免疫檢查點抑制劑治療中免疫相關不良反應的臨床表現(xiàn)及處理①

王巧紅 吳 霞

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點實驗室，上海200127)

免疫檢查點抑制劑治療中免疫相關不良反應的臨床表現(xiàn)及處理①

王巧紅 吳 霞

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點實驗室，上海200127)

免疫檢查點阻斷治療是當今備受矚目的新興腫瘤治療方式。不同于以往其他治療方式，免疫檢查點抑制劑靶向機體免疫系統(tǒng)而非腫瘤細胞，旨在恢復并促進效應T細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的功能，系統(tǒng)性增強全身的抗腫瘤免疫反應，因而代表了當前腫瘤治療模式的轉(zhuǎn)變。迄今多個臨床試驗已證實免疫檢查點抑制劑在晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)及膀胱癌、腎細胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等惡性腫瘤中的客觀臨床作用。然而隨著越來越多臨床試驗的進行，免疫治療相關不良反應(Immune-related adverse events，irAEs)的發(fā)生引起了人們的重視。由于irAEs常常涉及包括皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、呼吸等多系統(tǒng)，并且可能迅速發(fā)展甚至致命，早期識別和處理成為臨床醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。早期識別免疫檢查點抑制劑治療中的irAEs，并根據(jù)相關指南和臨床經(jīng)驗做出適當及時的處理，這是免疫檢查點抑制劑治療中不容忽視的內(nèi)容。本文就常見irAEs的臨床表現(xiàn)及處理作一介紹。

1 目前商品化生產(chǎn)的免疫檢查點抑制劑

目前已知的免疫檢查點包括：程序性死亡蛋白1(Programmed death protein-1，PD-1)、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、淋巴細胞活化基因3(Lyphocyte activation gene 3，LAG3)等[1]。免疫檢查點分子的效應可以通過單抗阻斷共抑制受體或刺激共刺激受體進行調(diào)節(jié)。表達于T細胞的受體CTLA-4是第一個發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點分子，激活后能抑制早期階段T細胞的活化從而抑制免疫反應。因此，阻斷CTLA-4能激活廣泛非特異性的免疫反應。抗CTLA-4藥物能有效治療晚期黑色素瘤，帶來總生存期(Overall survival，OS)的獲益[2]。2011年，美國FDA批準抗CTLA-4藥物Ipilimumab用于晚期黑色素瘤的治療。

PD-1表達于腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞和免疫浸潤細胞表面，參與活化T細胞和腫瘤細胞間的反應[3]。腫瘤細胞通過PD-1與配體PD-L1間的相互作用，抑制機體的免疫反應。目前主要的抗PD-1抗體為Nivolumab和Pembrolizumab。三項Pembrolizu-mab的臨床試驗證實了其在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的療效，包括KEYNOTE-001、KEYNOTE-002和KEYN-OTE-006[4-6]。2015年美國臨床腫瘤大會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年度會議上，KEYNOTE-001試驗顯示34%患者獲得客觀緩解，6%患者獲得完全緩解[4-6]。由此美國FDA批準抗PD-1藥物Pembrolizumab和Nivolumab用于晚期黑色素瘤、NSCLC和RCC的治療，它們在多種實體瘤和血液學惡性腫瘤中的療效也已在多項研究中得到證實[4,7-12]?？筆D-L1藥物Atezolizumab在NSCLC和轉(zhuǎn)移性膀胱癌中的療效已得到證實；Avelumab、Durvalumab等的相關療效也都在研究中[13,14]。表1匯總了目前商品化生產(chǎn)的免疫檢查點抑制劑。

2 irAEs的臨床表現(xiàn)

