不明原因血液系統(tǒng)三系減少伴低蛋白血癥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例

陳鳳麗，陳漢裕，邱聯(lián)群

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510095；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095)

不明原因血液系統(tǒng)三系減少伴低蛋白血癥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例

陳鳳麗1，陳漢裕1，邱聯(lián)群2

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510095；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血紅蛋白；白細胞；血小板；低蛋白血癥

1 臨床資料

患者，女，1955年生，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作伴白細胞、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白減少反復(fù)在本院(廣東省第二中醫(yī)院)及外院治療?；颊哳愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史20余年，2012年首次在本院診治時，患者全身多關(guān)節(jié)疼痛，以雙手小關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)為重，伴輕度腫脹，晨僵感持續(xù)約1小時，關(guān)節(jié)壓痛明顯，雙手呈紐扣花樣變形，雙腕尺偏畸形，活動受限，瞼結(jié)膜蒼白，全身乏力，全身皮膚、黏膜未見紫斑及出血點。無特殊基礎(chǔ)病史。本院查抗CCP抗體＞1 200 U/mL、ESR 65 mm/h、CRP 47.13 mg/L，提示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動期；血常規(guī)：RBC 2.79×1012/L、HGB 63 g/L、WBC 3.32×109/L、PLT 34×109/L、MCV 64.74 fL、MCH 16.99 pg、MCHC 262.38 g/L，提示中度小細胞低色素性貧血、白細胞及血小板減少（復(fù)查結(jié)果無異）；肝功八項：TP 50.6g/L、ALB 27.8 g/L、GGT 120.5 U/L，提示低蛋白血癥；貧血四項：血清維生素B121 127.75 pg/mL、血清鐵蛋白314.38 ng/mL；生化指標(biāo)未見異常。既往外院使用昆仙膠囊或雷公藤多苷、塞來昔布或美洛昔康、甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本院予雷公藤多苷、甲氨蝶呤及生物制劑益賽普抗風(fēng)濕治療，關(guān)節(jié)腫痛可緩解，但正規(guī)治療情況下急性關(guān)節(jié)炎仍反復(fù)發(fā)作，甲潑尼龍治療亦難控制病情；予復(fù)方阿膠漿、鐵劑等治療貧血無明顯改善，先后輸注人血白蛋白、重組人促紅素注射液、紅細胞懸液、血小板治療，貧血及低蛋白血癥可緩解，但又快速回落，最后發(fā)展成重度貧血。后于外院行骨髓穿刺，骨髓涂片示：骨髓粒、巨核細胞大致正常，紅系增生明顯活躍，多見于巨幼樣改變以及畸形幼紅細胞，未排巨幼細胞性貧血以及MDS可能。骨髓病理檢查：考慮為骨髓造血功能減低改變。地貧檢查：血紅蛋白A22.3%、血紅蛋白A97.7%。肝膽胰脾彩超：（1）肝內(nèi)光點增粗，早期肝硬化？（2）脾大。（3）膽囊、胰腺未見明顯異常。肝淀粉樣變可能。胃腸鏡：（1）十二指腸球部潰瘍（S2期）；（2）慢性淺表性胃炎；（3）慢性直腸炎。排除消化道出血的可能。結(jié)合骨髓檢查可排除血液腫瘤性疾病，但仍未能明確血液系統(tǒng)三系減少的原因。病因不明，病情疑難，診治難度大，2016年3月患者在本院住院治療期間不治逝世。

