吲達帕胺緩釋片的研制及與原研藥的釋放評價

劉建軍，王 群，李 偉，劉麗娜，陳大忠

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040；2. 哈藥集團三精制藥有限公司，哈爾濱 150069)

吲達帕胺緩釋片的研制及與原研藥的釋放評價

劉建軍1,2，王 群2，李 偉2，劉麗娜2，陳大忠1

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040；2. 哈藥集團三精制藥有限公司，哈爾濱 150069)

制備吲達帕胺緩釋片，考察不同pH條件下的釋放度，并與原研藥進行對比評價. 采用紫外分光光度法檢測釋放度，相似因子法進行對比，同時繪制三維釋放圖、用Spss軟件進行Peppas方程擬合.結(jié)果自制片劑與原研藥相似因子達50%以上，體外溶出具有相關性.制備的吲達帕胺緩釋片與原研藥體外釋放相似.

吲達帕胺；緩釋片；三維釋放；相似因子法；Peppas方程

吲達帕胺緩釋片(納催離)為施維雅制藥有限公司上市的利尿類抗高血壓藥，目前臨床應用較多.其劑量低、療效明顯、體內(nèi)蓄積少，適合高血壓患者的長期應用[1].本文通過濕法制粒法制備吲達帕胺緩釋片，并測定其在不同溶出介質(zhì)中的釋放度，通過相似因子、釋放譜圖及方程擬合等手段，考察其與原研藥的釋放特性.

1 儀器與試藥

CARY 100Conc 紫外分光光度儀(安捷倫科技有限公司)，RC806溶出試驗儀(天大天發(fā)科技有限公司)，XS205十萬分之一天平(梅特勒-托利多)，吲達帕胺(中國藥品生物制品檢定所，批號：100257-200903)，吲達帕胺原料藥(天津太平洋化學制藥有限公司)，羥丙甲纖維素(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)，乳糖、微晶纖維素、共聚維通、硬脂酸鎂(山西百威昂藥業(yè)有限公司)，甲醇、磷酸、乙酸(天津市科密歐化學試劑有限公司，分析純)，鹽酸(哈爾濱試劑化工廠，分析純)

2 方法和結(jié)果

2.1 釋放度測定

2.1.1 測定方法

取本品，照溶出度與釋放度測定法(中國藥典2015年版四部通則[2])，以水150 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，依法操作，在2、4、8、10、14 h分別取溶液5 mL，用0.45 μm濾膜濾過，并即時在操作容器中補充水5 mL，取續(xù)濾液，照紫外—可見分光光度法(中國藥典2015年版四部通則)，在240 nm的波長處測定吸光度.另取吲達帕胺對照品適量，精密稱定，加甲醇適量使吲達帕胺溶解，精密量取適量，加水稀釋制成每1 mL中含10 μg的溶液，作為對照品溶液.同法測定吸光度，分別計算每片在不同時間點的釋放量.

2.1.2 方法學研究

1) 精密度和溶液穩(wěn)定性試驗

照釋放度測定方法配制對照品溶液，連續(xù)測定6次，相對標準偏差(RSD)為0.38%，取上述溶液分別于0、2、4、8、16 h測定其吸光度，考察樣品溶液穩(wěn)定性.結(jié)果表明，RSD為0.72%(n=5)，小于1%，證明樣品溶液在16 h內(nèi)穩(wěn)定.

2) 線性試驗

取吲達帕胺對照品約10 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加甲醇10 mL溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液.精密量取貯備液1 mL，置100 mL量瓶中，再分別精密量取貯備液1、2、3、4、5、6、7 mL置50 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，測定其吸光度.結(jié)果表明，在1.007～14.10 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，吸光度對質(zhì)量濃度呈良好線性關系，線性方程為:y=0.059 2x-0.004 8，r=0.999 95.

3) 準確度

取吲達帕胺對照品適量，加少量甲醇使溶解，用水稀釋制成0.05 mg/mL的溶液，作為貯備液.分別精密量取2、10、25 mL貯備液，置100 mL量瓶中，加空白輔料溶液定容，作為10%、50%、125%釋放的回收試驗樣品.結(jié)果：按釋放度測定方法，在1.007 ～12.58 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，測定的吲達帕胺準確度良好，平均回收率為101.2%，RSD為1.22%.

2.2 緩釋片的制備方法

取吲達帕胺1.5 g，與乳糖42 g、微晶纖維素20 g、共聚維酮15 g采用等量遞增法混合，加入55 g羥丙甲纖維素K4M和75 g羥丙甲纖維素E5，混合均勻，以水為黏合劑經(jīng)制粒、整粒、干燥，制成含水量<3%的半成品顆粒，加入1.5 g硬脂酸鎂混勻，φ8淺凹沖壓制1 000片吲達帕胺緩釋片.

2.3 與原研藥的釋放度三維譜圖對比評價

2.3.1 釋放介質(zhì)的選擇

體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選和質(zhì)量一致性評價的重要指標.由于不同pH下藥物的溶解度、釋放行為可能不同[3]，因此，采用多條溶出曲線(模擬胃腸道的生理環(huán)境)，綜合評價制劑的溶出特性.本實驗分別采用pH1.2、4.0、6.8和水4種溶出介質(zhì)對自制樣品與原研藥進行溶出特性考察.