2.1 抗CTLA-4單藥 抗CTLA-4藥物irAEs最常影響皮膚(44%)及消化道(35%)，內(nèi)分泌系統(tǒng)(6%)和肝臟(5%)相對累及較少[15]。目前認為抗CTLA-4藥物irAEs的發(fā)病時間有固定模式，一般皮膚毒性發(fā)生在治療開始的3～4周，消化道毒性發(fā)生在6～7周，而內(nèi)分泌病通常發(fā)生在治療9周后[16]。接受Ipilimumab(3 mg/kg，每3周)治療的晚期黑色素瘤患者中，irAEs發(fā)生率約為60%～65%，受累器官分別為皮膚(43%～45%)，消化道(29%～32%)，內(nèi)分泌系統(tǒng)和肝臟(6%～8%)。這些irAEs多發(fā)生于治療開始的12周內(nèi)，主要為1～2級不良反應，緩解的中位時間為4.6周[2,17]。此外，發(fā)現(xiàn)抗CTLA-4藥物可能具有劑量依賴性，接受Ipilimumab 0.3、3和10 mg/kg治療的黑色素瘤患者irAEs發(fā)生率分別為26%、65%和70%；其中高級別(3～4級)分別為0、7%、25.3%[17]。

表1 目前商品化生產(chǎn)的免疫檢查點抑制劑

Tab.1 Current immune checkpoint inhibitors in use

AgentsTypeofimmunecheckpointantibodyCurrentapprovalsandindicationsUSAEuropeBristol?MyersSquibbIpilimumabAnti?CTLA?41．Metastaticmelanoma，first?linetherapy．1．Metastaticmelanoma，first?linetherapy．NivolumabAnti?PD?11．Metastaticmelanoma，second?linetherapyafteripilimumab/BRAF?targetedtherapyinBRAFmutantmelanoma；2．Advanced/metastaticNSCLC，second?linetherapyafterfirst?linechemotherapyortargetedtherapy；3．mRCC，second?linetherapy．1．Metastaticmelanoma，second?linetherapyafteripilimumab/BRAF?targetedtherapyinBRAFmutantmelanoma；2．Advanced/metastaticsquamousNSCLC，second?linetherapyafterchemotherapy．Ipilimumab+NivolumabAnti?CTLA?4+Anti?PD?1Metastaticmelanoma，BRAFV600wildtype，first?linetherapy．NotapprovedMerckPembrolizumabAnti?PD?11．Metastaticmelanoma，first?linetherapy；2．Metastaticmelanoma，second?linetherapyafterip?ilimumab/BRAF?targetedtherapyinBRAFmutantmelanoma；3．Advanced/metastaticNSCLC，second?linetherapyafterfirst?linechemotherapyortargetedtherapy，withPD?L1expressionintumorcells1)．1．Metastaticmelanoma，first?linetherapy；2 Metastaticmelanoma，second?linether?apyafteripilimumab/BRAF?targetedther?apyinBRAFmutantmelanoma．Genentech/RocheAtezolizumabAnti?PD?L1Urothelialcarcinoma，second?linetherapy．NotapprovedAstraZeneca/MedImmuneDurvalumabAnti?PD?L1NotapprovedNotapprovedTremelimumabAnti?CTLA?4NotapprovedNotapprovedPfizerAvelumabAnti?PD?L1NotapprovedNotapproved

Note：1)PD-L1 expression：if >50% tumor cells stain positive by immunohistochemistry,using PD-L1 IHC 22C3 pharmDx companion diagnostic test.NSCLC：non-small cell lung carcinoma; mRCC：metastatic renal cell carcinoma.

皮膚毒性是抗CTLA-4治療最常見的免疫相關不良反應，發(fā)生率為43%～45%，最常表現(xiàn)為皮疹和瘙癢，其次是白癜風[2,17]。皮疹一般無癥狀或伴有瘙癢，呈網(wǎng)狀分布，軀干和四肢均有累及，具有紅斑、水腫、斑丘疹等表現(xiàn)。其他皮膚毒性包括Sweet′s綜合征、Stevens Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和藥物超敏反應綜合征(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)等[18-21]。Ipilimumab相關皮疹的Meta分析顯示皮疹發(fā)生率為24.3%，其中高級別為2.4%；而3 mg/kg與10 mg/kg劑量組皮疹發(fā)生率無顯著差異[22]。

