基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。研究顯示，microRNAs參與表觀遺傳調(diào)控的免疫反應(yīng)，可作為自身免疫性疾病診斷的生物學(xué)標(biāo)記和治療靶點(diǎn)[4,10]?？傊?，DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA作為一種重要的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，在GD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，深入研究表觀遺傳修飾在GD中的作用，有利于揭示GD的發(fā)病機(jī)制。

2 環(huán)境因素

大量研究表明遺傳和環(huán)境因素共同參與GD的發(fā)病，但是其機(jī)制尚不清楚。目前已確定與GD易感性有關(guān)的基因包括免疫調(diào)節(jié)基因人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)、趨化因子基因(IL8、RANTES、MIG、IP10、MCP1和IL16)、CD40、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)、蛋白絡(luò)氨酸非受體型22(PTPN22)、CD25、FOXP3和甲狀腺特定基因TSHR和TG[11-14]。環(huán)境因素主要是指食物中碘(過量或缺乏)、維生素D、硒元素、藥物(IFN-α、胺碘酮)、感染(如丙型肝炎病毒)、吸煙、壓力、污染(如芳香烴)、輻射暴露等[15]。近年來全基因組關(guān)聯(lián)分析認(rèn)為GD是基因-環(huán)境交互作用的復(fù)雜疾病，GD易感基因可能促使環(huán)境暴露在發(fā)病中的作用[16]。

微量元素?cái)z入與GD的發(fā)生顯著相關(guān)，微量元素?cái)z入與基因遺傳背景具有交互作用。甲狀腺內(nèi)含硒最高，與甲狀腺密切相關(guān)的硒蛋白包括谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GPX)和硫氧還蛋白還原酶(Thioredoxin reductase,TxnRd)等，在甲狀腺抗氧化系統(tǒng)和甲狀腺激素合成、活化及代謝中發(fā)揮重要作用，參與免疫調(diào)節(jié)而影響甲狀腺功能和機(jī)體免疫狀態(tài)[17，18]。硒缺乏狀態(tài)下，體內(nèi)堆積的H2O2可致甲狀腺組織破壞，使大量Tg和TPOAb釋放入血，引起自身免疫反應(yīng)，而攝入足夠的硒對(duì)甲狀腺功能至關(guān)重要[19]。一項(xiàng)硒治療自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease,AITD)的薈萃分析[20]顯示，硒治療后GD患者TRAb水平明顯下降[21]，且可能通過影響GPX1活性及TRAb作用來防治GD的復(fù)發(fā)[21]。碘化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體(Sodium iodide symporter,NIS)對(duì)甲狀腺細(xì)胞攝取碘合成甲狀腺激素起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)硒可通過TxnRd活性增加大鼠甲狀腺細(xì)胞內(nèi)NIS蛋白活性，進(jìn)而促進(jìn)碘吸收和甲狀腺激素合成，從而在GD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[22]。維生素D(Vitamin D ,VD)是一重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子，VD及受體(VDR)表達(dá)異常與包括GD在內(nèi)的多種自身免疫性疾病相關(guān)[23]。近年來研究顯示VDR基因多態(tài)性與GD發(fā)病相關(guān)，VD通過與靶細(xì)胞結(jié)合調(diào)控結(jié)構(gòu)基因表達(dá)[24]。另有研究探討維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein, DBP)基因多態(tài)性與肥胖遺傳易感性關(guān)系，闡釋了DBP基因位點(diǎn)與吸煙狀態(tài)和體力活動(dòng)等因素間存在著交互作用[25]。

病毒感染誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病可使部分易感人群引發(fā)甲狀腺局部的炎癥，一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)將乙肝病毒(HCV)感染人類甲狀腺細(xì)胞，HCV受體CD81表達(dá)于甲狀腺細(xì)胞，可結(jié)合HCV包膜蛋白E2，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生引發(fā)甲狀腺的過度增殖[26]。另有研究顯示，腸道病毒也易累及甲狀腺引起自身免疫性反應(yīng)，這與機(jī)體易感性關(guān)系密切[27]。吸煙是GD致病的危險(xiǎn)因素之一，全基因組分析證實(shí)吸煙與成人常染色體DNA甲基化特定CpG區(qū)域相關(guān)，揭示GD是基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果，遺傳易感性對(duì)環(huán)境危險(xiǎn)因素表現(xiàn)各異[28]。

3 免疫學(xué)機(jī)制研究

免疫反應(yīng)是GD發(fā)生、發(fā)展的核心因素。傳統(tǒng)研究認(rèn)為體液和細(xì)胞機(jī)制單獨(dú)參與AITD的發(fā)病機(jī)制，而新的研究表明兩種免疫途徑之間相互作用共同致病，一些B、T細(xì)胞激活途徑通過抗原遞呈細(xì)胞(Antigen-presenting cells,APCs)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致輔助T細(xì)胞(Helper T cells ,Th)和調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)的定向分化[29]。目前GD的免疫相關(guān)機(jī)制研究多集中在CD4+T淋巴細(xì)胞新亞群功能及其分泌的細(xì)胞因子功能的免疫調(diào)節(jié)等方面。

