索拉非尼治療肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的療效

陳婧

【摘要】 目的 探討索拉非尼治療肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。方法 30例肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組， 各15例。對(duì)照組在確診肝癌肝移植術(shù)腫瘤復(fù)發(fā)后繼續(xù)接受雷帕霉素免疫抑制方案， 研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用索拉非尼。對(duì)比兩組患者治療前后甲胎蛋白（AFP）水平及確診腫瘤復(fù)發(fā)后6 個(gè)月生存情況。結(jié)果 兩組患者治療前AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組AFP水平較對(duì)照組明顯低， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組患者確診腫瘤復(fù)發(fā)后6 個(gè)月生存率為73.3%， 明顯高于對(duì)照組的33.3%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 索拉非尼可以延長(zhǎng)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者的生存期。

【關(guān)鍵詞】 索拉非尼；肝癌；肝移植；復(fù)發(fā)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.089

【Abstract】 Objective To investigate curative effect by sorafenib in the treatment of postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation. Methods A total of 30 patients with postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation were randomly divided into control group and research group， with 15 cases in each group. The control group received rapamycin immunosuppression regimen after recurrence of liver cancer， and the research group received additional sorafenib to rapamycin for treatment. Comparison was made on alpha fetoprotein （AFP） level before and after treatment and 6-month survival situation after diagnosed recurrence of tumor between the two groups. Results There was no statistically significant difference of AFP level between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment the research group had obviously lower AFP level than the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. The research group had 6-month survival rate after diagnosed recurrence of tumor as 73.3%， which was much higher than 33.3% in the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Sorafenib can prolong survival period in patients with postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation.

【Key words】 Sorafenib； Liver cancer； Liver transplantation； Recurrence

癌癥仍然是世界上亟需攻克的難題。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)報(bào)道每年死亡的人中有1/4的人死于癌癥。我國(guó)惡性腫瘤死亡人數(shù)達(dá)到168萬(wàn)/年， 肝癌作為癌癥死亡的主要類型， 肝移植手術(shù)是治療原發(fā)性肝癌的主要方法。移植手術(shù)后如何減少腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移成為臨床研究的重點(diǎn)。傳統(tǒng)藥物由于沒(méi)有靴向針對(duì)性， 藥物毒性較大， 治療窗窄， 分子靶向治療為目前臨床治療的熱點(diǎn)[1-5]。索拉非尼為小分子多激酶抑制劑， 在2005年被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）用于治療晚期腎細(xì)胞癌[6]， 通過(guò)抑制絲/蘇氨酸的活性， 阻斷細(xì)胞內(nèi)Raf/MEK信號(hào)通路傳導(dǎo)， 還可抑制血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-2等達(dá)到抑制腫瘤血管新生。因此本文收集2013～2016年接受肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者， 分析索拉非尼的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2013～2016年肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的30例患者， 部位為肺、腦、胰腺、大血管等， 其中男18例， 女12例。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組， 每組15例。對(duì)照組男10例， 女5例， 平均年齡（46.7±12.5）歲；研究組男8例， 女7例， 平均年齡（47.1±13.1）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入研究前接受過(guò)肝臟移植手術(shù)；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；體力狀況尚好。

1. 3 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性肝癌；伴有其他部位腫瘤者；精神病者、妊娠者等。

1. 4 治療方法 對(duì)照組在確診肝癌肝移植術(shù)腫瘤復(fù)發(fā)后繼續(xù)接受雷帕霉素免疫抑制方案， 血藥濃度保持在4～8 ng/ml。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用索拉非尼（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健股份公司生產(chǎn)， 注冊(cè)證號(hào)H20130137）干預(yù)治療， 400 mg/次， 2 次 /d。

1. 5 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者治療前后AFP水平以及兩組患者確診腫瘤復(fù)發(fā)后6 個(gè)月生存情況。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療前后AFP水平比較 兩組患者治療前AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組AFP水平明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組患者確診腫瘤復(fù)發(fā)后6 個(gè)月生存情況比較 研究組患者確診腫瘤復(fù)發(fā)后6 個(gè)月生存率為73.3%， 明顯高于對(duì)照組的33.3%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

原發(fā)性肝癌（PHC）是世界第六種最常見(jiàn)的癌癥， 原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一， 預(yù)后較差， 且死亡率較高。據(jù)調(diào)查顯示PHC的死亡率僅次于肺癌， 農(nóng)村發(fā)病率高于城市（農(nóng)村人口惡性腫瘤死亡率高于城市）， 占全世界 55%[7]。美國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在上升。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑， 被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的分子靶向用藥。其治療肝癌的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①作用Raf激酶， 阻斷Ras/Raf/MAPK通路[8-10]；Ras蛋白是一種GTP結(jié)合蛋白， Ras蛋白是ERK通路的上游蛋白， 上述因子阻斷后可以抑制細(xì)胞的增殖、分化和調(diào)亡。②抑制VEGFR-2、VEGFR-3 因子從而抑制腫瘤血管分化、增值、浸潤(rùn)[11-15]。腫瘤組織生長(zhǎng)需要O2和營(yíng)養(yǎng)， 腫瘤血管完整性時(shí)保持這些生理需要的基礎(chǔ)。腫瘤血管生長(zhǎng)時(shí)， 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）釋放至血管內(nèi)皮細(xì)胞， VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞特殊的促細(xì)胞分裂劑 （mitogen）， 也是較強(qiáng)的血管通透性誘導(dǎo)劑， EGF對(duì)彈性蛋白、層粘連蛋白和纖連帶白有很高的親合力， 可以激活細(xì)胞MEK/ERK通路， 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞胞遷移至腫瘤基質(zhì)中逐漸形成腫瘤血管。此外還有研究指出索拉非尼還能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)， 抑制激活內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖和成熟腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)。

歐洲一項(xiàng)設(shè)計(jì)意大利、德國(guó)、英國(guó)多中心研究顯示索拉非尼能使晚期原發(fā)性肝癌患者的中位生存期延長(zhǎng)44%[16]。同樣本次研究顯示兩組患者治療前AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組AFP水平明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組患者確診腫瘤復(fù)發(fā)后6 個(gè)月生存率為73.3%， 明顯高于對(duì)照組的33.3%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外還有研究指出肝移植術(shù)后， 索拉非尼服用后不會(huì)增加排斥反應(yīng)的發(fā)生[17， 18]。

綜上所述， 索拉非尼可以延長(zhǎng)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者的生存期。

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[收稿日期：2017-01-12]