消化道不良反應是抗CTLA-4治療的另一重要毒性反應。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或RCC患者中，Ipilimumab相關消化道癥狀包括腹瀉(40%)、腹痛(8%)、惡心/嘔吐(6%)及嚴重黑便和血便(2%)[23]。腹瀉和結(jié)腸炎是最主要的消化道irAEs，結(jié)腸炎具有發(fā)生消化道穿孔的潛在危險，從而危及患者生命。鑒于相關死亡事件的報道，臨床醫(yī)生應對相應癥狀高度重視。根據(jù)常見不良反應事件評價標準(Common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.03版，結(jié)腸炎和腹瀉并不等同，結(jié)腸炎指腹瀉伴有腹痛、黏液便或血便以及腹膜炎征象；而腹瀉僅與大便頻率相關。盡管如此，它們的發(fā)病在臨床上十分相似，大部分結(jié)腸炎患者主要表現(xiàn)為腹瀉，多數(shù)為水樣便，嚴重腹痛或血便較為少見[24,25]。因此在臨床實踐中，推薦對嚴重腹瀉(≥2級)患者進行乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查[26]。Ⅲ期試驗中，接受高劑量(10 mg/kg)Ipilimumab治療的黑色素瘤患者結(jié)腸炎發(fā)生率和嚴重性更甚，其發(fā)生率為15.6%，其中高級別為7.6%[27]。在一項編號為CA184-022的臨床試驗中，接受Ipilimumab 0.3、3和10 mg/kg治療的三個劑量組中，患者消化道irAEs的發(fā)生率隨劑量增加而升高[17]。

抗CTLA-4治療還能夠影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，6%～8%患者發(fā)生包括下垂體炎、甲狀腺功能紊亂和腎上腺功能不全等不良反應。其中以下垂體炎最為常見，這是一種影響垂體的炎癥，患者表現(xiàn)為全垂體功能減退或僅垂體前葉激素缺乏，癥狀包括疲勞、頭痛、眩暈、記憶障礙和視覺障礙等?？笴TLA-4治療導致的甲狀腺功能紊亂包括甲減、甲亢和甲狀腺炎。Ⅲ期試驗中，治療相關甲減發(fā)生率為1.5%～15%，其中高級別小于5%；而甲亢更少見，發(fā)生率僅0.4%～2.3%[4,28]。

肝臟毒性較少見，常表現(xiàn)為無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高伴或不伴膽紅素升高，常在治療開始的8～12周出現(xiàn)，也有可能與發(fā)燒、疲勞、腹痛等具有相關性[7]。影像學表現(xiàn)包括肝腫大、門靜脈及周圍淋巴結(jié)水腫[29]。其他irAEs包括肺部、神經(jīng)和腎臟毒性都較為少見，各有個別案例報告。

2.2 抗PD-1/PD-L1單藥 抗PD-1/PD-L1藥物irAEs與抗CTLA-4藥物類似，但是發(fā)生率和嚴重程度均較抗CTLA-4藥物低。臨床試驗KEYNOTE-006中，比較Ipilimumab和Pembrolizumab療效，接受Pembrolizumab治療組(10 mg/kg，每2周和10 mg/kg，每3周)irAEs發(fā)生率小于Ipilimumab治療組(3 mg/kg，每3周)，分別為13%、10%、20%[4]。發(fā)病時間與抗CTLA-4藥物接近，首先出現(xiàn)皮膚和消化道毒性，隨后累及肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)。不同于抗CTLA-4藥物，抗PD-1/PD-L1藥物的毒性反應似乎與劑量無關。接受Pembrolizumab治療的Ⅰ期試驗中，高級別irAEs的發(fā)生率在2 mg/kg劑量組發(fā)生率為1%，而在10 mg/kg劑量組為2%，兩者無顯著差異[5]。

