改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效

陳 蕾 孟 潔 劉國靜 劉 永 王占聚

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東 濰坊 261031)

·腫 瘤·

改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效

陳 蕾 孟 潔 劉國靜 劉 永 王占聚

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東 濰坊 261031)

目的 探討改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案(P-CTD方案)對老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。方法 選擇44例老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，21例患者接受CTD方案治療(環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)，23例患者接受P-CTD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)進行治療。上述患者共接受4個療程的治療，治療結(jié)束后參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的多發(fā)性骨髓瘤療效判定標準評估療效，WHO標準判斷不良反應(yīng)。結(jié)果 CTD組患者接受治療后，完全緩解(CR)和很好的部分緩解(VGPR)3例(14.3%)，部分緩解(PR)8例(38.1%)，病情穩(wěn)定(SD)4例(19%)，病情進展(PD)6例(28.6%)，總有效(CR+VGPR+PR)11例(52.4%)。P-CTD組患者治療后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，總有效19例(82.6%)，P-CTD組緩解率優(yōu)于CTD組(P<0.05)。兩組患者各種不良反應(yīng)相似(P>0.05)。結(jié)論 CTD方案和P-CTD方案均具有良好的安全性，P-CTD方案的緩解率優(yōu)于CTD方案。

多發(fā)性骨髄瘤；硼替佐米；CTD方案

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種常見的單克隆性惡性漿細胞病，目前尚無根治方法〔1，2〕。老年人是MM的高發(fā)人群，雖然近年來隨著化療方案的不斷改進、干細胞移植技術(shù)的逐漸成熟以及各種新型化療藥物的不斷出現(xiàn)，患者的緩解率和生存率得到了不斷提高，但大部分老年患者多因身體狀況差，合并心肺功能異常等原因不宜采用造血干細胞移植，且難以耐受足量療程，因此探索出適合老年人的化療方案顯得尤為重要。本文將傳統(tǒng)的CTD方案(環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)與硼替佐米聯(lián)合應(yīng)用治療難治老年MM患者，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2014年6月該院收治的老年復(fù)發(fā)/難治性MM患者44例，符合WHO診斷標準。全部病例均曾用MP(美法侖，潑尼松)、M2(司莫司丁、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、地塞米松、長春新堿)、VAD(長春新堿、阿霉毒、地塞米松)等方案正規(guī)治療2～3個療程且效果欠佳。將患者隨機分為兩組，分別接受CTD和P-CTD化療方案進行治療。CTD組21例，男10例，女11例；年齡55～73(中位年齡65)歲；P-CTD組23例，男12例，女11例；年齡56～72(中位年齡66)歲。兩組患者的AnnArbor分期、免疫球蛋白(Ig)分型以及國際預(yù)后指數(shù)(IPI)等指標基本均衡，無顯著差異(P>0.05)，見表1。

1.2 治療方案 CTD方案：環(huán)磷酰胺200 mg/m2，1～4 d靜脈注射，地塞米松20 mg/d靜脈滴注，連用4 d(1～4 d，9～12 d)，沙利度胺50 mg/d根據(jù)患者情況逐漸加量至200 mg/d，每4周為1個療程。P-CTD方案：硼替佐米1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天；沙利度胺50 mg/d根據(jù)患者情況逐漸加量至200 mg/d，環(huán)磷酰胺200 mg/m2，1～4 d靜脈注射；地塞米松20 mg/d靜脈滴注，第1～4，8～11，15～18天，每4周為1個療程。上述患者接受2～4個療程化療，2個療程后評價療效。治療前后監(jiān)測患者外周血象、骨髓象、肝腎功能、Ig、β2-微球蛋白、尿常規(guī)、尿本周蛋白等指標的變化，有效病例繼續(xù)治療，如病情平穩(wěn)則轉(zhuǎn)入維持治療，疾病進展患者更換其他方案?；熗瑫r常規(guī)給予質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑保護胃黏膜，碳酸氫鈉堿化尿液，保護腎功能。伴有骨質(zhì)破壞或高鈣血癥的患者給予唑來膦酸治療，發(fā)現(xiàn)白細胞減低患者給予重組人集落刺激因子升高白細胞治療，血小板減低患者根據(jù)減低程度選擇皮下注射重組人白介素11或輸注血小板治療，如并發(fā)感染，則予抗生素治療。

表1 患者基本臨床特征(n)

