骨質(zhì)疏松骨折基礎(chǔ)和臨床研究方法進(jìn)展

李志軍

（廣西鹿寨縣人民醫(yī)院骨科，廣西柳州545600）

骨質(zhì)疏松骨折基礎(chǔ)和臨床研究方法進(jìn)展

李志軍

（廣西鹿寨縣人民醫(yī)院骨科，廣西柳州545600）

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨退行變?yōu)樘卣鞯拇x性骨病，目前基礎(chǔ)研究主要涉及骨微結(jié)構(gòu)、骨微損傷與骨折的關(guān)系；骨結(jié)構(gòu)相關(guān)研究的臨床應(yīng)用包括定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)應(yīng)用于骨骼評(píng)價(jià)、QCT聯(lián)合有限元分析(FEA)應(yīng)用于骨質(zhì)量評(píng)價(jià)，獨(dú)立于骨結(jié)構(gòu)的骨折危險(xiǎn)因素研究有骨折危險(xiǎn)性預(yù)測工具(FRAX)、血清標(biāo)志物[血清I型原骨膠原蛋白N-端肽(s-PINP)、血清Ⅰ型膠原蛋白c末端交聯(lián)端肽(s-CTX)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)]等；要充分預(yù)防骨質(zhì)疏松，需充分了解相關(guān)因素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)的生活過程，并針對(duì)性進(jìn)行干預(yù)。結(jié)構(gòu)因素結(jié)合代謝途徑可能是骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的一個(gè)新方向。

骨質(zhì)疏松骨折；骨微損傷；骨結(jié)構(gòu)

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨退行變?yōu)樘卣鞯拇x性骨病，其可引起骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。骨抵抗骨折的能力主要與骨量、骨結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)量有關(guān)[1]。對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷主要依靠骨密度的測定，重視骨量的變化，但其敏感度及特異性較低。近期，許多研究從骨結(jié)構(gòu)的微觀角度來探討骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)理，以影像學(xué)方法測定骨量和骨結(jié)構(gòu)，依次作為臨床預(yù)防骨質(zhì)疏松的依據(jù)[2]。隨著研究的深入，很多與骨結(jié)構(gòu)相對(duì)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素逐漸在預(yù)防該病過程中得到關(guān)注。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 骨微結(jié)構(gòu)皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨在微觀上均以骨單位構(gòu)成。標(biāo)準(zhǔn)的小梁骨是通過受力線方向有內(nèi)部連接的桿狀、片狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成。骨質(zhì)疏松除了骨量丟失外，還伴有骨結(jié)構(gòu)的損害。松質(zhì)骨與骨髓細(xì)胞較近，而后者在骨代謝過程中具有重要作用，故松質(zhì)骨能在早期反映骨量的丟失。骨質(zhì)疏松狀態(tài)下，骨皮質(zhì)變薄，多孔性特征明顯，且骨小梁由盤狀結(jié)構(gòu)變?yōu)榧?xì)小的桿狀結(jié)構(gòu)。其原因是因破骨活動(dòng)增強(qiáng)，成骨活性降低引起，這種機(jī)制在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松中表現(xiàn)更突出。有研究表明，切除卵巢后，大鼠松質(zhì)骨內(nèi)的骨小梁形成腔-管結(jié)構(gòu)[3]。對(duì)骨微結(jié)構(gòu)可通過高分辨CT、顯微CT、活體顯微CT及高分辨核磁共振成像(MRI)進(jìn)行評(píng)估，顯微CT分辨率較高，但需活檢獲得骨標(biāo)本，高分辨CT、活體顯微CT、MRI可作為非侵入性掃查，然而高分辨CT的分辨率相對(duì)偏低，MRI多用于軟組織的檢測，活體顯微CT的價(jià)格較為昂貴[4]。上述方法目前主要用于基礎(chǔ)研究，還需一段時(shí)間方可用于臨床，但可用來預(yù)測糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)價(jià)藥物療效方面。

1.2 骨微損傷與骨折的關(guān)系骨對(duì)機(jī)械性負(fù)荷具有適應(yīng)性外形改變的能力，這可在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對(duì)骨重建過程中實(shí)現(xiàn)。人骨組織在日常活動(dòng)中會(huì)受到超過骨適應(yīng)能力的疲勞損傷而引起微損傷。通過顯微鏡可發(fā)現(xiàn)這種微損傷，即骨基質(zhì)的破壞，其反映了骨力學(xué)性能的降低及切除卵巢大鼠骨結(jié)構(gòu)變化和雌激素的療效。骨小梁的微損傷可影響其局部力學(xué)性能，最終影響整體骨組織結(jié)構(gòu)性質(zhì)和力學(xué)性能。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用顯微CT、數(shù)字散斑等技術(shù)可觀察到切除卵巢大鼠的骨微損傷改變[5]。有研究用顯微CT觀察大鼠骨微結(jié)構(gòu)及微損傷修復(fù)的變化來評(píng)價(jià)經(jīng)染料木素治療的大鼠的療效[6]。Magni等[7]研究報(bào)道，甲狀旁腺激素(pTH)治療可影響骨微結(jié)構(gòu)及膠原含量改變，降低了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在微損傷損害整體功能之前，骨組織可探測并修復(fù)微損傷，這與微損傷附近的骨細(xì)胞凋亡和骨吸收有關(guān)。若骨對(duì)微損傷的修復(fù)能力降低，則會(huì)引起更多的微損傷而不能完整修復(fù)，引起小梁骨及整骨疲勞骨折。對(duì)骨微損傷的檢測為創(chuàng)傷性檢查，使得以骨微損傷作為指標(biāo)應(yīng)用于臨床受到了限制。