Ⅲ期試驗中，皮膚irAEs發(fā)生率為4%～15%，其中高級別事件小于2%[4,7,8,10,11,30,31]。與抗CTLA-4藥物相似，皮疹最常見的表現(xiàn)為彌漫性斑丘疹。白癜風發(fā)生率較抗CTLA-4藥物高，接受Pembrolizumab治療的Ⅲ期試驗中，患者白癜風發(fā)生率為9%～11%[4]。此外還有包括苔蘚樣皮炎、大皰性類皰瘡、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥等表現(xiàn)。

相比抗CTLA-4治療，抗PD-1/PD-L1治療中腹瀉/結(jié)腸炎的發(fā)生率低得多。比較Nivolumab單藥、Ipilimumab單藥、Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的Ⅲ期試驗，發(fā)現(xiàn)Nivolumab單藥組腹瀉發(fā)生率為19.2%，其中1.3%發(fā)展為結(jié)腸炎；而Ipilimumab單藥組腹瀉和結(jié)腸炎發(fā)生率分別為33.1%和11.6%。同樣，Pembrolizumab單藥和Ipilimumab單藥的比較試驗中，腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生率Pembrolizumab單藥組(腹瀉14.4%，結(jié)腸炎3.6%)較Ipilimumab單藥組(腹瀉22.7%，結(jié)腸炎8.2%)更低[4,7,8,10,11,30,31]。不同于抗CTLA-4藥物，抗PD-1/PD-L1藥物相關腹瀉主要為低級別，3～4級發(fā)生率小于1%[5]。

下垂體炎更常見于抗CTLA-4治療，抗PD-1/PD-L1藥物相關下垂體炎發(fā)生率小于1%。甲亢和甲減相對更多見，發(fā)生率分別為1%～6.5%和4%～10%[4,10,11,30,31]，多數(shù)為低級別，3～4級甲亢或甲減發(fā)生率均小于1%[4]。

研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1/PD-L1藥物相關肺炎的發(fā)生率為5%或更少[4,7,8,10,11,30,31]。雖然其發(fā)生率較其他irAEs低，但是相關肺炎會導致死亡事件的發(fā)生。臨床試驗CA209-003中，3例接受Nivolumab單藥治療患者因治療相關肺炎而死亡[32]。肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，包括上呼吸道感染；新發(fā)的咳嗽，通常為持續(xù)性干咳；呼吸困難等。

其他如肝臟、腎臟、神經(jīng)和胰腺irAEs均較少見。接受Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab治療的患者中，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率小于5%，高級別發(fā)生率小于2%[4,11,13,14,31]。腎毒性方面，接受Nivolumab和Pembrolizumab治療的患者中，腎衰的發(fā)生率小于2.5%；周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為1%或更少；胰腺毒性則表現(xiàn)為無癥狀的脂肪酶和淀粉酶升高，其中小于1%或更少患者發(fā)展為胰腺炎[10,11,33]。

2.3 抗CTLA-4聯(lián)合抗PD-1/PD-L1 由于兩種藥物不同的活化機制，作用于淋巴細胞亞型和位置的不同，兩者聯(lián)合使用導致的irAEs發(fā)生率和嚴重程度更高，涉及面也更廣。Ⅲ期試驗中，irAEs在Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療組(96%)高于Ipilimumab單藥組(86%)和Nivolumab單藥組(82%)，其中高級別分別為55%、27%和16%[34]。聯(lián)合治療irAEs類型與單藥治療相似，評估聯(lián)合治療安全性和療效的Ⅰ期研究中， irAEs發(fā)生率為93%。常見不良反應為皮疹(55%)、瘙癢(47%)、疲勞(38%)、腹瀉(34%)、惡心(21%)和發(fā)熱(21%)，其中高級別發(fā)生率(53%)較單藥治療高。最常見的3～4級反應為脂肪酶升高(13%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(13%)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(11%)，提示了胰腺和肝臟毒性[17]。治療相關死亡事件包括呼吸衰竭、肺出血、中毒性表皮松解癥、重癥肌無力、腎衰竭、心包積液和肺炎等。