2.3.2 不同pH釋放介質(zhì)的方法學試驗

按照吲達帕胺緩釋片釋放度的方法學研究內(nèi)容，在4種溶出介質(zhì)中，吲達帕胺的回收率均在95%～102%之間；在1.007～14.10 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，線性關系良好；日內(nèi)(n=4)和日間(n=3)精密度RSD均小于1%；樣品溶液在14h內(nèi)較穩(wěn)定(RSD=1.32%，n=5).

2.3.3 不同pH釋放介質(zhì)的測定

分別取吲達帕胺自制緩釋片和原研藥納催離，以150 mL的 pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水為釋放介質(zhì)，按釋放度測定方法測定吸光度.計算并處理，利用Matlab得到pH-時間-累積釋放度的三維圖像.

從圖1可知：自制樣品與原研藥在不同pH釋放介質(zhì)中的釋放趨勢相同.

圖1 自制樣品與市售樣品的三維釋放對比圖

2.4 數(shù)據(jù)擬合

首先用美國FDA推薦的相似因子法[4]對檢測數(shù)據(jù)進行分析，f2大于50時，一般認為兩制劑的釋放行為具有相似性.方程如下：

其中：Rt為原研制劑t時的釋放度；Tt為自制樣品t時的釋放度；n為取樣點數(shù)目.

然后用Spss對不同pH條件下的釋放度數(shù)據(jù)進行方程擬合，建立最佳擬合模型，探討制劑的溶出機制.

2.5 結(jié) 果

2.5.1 相似因子

從圖2可知：在四種溶出介質(zhì)中，自制樣品與原研制劑對比的f2值均大于50，可以認為兩制劑的體外釋藥行為相似.

圖2 自制樣品與市售樣品在不同溶出介質(zhì)中的相似因子

從圖3、4可以看出，自制樣品在不同溶出介質(zhì)中的釋放均一性比市售樣品要好.

圖3 自制樣品的釋放曲線

圖4 市售樣品的釋放曲線

2.5.2 釋放模型擬合

Peppas方程可定量描述骨架片藥物釋放規(guī)律，同時又對藥物釋放機制做出判斷[5]，方程如下：

其中：Mt/M∞為藥物累積釋放百分率；k為釋藥速率常數(shù)；n：擴散釋放指數(shù).

當n≤0.45時，藥物釋放以Fick擴散為主；當0.450.89時，藥物屬于膨脹控制或屏障控制過程[5].

將自制樣品與市售樣品的累積釋放數(shù)據(jù)與相應的取樣時間作回歸分析，結(jié)果見表1.

表1 自制與市售樣品釋放模型擬合

3 討 論

1)以水為黏合劑進行濕法制粒的工藝，環(huán)保、經(jīng)濟、簡便，但易使顆粒聚結(jié)成團，造成收率下降，通過提高制粒攪拌速度及緩慢加入粘合劑的方式，可顯著提高收率及制備效率.

2)通過對不同pH值條件下的釋放數(shù)據(jù)進行擬合，發(fā)現(xiàn)自制樣品無論在何種溶出介質(zhì)中，均為擴散與溶蝕并存的混合型釋放機制；而市售樣品在酸中的釋放機制與自制樣品相同，在水中則呈現(xiàn)骨架溶蝕的特性(n>0.89).本試驗研究證明：兩者均以零級釋放為主，雖然自制樣品與市售樣品的體外溶出具有相關性，但以羥丙甲纖維素K4M和E5兩種高低黏度的藥物釋放阻滯劑搭配組合所制備的自制緩釋片，其釋放特性受環(huán)境pH影響較小.

[1] 謝清春，陳燕忠，呂竹芬, 等. 吲達帕胺緩釋片的制備及體外釋放度測定[J]. 廣東藥學院學報, 2010, 26(6): 561-563.

[2] 國家藥典委員會. 中國藥典2015年版(四部)[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2015. 121-124.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.食品藥品監(jiān)管總[2015]第3號普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則[S].2015

[4] 夏錦輝, 劉昌孝. 固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計學評價分析[J]. 中國藥學雜志, 2000, 35(2): 130.

[5] 劉軍田, 陳修毅. 緩控釋骨架片藥物體外釋放行為的評價方法[J]. 齊魯藥事, 2005, 24(3): 178-179.

Preparation of indapamide sustained-release tablets and release evaluation in vitro

LIU Jian-jun1,2, WANG Qun2, LI Wei2, LIU Li-na2, CHEN Da-zhong1

(1. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China; 2. Harbin Pharm. Group Sanjing Pharmaceutical Co., Ltd, Harbin 150069, China)

The release of different pH conditions was investigated and compared with the original product to evaluate its performance. UV was used for testing the release. The similarity factor method was applied for its comparison, simultaneously, three-dimensional releasing spectrogram was drawn and the equation was fitted with the Spss software to investigate its release mechanism. The similarity factor between the self-made tablet and the original product was above 50%. It was relevant between the two tablets in vitro dissolution. The indapamide sustained release tablets was similar to the original drug in vitro release behaviors.

indapamide; sustained-release tablet; similarity factor method; peppas equation

2016-03-10.

劉建軍(1984-)，男，碩士，主管藥師，研究方向：藥物制劑研究及產(chǎn)業(yè)化研究.

陳大忠(1970-)，男，博士，研究員，研究生導師，研究方向：中藥現(xiàn)代給藥系統(tǒng)研究.

R943

A

1672-0946(2017)02-0145-04