1.3 療效觀察 療效評估參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MM療效判定〔3〕：分完全緩解(CR)、很好的部分緩解(VGPR)、 部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和病情進展(PD)，達到CR、VGPR和PR為有效?？傆行?RR)=(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。藥物不良反應(yīng)按照WHO分度標準分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級(輕度)、Ⅱ級(中度)、Ⅲ級(重度)、Ⅳ級(威脅患者生命)，化療1個療程以上即可進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)的組間比較進行χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 療效觀察 CTD組患者接受治療后，CR和VGPR 3例(14.3%)，PR 8例(38.1%)，SD 4例(19%)，PD 6例(28.6%)，RR 11例(52.4%)。P-CTD組患者治療后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，RR 19例(82.6%)。P-CTD組療效優(yōu)于CTD組(χ2=4.62，P=0.03)。

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，多以Ⅰ～Ⅱ級為主。非血液學(xué)不良反應(yīng)多為胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘，部分患者出現(xiàn)感染以及周圍神經(jīng)病變。其中感染主要以肺部為主，經(jīng)抗感染抗病毒治療后好轉(zhuǎn)，周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)為四肢麻木、疼痛等癥狀，給予營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療后癥狀明顯緩解，P-CTD組周圍神經(jīng)病變高于CTD組，可能與加用硼替佐米有關(guān)。血液學(xué)不良反應(yīng)為白細胞減少、貧血和血小板減少等，經(jīng)粒系集落刺激因子(G-CSF)促進粒細胞生長，輸注紅細胞或血小板后癥狀緩解。兩組患者不良反應(yīng)類似，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩種化療方案不良反應(yīng)比較(n)

3 討 論

MM目前仍被認為是一種難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來隨著各種靶向藥物的出現(xiàn)，使骨髓瘤患者的生存率得到很大提高，然而絕大多數(shù)骨髓瘤患者最終將復(fù)發(fā)或出現(xiàn)耐藥。目前認為在經(jīng)過系統(tǒng)治療2個月后進展或補救治療效果較差的稱為復(fù)發(fā)性骨髓瘤〔4～6〕。該類患者預(yù)后較差，治療上以造血干細胞移植和化療為主，但造血干細胞移植對老年患者風險極大，一般很少采用；而常規(guī)化療的耐藥率較高，不良反應(yīng)較多，完全緩解率低，加之老年MM患者心、肺及腎等基礎(chǔ)疾病較多，耐受性差，患者多因感染、心臟、肝、腎功能損害等情況被迫終止治療〔7，8〕。因而對于老年難治性MM患者的治療多采用安全性高、不良反應(yīng)較小的治療方案。

CTD方案是一種針對MM患者的低毒高效化療方案，能明顯改善不適合做自體移植MM患者的生存率，在臨床中應(yīng)用廣泛。Morgan等〔9〕應(yīng)用CDT聯(lián)合G-CSF動員患者外周干細胞的增殖取得良好的療效。Chang等〔10〕證實CTD方案能有效提高MM患者的2年無事件生存和總生存率。硼替佐米是第一個臨床應(yīng)用治療復(fù)發(fā)或難治的MM的蛋白酶體抑制劑，大量數(shù)據(jù)表明復(fù)發(fā)難治性MM患者采用硼替佐米治療能顯著提高有效率，延長生存期。硼替佐米與傳統(tǒng)藥物或新藥聯(lián)用往往能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，克服或逆轉(zhuǎn)耐藥并且提高機體對特定藥物如環(huán)磷酰胺、地塞米松等的敏感性〔11〕。國內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM，取得了良好的效果，與傳統(tǒng)化療方案相比，Meta分析證實MM患者的緩解率得到較大提高〔12～14〕。近年來，越來越多的文獻支持，與傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑相比，皮下注射硼替佐米的療效并無降低，雖然皮疹發(fā)生率有所增加，但周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯降低，具有更好的安全性〔15〕。文獻證實，經(jīng)皮下注射途徑應(yīng)用硼替佐米，能有效提高MM患者特別是難治性或復(fù)發(fā)性MM患者的緩解率和生存率〔16，17〕。課題組選用皮下注射方式給患者應(yīng)用硼替佐米并與傳統(tǒng)的CTD方案連用治療難治/復(fù)發(fā)性MM，硼替佐米的使用劑量為1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天應(yīng)用，與國外研究方案相似〔18，19〕，在國內(nèi)也有類似報道〔20〕。本研究結(jié)果證實，P-CTD方案優(yōu)于CTD方案，且不良反應(yīng)相似，多為血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、便秘以及周圍神經(jīng)病變等且多在3級以下。兩組治療方案均未發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，患者可耐受。

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〔2015-12-15修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

濰坊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃(No.2014WS058)；濰坊市衛(wèi)生局科研項目計劃(No.2013070)

王占聚(1963-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事血液病臨床工作研究。

陳 蕾(1979-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事血液腫瘤臨床研究。

R733.73

A

1005-9202(2017)07-1657-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.038