3 irAEs的臨床處理

目前，免疫檢查點抑制劑治療中irAEs的治療主要依賴臨床經(jīng)驗積累。盡管irAEs的發(fā)病時間可能存在一定模式，但是在患者治療的任何時間包括治療停止后仍然可能發(fā)生irAEs，因而臨床醫(yī)生需對irAEs的信號和癥狀保持警惕，早期識別和處理顯得尤為重要?；颊呓逃兔芮薪涣饕彩莍rAEs處理的關鍵因素。臨床醫(yī)生需要告知患者irAEs的癥狀和體征，為其提供特定教育資料，并在整個治療過程中與患者保持密切交流，鼓勵患者在irAEs癥狀或體征出現(xiàn)的早期尋求幫助。美國危險評估和緩解策略(Risk evaluation and mitigation strategy，REMS)提供了處理Ipilimumab相關irAEs的指南[35]?？筆D-1/PD-L1單藥和聯(lián)合治療irAEs的處理與之類似。對于不妨礙日常生活的1～2級不良反應根據(jù)癥狀進行對癥處理，通常無須減藥或停止治療。持續(xù)性2級不良反應，除對癥處理外需暫停治療。發(fā)生3～4級不良反應的患者建議停止治療并進行多學科會診。糖皮質(zhì)激素可用于持續(xù)性2級或更嚴重的irAEs，具體適應癥和劑量視irAEs情況而定。通常規(guī)定糖皮質(zhì)激素的使用劑量為中到大劑量(強的松0.5～1 mg/kg)，并且必須持續(xù)用藥至癥狀緩解、減輕或回到基線水平，隨后可以開始減量，持續(xù)時間至少1月[16]。

3.1 皮膚毒性 皮疹和瘙癢一般通過藥用潤膚霜、抗組胺劑和局部糖皮質(zhì)激素能予以改善，一般無需停止治療。如果發(fā)生危及生命的嚴重皮疹(3～4級：超過體表面積30%)，需要暫時或永久停止治療。系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素如強的松1～2 mg/(kg·d)(或其他等效劑量)，持續(xù)時間至少1月。

3.2 消化道毒性 腹瀉的早期處理相當重要。1～2級腹瀉(1級：<4次/d，2級：4～6次/d)可予止瀉藥如洛哌丁胺和口服補液對癥處理。持續(xù)性2級或2級伴有腹痛、黏液便或血便患者，推薦進行乙狀結(jié)腸鏡和結(jié)腸鏡檢查。診斷前需進行巨細胞病毒、病原菌和艱難梭菌毒素檢查，以排除缺血或感染等其他原因?；颊咝钑和Ｖ委?，如果癥狀持續(xù)超過1周，口服強的松0.5 mg/(kg·d)。3～4級腹瀉或結(jié)腸炎(>7次/d，腹膜炎癥狀或嚴重腹瀉)患者，需立即住院治療并予靜脈用糖皮質(zhì)激素，同時停止免疫治療。此類患者必須進行乙狀結(jié)腸鏡檢查?；颊叽蟊愦螖?shù)的減少以及整體健康的改善提示治療有效。如果經(jīng)過5 d靜脈糖皮質(zhì)激素治療，癥狀仍無明顯改善，考慮加用TNF-α抑制劑英夫利昔(Infliximab)5 mg/kg 治療[36-38]。使用英夫利昔的患者需密切關注消化道穿孔的發(fā)生，一旦懷疑立即考慮外科手術。