2 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、致殘性的自身免疫性疾病，患者可出現(xiàn)貧血，以正細胞低色素常見，亦可見血小板的改變，但多見升高，與病情活動程度相關(guān)[1-3]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與白細胞數(shù)值的直接相關(guān)性目前未見報道。根據(jù)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，該患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷明確。患者于外院予甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特控制類風(fēng)關(guān)病情，然患者病情持續(xù)進展，于是本院改予甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑益賽普治療類風(fēng)關(guān)，類風(fēng)關(guān)仍反復(fù)發(fā)作。據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會提出的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者使用甲氨蝶呤治療16周后仍未見緩解，屬難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)。而已有不少文獻報道甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普治療難治性類風(fēng)關(guān)取得良好效果[5-6]，但此患者未見明顯效果。近年經(jīng)大量研究表明，以甲氨蝶呤為核心的藥物聯(lián)合是針對性治療RA的有效方法[7]，奈何該患者無論是兩慢作用藥聯(lián)用還是慢作用藥聯(lián)合生物制劑治療均達不到理想療效，激素治療亦效不佳，值得深思?；颊叩偷鞍籽Y或與久病慢性消耗及肝淀粉樣變相關(guān)（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎本身及甲氨蝶呤的使用均是肝淀粉樣變的病因），但血液系統(tǒng)三系減少原因難明。根據(jù)患者病史及檢查結(jié)果三系減少主要考慮：（1）抗風(fēng)濕治療藥物的影響：如抗風(fēng)濕藥物及鈣鹽、制酸藥物，可影響鐵的吸收，存在缺鐵的病因，而且血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低值，骨髓示細胞外鐵弱陽性，缺鐵性貧血尚可成立，但予鐵劑治療后血紅蛋白未見明顯上升，可見不是單純的缺鐵性貧血。目前研究提示：甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時可出現(xiàn)骨髓抑制，以白細胞和血小板降低為主，嚴(yán)重時可出現(xiàn)全血細胞水平下降[8-11]；目前來氟米特治療RA出現(xiàn)骨髓抑制的研究報道少見[12]；雷公藤多苷治療RA無明顯骨髓抑制的報道[13]；一項昆仙膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多中心臨床研究顯示治療組血小板較治療前存在下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。故僅不能排除甲氨蝶呤對骨髓的抑制所致。（2）MDS(骨髓增生異常綜合征):骨髓象懷疑巨幼貧或MDS可能，而巨幼貧主要是葉酸或/和維生素B12缺乏所致，表現(xiàn)為大細胞性貧血，血清葉酸＜3 ng/mL，維生素B12＜150 pg/mL，而患者表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血，血清葉酸正常，維生素B12（1 022 pg/ mL）反而升高，可排除。但MDS的病因與發(fā)病機制尚未闡明，診斷相對復(fù)雜，目前骨髓象可見紅系增生明顯活躍，巨核、骨髓粒大致正常，且外周血中三系血細胞減少，在一定程度上支持MDS診斷。（3）Felty綜合征：Felty綜合征是特殊類型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，臨床少見，該病除典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)外，還伴有脾腫大和白細胞減少、紅細胞壽命縮短和血小板下降，粒細胞減少尤為突出[15]。與目前患者情況相符，不能排除。經(jīng)多家醫(yī)院輾轉(zhuǎn)診治及多項輔助檢查，在規(guī)范抗風(fēng)濕治療的情況下，患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎20年來呈惡性進展，三系減少病因仍不明，只能給予升血小板、血紅蛋白等對癥處理，效果不理想，患者最終喪失生命，年僅60歲，令人痛心。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并血液系統(tǒng)三系減少病例報道少見。現(xiàn)報道這一病例，請各專家分析討論及指導(dǎo)意見外，亦望廣大醫(yī)生同道分析思考，開闊臨床診病思維，進一步探討難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診治，并逐步完善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與血液系統(tǒng)相關(guān)的研究，推進醫(yī)學(xué)進步發(fā)展，挽救更多疑難患者生命。同時，希望本病例報道能為未來類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究提供基礎(chǔ)資料。

[1]王吉耀,廖二元,黃從新，等.內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:1105-1109.

[2]姚茹冰,胡兵,郭郡浩,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血小板參數(shù)變化與病情活動相關(guān)性的研究[J].中國微循環(huán),2005,9(2):117-118.

[3]王銀山,劉柏炎,周兵,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者貧血類型及其相關(guān)因素的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2008,46(33):1-3，19.

[4]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(4):265-270.

[5]汪洋暢,向遠湘,李勇飛.甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效[J].中國醫(yī)學(xué)工程,2015,23(11):40-41.

[6]汪珊.生物制劑益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(26):3100-3101，3104.

[7]BakkerMF,JacobsJWG,WelsingPMJ,etal.Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based,tight controlstrategyforearlyrheumatoidarthritis:a randomizedtrial[J].AnnalsofInternalMedicine, 2012,156(5):329-339.

[8]王旻晉,武永康,林輝.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施[J].華西醫(yī)學(xué),2013,28(6):940-943.

[9]高素輝.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)分析[J].臨床合理用藥雜志,2012,7(24):20-21.

[10]Weinblatt ME,Kremer JM,Coblyn JS,et al.Pharmacokinetics,safety and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum, 1999，42(6):1322-1328.

[11]楊明娟,楊明.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎50例臨床觀察[J].中外醫(yī)療,2012,31(29):123-124.

[12]曾遠強,張燕輝.來氟米特與美洛昔康治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果與安全性研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2015,22(4):94-96.

[13]印成霞.55例雷公藤多甙片/雷公藤多苷片致不良反應(yīng)文獻分析[J].中國藥物警戒,2013,10(8):478-482.

[14]林昌松,楊岫巖,戴冽,等.昆仙膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多中心臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(6):769-774.

[15]王婧,段婷,陰赪宏.Felty綜合征[A]//中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、常州市醫(yī)學(xué)會急診危重病及災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.第五屆全國災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議暨常州市醫(yī)學(xué)會急診危重病及災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會首屆年會學(xué)術(shù)論文集[C].中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、常州市醫(yī)學(xué)會急診危重病及災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.2009:4.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.055

邱聯(lián)群，E-mail:qiulianqun@sohu.com