3.1 T細(xì)胞亞群失衡 人類CD4+T細(xì)胞識(shí)別甲狀腺自身抗原并與其受體相結(jié)合而被激活，從而產(chǎn)生各種黏附分子和細(xì)胞因子，并激活CD8+T淋巴細(xì)胞或B細(xì)胞，最終產(chǎn)生自身抗體[30]。研究表明Th1/Th2細(xì)胞比例失衡、紊亂的細(xì)胞因子作為細(xì)胞間的信號(hào)傳遞分子，通過多種途徑導(dǎo)致GD的發(fā)生發(fā)展[31]。李紅林等[32]研究細(xì)胞因子活性對(duì)GD致病的影響，結(jié)果表明IFN-γ、IL-6、IL-17、TGF-β1在初發(fā)GD患者血清中水平顯著高于對(duì)照組，且與FT3、FT4呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)，提示它們協(xié)同作用參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致甲狀腺功能改變，引起GD的發(fā)生。新近研究發(fā)現(xiàn)GD免疫病理中CD4+T細(xì)胞的新亞群Th17和Treg細(xì)胞在AITD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[33]。Th17細(xì)胞數(shù)量及分泌的細(xì)胞因子影響GD的發(fā)病，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；Treg細(xì)胞數(shù)量或功能改變，減弱對(duì)Th細(xì)胞的抑制，促使B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生異質(zhì)性TRAb。有報(bào)道稱在GD患者的甲狀腺組織及外周血中發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞增多，其功能缺陷是免疫失衡的主要原因，Bossowski等[34]觀察GD患者外周血中Th17/Treg細(xì)胞比例，發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)CD4+IL17+/CD4+CD25+CD127-和CD4+IL17+/CD4+CD25+CD127-FoxP3+細(xì)胞與對(duì)照組相比明顯降低，且與TRAb正相關(guān)。上述的研究表明外周血中Th17/Treg細(xì)胞比例變化與抗甲狀腺抗體水平明顯相關(guān)，提示兩者比例失衡參與GD的發(fā)病機(jī)制。可見通過對(duì)T淋巴細(xì)胞在GD發(fā)病機(jī)制中的作用研究，為GD的免疫學(xué)治療提供理論基礎(chǔ)。

3.2 其他免疫細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)作為APC能直接活化初始型T細(xì)胞，在T細(xì)胞免疫應(yīng)答或免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在GD免疫應(yīng)答中DC為主要的APC，而免疫應(yīng)答改變或Treg缺陷均可導(dǎo)致GD的發(fā)生[35]。OX40/OX40L通路在抗原啟動(dòng)T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞中的發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，GD患者外周血CD4+T細(xì)胞表達(dá)OX40/OX40L水平與TRAb相關(guān)，通過激活T細(xì)胞活化來促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖和存活，OX40和OX40L形成一個(gè)功能性復(fù)合體促進(jìn)OX40L向OX40的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致GD的發(fā)病[36]。濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells, Tfh)是一類新的效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞亞群，主要分泌IL-21，對(duì)維持機(jī)體免疫平衡起重要作用。Tfh細(xì)胞表型OX40/OX40L是免疫應(yīng)答過程中一對(duì)重要的共刺激分子，屬TNF超家族成員，研究表明GD甲狀腺組織內(nèi)Tfhs和相關(guān)因子(IL-21、IL-21R、CXCR5和CXCL13)表達(dá)增加，GD患者甲狀腺組織CD4(+)T-/CD19(+)B 細(xì)胞內(nèi)存在Tfh和IL-21R，IL-21 mRNA的表達(dá)與血清中甲狀腺自身抗體和甲狀腺激素水平相關(guān)，且在TSAb刺激下IL-21促進(jìn)cAMP釋放[37]。黃小慶等[38]探究IL-21調(diào)節(jié)外周血Treg細(xì)胞的表達(dá)在GD發(fā)病機(jī)制中的研究，表明了 IL-21通過抑制Treg細(xì)胞的分化及效應(yīng)分子IL-10的分泌，降低對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制能力，從而參與了GD的發(fā)病過程。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells, Bregs)主要通過分泌IL-10、TGF-β介導(dǎo)機(jī)體免疫耐受及抑制過度活化的免疫應(yīng)答，其功能失調(diào)可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。目前國內(nèi)外已有研究顯示Bregs參與GD的免疫調(diào)節(jié)過程與GD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[39]，提示對(duì)Bregs的研究可進(jìn)一步明確GD的發(fā)病機(jī)制，為尋找新的免疫干預(yù)手段提供理論依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

GD是由遺傳與環(huán)境因素共同作用而引起的器官特異性自身免疫紊亂，碘攝入、性別、壓力、吸煙等GD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素可以通過影響DNA甲基化和組蛋白修飾顯著增加GD的患病風(fēng)險(xiǎn)。通過遺傳學(xué)、表觀遺傳修飾及環(huán)境因素之間的相互作用研究，有助于了解GD致病因素的發(fā)病機(jī)理。隨著研究的深入，希望學(xué)者進(jìn)一步能夠重視基因表達(dá)改變與環(huán)境因素的相互作用及其對(duì)GD發(fā)生發(fā)展的影響，將為GD的防治提供新的思路和方法。

GD的發(fā)生以產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺細(xì)胞表面TSHR的抗體TRAb為特征，TRAb與TSHR結(jié)合通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增殖，激素合成、分泌增加，該過程可能受到自噬機(jī)制的雙重調(diào)節(jié)。正常情況下自噬維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在外界壓力下，細(xì)胞過度增殖或饑餓、氧化應(yīng)激等情況下自噬開啟保護(hù)機(jī)制，而自噬機(jī)制的受損可能與GD免疫紊亂過程密切相關(guān)。故研究自噬在GD甲狀腺細(xì)胞增殖過程中自噬機(jī)制變化，將有助于闡釋GD的病理生理機(jī)制。

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[收稿2016-08-24 修回2016-10-21]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.030

①本文受國家自然科學(xué)基金資助(81573961)。

鄭慧娟(1990年-)，女，在讀博士，主要從事甲狀腺疾病的基礎(chǔ)研究，E-mail：345835708@qq.com。

及指導(dǎo)教師：魏軍平(1966年-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事甲狀腺疾病、糖尿病等內(nèi)分泌代謝疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，E-mail：weijunping@126.com。

R593.2

A

1000-484X(2017)04-0621-04