3.3 內(nèi)分泌病 懷疑免疫相關內(nèi)分泌病時，需進行完整檢查以確定垂體、甲狀腺、腎上腺和性腺的功能狀態(tài)，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇、催乳素、促甲狀腺激素(TSH)、游離T4、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和雌二醇/睪酮等。懷疑下垂體炎，尤其伴有頭痛或視覺癥狀時，考慮大腦和垂體的磁共振成像和視覺區(qū)域檢測。一旦發(fā)生下垂體炎，立即開始激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT)，無須等待確診以免癥狀加重。一般無須使用免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素，僅伴有大量癥狀患者，需靜脈用甲強龍1～2 mg/kg，癥狀改善后改為口服強的松1～2 mg/kg，逐漸減量持續(xù)時間至少1月，同時應用HRT[16]。甲狀腺炎一般無痛也沒有明顯癥狀。發(fā)生甲亢，可予β-阻滯劑和抗焦慮藥對癥治療，除非發(fā)生Grave′s病否則無須使用抗甲狀腺藥物。若甲亢自行消退并發(fā)展為甲減，需采用HRT。腎上腺危象是irAEs中內(nèi)分泌相關最緊急的癥狀，患者常伴有嚴重脫水、低血壓或休克，需立即住院治療，靜脈用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，暫時或永久停止免疫治療，同時警惕敗血癥或感染的發(fā)生。盡管在應用HRT后內(nèi)分泌相關癥狀能緩解，情況穩(wěn)定患者的檢查點抑制劑治療也可恢復，但免疫治療相關內(nèi)分泌病有較高的不可逆風險，因而早期激素水平的監(jiān)測很有必要。建議所有患者在治療初檢測TSH、ACTH和皮質(zhì)醇的基線水平，發(fā)生任何可疑癥狀時都應再次檢測。在治療的前3個月每個月進行一次系統(tǒng)性激素水平檢查，隨后每2個月檢查一次。

3.4 肝臟毒性 排除如進展性肝病、病毒性肝炎或同期藥物等非炎癥因素后，進行肝功能檢查、肝臟影像學檢查和活檢等有助于確定肝臟相關毒性反應。活檢一般顯示彌漫性淋巴細胞浸潤，與免疫相關性肝炎表現(xiàn)一致。肝臟毒性一般無明顯癥狀，因而需密切監(jiān)測肝功能。2級不良反應(3倍正常上限5倍正常上限；總膽紅素 >3倍正常上限)，停止免疫治療，增加監(jiān)測頻率(1～2 d/次)，靜脈用甲強龍1.0～2.0 mg/(kg·d)。當肝功能回到2級水平后，逐漸減量持續(xù)至少1月。糖皮質(zhì)激素治療無明顯改善時，可考慮霉酚酸酯1 g/次，每日2次口服。英夫利昔具有肝毒性，不適用于此類情況。

3.5 肺炎 免疫檢查點抑制劑導致的肺炎惡化迅速，建議對所有患者包括1級癥狀進行嚴密隨訪。需排除感染、自身免疫病如肺結(jié)節(jié)病加重等情況，必要時考慮氣管鏡檢查和肺部活檢。2級癥狀，暫停免疫治療，密切監(jiān)測，靜脈用甲強龍1.0 mg/(kg·d)，癥狀改善后改為口服強的松1.0～2.0 mg/(kg·d)，療程持續(xù)至少1月。如果癥狀2周后無改善或加重，按3～4級癥狀治療。3～4級癥狀，停止免疫治療，密切監(jiān)測，靜脈用甲強龍2.0～4.0mg/(kg·d)。癥狀改善后改為口服強的松，治療至少6周后方可減量。如果癥狀2 d后仍持續(xù)或加重，考慮增加其他免疫抑制治療，如英夫利昔或霉酚酸酯。

大量免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療的應用，使患者機會感染的風險大大提高。建議對任何irAEs延長免疫抑制治療時間(大于4～6周)的患者作預防性處理。此外，有學者提出糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用可能影響免疫檢查點治療的抗腫瘤效應，對此目前無明確數(shù)據(jù)支持。Ⅱ期臨床試驗匯總分析顯示，抗CTLA-4治療的139例患者，高劑量糖皮質(zhì)激素使用并未影響患者客觀緩解率(Objective response rate，ORR)[39]。接受Ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，35%患者應用全身性糖皮質(zhì)激素治療irAEs，10%患者應用抗TNF-α抗體治療irAEs，應用糖皮質(zhì)激素治療與OS和治療失敗時間(Time to treatment failure，TTF)并無關聯(lián)[40]。

4 展望

免疫檢查點抑制劑是目前廣受期待的腫瘤治療藥物，其獨特的起效機制對于各種實體瘤和血液學腫瘤都有療效，然而其起效機制同樣會導致特殊的不良反應。早期識別irAEs并及時處理能大大減少對患者的傷害同時降低治療中止風險。臨床醫(yī)生需對各類irAEs癥狀和體征保持警惕，密切關注患者變化，對患者實行個性化治療原則。當然目前仍有許多問題有待解決，如糖皮質(zhì)激素治療對抗腫瘤效應的影響，免疫抑制治療并發(fā)癥的處理等。相信隨著對免疫檢查點抑制劑毒性機理的進一步探索，以及更多研究的開展和臨床經(jīng)驗的積累，這些問題都能一一解決，從而保障患者的最大獲益和最小傷害。

[1] Patel SP,Osada T,Osada K,etal.Modulation of immune system inhibitory checkpoints in colorectal cancer[J].Curr Colorectal Cancer Rep,2013,9(4):391-397.

[2] Hodi FS,O′Day SJ,McDermott DF,etal.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].N Engl J Med,2010,363(8):711-723.

[3] Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J].Nat Rev Cancer,2012,12(4):252-264.

[4] Robert C,Schachter J,Long GV,etal.Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma[J].N Engl J Med,2015,372(26):2521-2532.

[5] Robert C,Ribas A,Wolchok JD,etal.Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma:a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117.

[6] Ribas A,Puzanov I,Dummer R,etal.Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma(KEYNOTE-002):a randomised,controlled,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(8):908-918.

[7] Weber JS,D′Angelo SP,Minor D,etal.Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment(CheckMate 037):a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(4):375-384.

[8] Motzer RJ,Escudier B,McDermott DF,etal.Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2015,373(19):1803-1813.

[9] Le DT,Uram JN,Wang H,etal.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med,2015,372(26):2509-2520.

[10] Brahmer J,Reckamp KL,Baas P,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(2):123-135.

[11] Borghaei H,Paz-Ares L,Horn L,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(17):1627-1639.

[12] Ansell SM,Lesokhin AM,Borrello I,etal.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin′s lymphoma[J].N Engl J Med,2015,372(4):311-319.

[13] Rosenberg JE,Hoffman-Censits J,Powles T,etal.Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy:a single-arm,multicentre,phase 2 trial[J].Lancet,2016,387(10031):1909-1920.

[14] Fehrenbacher L,Spira A,Ballinger M,etal.Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer(POPLAR):a multicentre,open-label,phase 2 randomised controlled trial[J].Lancet,2016,387(10030):1837-1846.

[15] Bertrand A,Kostine M,Barnetche T,etal.Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies:systematic review and meta-analysis[J].BMC Med,2015,13(1):1-14.

[16] Weber JS,Kahler KC,Hauschild A.Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab[J].Clin Oncol,2012,30(21):2691-2697.

[17] Wolchok JD,Neyns B,Linette G,etal.Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma:a randomised,double-blind,multicentre,phase 2,dose-ranging study[J].Lancet Oncol,2010,11(2):155-164.

[18] Voskens CJ,Goldinger SM,Loquai C,etal.The price of tumor control:an analysis of rare side effects of anti-CTLA-4 therapy in metastatic melanoma from the ipilimumab network[J].PLoS One,2013,8(1):e53745.

[19] Postow MA.Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J].Clin Oncol,2015，doi：10.14694/EdBook_AM.2015.35.76.

[20] Pintova S,Sidhu H,Friedlander PA,etal.Sweet′s syndrome in a patient with metastatic melanoma after ipilimumab therapy[J].Melanoma Res,2013,23(6):498-501.

[21] Naidoo J,Page DB,Li BT,etal.Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J].Ann Oncol,2015,26(12):2375-2391.

[22] minkis K,Garden BC,Wu S,etal.The risk of rash associated with ipilimumab in patients with cancer:a systematic review of the literature and meta-analysis[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(3):e121-e128.

[23] Beck KE,Blansfield JA,Tran KQ,etal.Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4[J].Clin Oncol,2006,24(15):2283-2289.

[24] Marthey L,Robert C,Nachury M,etal.Mo1318 Ipilimumab colitis:a GETAID multicentric study[J].Gastroenterology,2013,144(5):S635-S636.

[25] Gupta A,De Felice KM,Loftus EV Jr,etal.Systematic review:colitis associated with anti-CTLA-4 therapy[J].Aliment Pharmacol Ther,2015,42(4):406-417.

[26] Dignass A,Lindsay JO,Sturm A,etal.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2:current management[J].J Crohns Colitis,2012,6(10):991-1030.

[27] Eggermont AM,Chiarion-Sileni V,Grob JJ,etal.Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma(EORTC 18071):a randomised,double-blind,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(5):522-530.

[28] Abdel-Rahman O,ElHalawani H,Fouad M.Risk of endocrine complications in cancer patients treated with immune check point inhibitors:a meta-analysis[J].Fut Oncol,2016,12(3):413-425.

[29] Kim KW,Ramaiya NH,Krajewski KM,etal.Ipilimumab associated hepatitis:imaging and clinicopathologic findings[J].Invest New Drug,2013,31(4):1071-1077.

[30] Robert C,Long GV,Brady B,etal.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med,2015,372(4):320-330.

[31] Herbst RS,Baas P,Kim DW,etal.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-010):a randomised controlled trial[J].Lancet,2016,387(10027):1540-1550.

[32] Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,etal.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.

[33] Hamid O,Robert C,Daud A,etal.Safety and tumor responses with lambrolizumab(anti-PD-1)in melanoma[J].N Engl J Med,2013,369(2):134-144.

[34] Larkin J,Hodi FS,Wolchok JD.Combined Nivolumab and Ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015,373(13):1270-1271.

[35] Slatko GH.Risk evaluation and mitigation strategy(REMS):FDA perspective on what physicians need to know[J].Am Fam Physician,2015,92(9):771-772.

[36] Pages C,Gornet JM,Monsel G,etal.Ipilimumab-induced acute severe colitis treated by infliximab[J].Melanoma Res,2013,23(3):227-230.

[37] Minor DR,Chin K,Kashani-Sabet M.Infliximab in the treatment of anti-CTLA4 antibody(ipilimumab)induced immune-related colitis[J].Cancer Biother Radiopharm,2009,24(3):321-325.

[38] Merrill SP,Reynolds P,Kalra A,etal.Early administration of infliximab for severe ipilimumab-related diarrhea in a critically ill patient[J].Ann Pharmacother,2014,48(6):806-810.

[39] Downey SG,Klapper JA,Smith FO,etal.Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL-associated antigen-4 blockade[J].Clin Cancer Res,2007,13(22 Pt 1):6681-6688.

[40] Yang JC,Hughes M,Kammula U,etal.Ipilimumab(anti-CTLA4 antibody)causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis[J].J Immunother,2007,30(8):825-830.

[收稿2016-09-07 修回2016-10-13]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.029

①本文受國家自然科學基金面上項目(81472843)及上海市科學技術委員會上海市科研計劃項目(14ZR1424700)資助。

王巧紅(1993年-)，女，碩士，主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎方面研究，E-mail：wqh930814@126.com。

及指導教師：吳 霞(1973年-)，女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎方面的研究，E-mail：wuxia1225@aliyun.com。

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1000-484X(2017)04-0615-06