2 骨結(jié)構(gòu)相關(guān)研究的臨床應(yīng)用

2.1 定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)在骨骼評(píng)價(jià)中的應(yīng)用傳統(tǒng)對(duì)骨骼的平均主要采用DXA，而近期有研究發(fā)現(xiàn)，QCT相對(duì)于DXA具有一定的優(yōu)勢，其對(duì)低骨密度的診斷敏感性更高，降低了漏診率。一項(xiàng)研究采用QCT對(duì)老年男性骨折的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，作者對(duì)股骨近端不同區(qū)域皮質(zhì)及小梁骨密度進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)股骨頸、股骨粗隆的小梁骨骨密度為髖骨骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，因此認(rèn)為，QCT可應(yīng)用于骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。Wei等[9]采用QCT等技術(shù)來觀察雷尼酸鍶等抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)機(jī)體微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果認(rèn)為QCT在骨骼評(píng)價(jià)中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。QCT能測定皮質(zhì)骨和小梁骨的骨密度，因此能更好的了解骨骼強(qiáng)度的結(jié)構(gòu)參數(shù)，但尚無專業(yè)的數(shù)據(jù)軟件對(duì)人體掃描進(jìn)行處理?？捎秒p源CT掃描來解決QCT的放射性問題[10]。

2.2 QCT聯(lián)合有限元分析(FEA)應(yīng)用于骨質(zhì)量的評(píng)價(jià)FEA實(shí)際上只是一種微分方程的數(shù)值求解法，通過相關(guān)軟件處理骨組織的三維圖像來分析受力分布等力學(xué)特性。其與QCT結(jié)合是把結(jié)構(gòu)與力學(xué)性能進(jìn)行檢測，在臨床應(yīng)用中屬于無創(chuàng)檢測，對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折具有一定的預(yù)測價(jià)值。Lee等[11]建立近端股骨側(cè)向摔倒QCT/FEA的斷裂負(fù)載模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)測的最大張力區(qū)多為實(shí)際試驗(yàn)中出現(xiàn)的應(yīng)力損傷區(qū)，一般在股骨頸與大轉(zhuǎn)子連接處。在未出現(xiàn)小轉(zhuǎn)子碎裂時(shí)，QCT聯(lián)合FEA對(duì)股骨頸的骨折預(yù)測正確率可信度高。盧玉等[12]通過二維放射性影像建立三維FEA模型，發(fā)現(xiàn)FEA對(duì)破壞載荷的預(yù)測達(dá)80.4%，而骨密度僅為54.5%，說明QCT聯(lián)合FEA對(duì)骨質(zhì)量預(yù)測的可靠性。張俊等[13]分別用QCT聯(lián)合FEA、活體的顯微CT、DXA對(duì)椎體骨質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)輕度的椎體變形多表明早期骨質(zhì)疏松性骨折。吳秀云等[14]對(duì)男性類固醇性骨質(zhì)疏松進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，QCT聯(lián)合FEA法能較好區(qū)分早期椎骨骨折情況，效果比DXA佳，這是由于QCT提供的微結(jié)構(gòu)模型可觀察皮質(zhì)骨及小梁骨結(jié)構(gòu)，故可能準(zhǔn)確反映骨折的嚴(yán)重性。因QCT聯(lián)合FEA法對(duì)骨質(zhì)疏松骨折具有良好的預(yù)測作用，因此也可用來監(jiān)測藥物治療對(duì)骨結(jié)構(gòu)及骨強(qiáng)度的變化。

3 獨(dú)立于骨結(jié)構(gòu)的骨折危險(xiǎn)因素研究

3.1 骨折危險(xiǎn)性預(yù)測工具WHO在2009年制定了骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(FRAX)工具，該工具是對(duì)患者進(jìn)行問卷調(diào)查，了解患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素暴露情況，推測其在10年內(nèi)發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)度[15]。FRAX可用于臨床及人體健康保健中，但僅僅對(duì)各流行病學(xué)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，未將骨質(zhì)量納入其中，未內(nèi)充分闡述骨折的發(fā)展規(guī)律，且其敏感性較低，只能用于初發(fā)骨折，應(yīng)用于再骨折的效果較差。陳玉平等[16]使用FRAX結(jié)合骨密度測量，把腰椎骨密度與股骨頸骨密度的差值對(duì)10年內(nèi)骨折進(jìn)行預(yù)測，使該工具的應(yīng)用范圍得以擴(kuò)大。

3.2 血清標(biāo)志物血清中存在可測的骨生化指標(biāo)，目前多項(xiàng)研究表明，這些指標(biāo)能預(yù)測患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合FRAX和臨床危險(xiǎn)因素，能提高骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測準(zhǔn)確性[17]。對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，絕經(jīng)前期骨吸收標(biāo)志物高于正常，被認(rèn)為是骨折的危險(xiǎn)因素之一。血清Ⅰ型原骨膠原蛋白N-端肽(s-PINP)是一種骨形成指標(biāo)，而血清Ⅰ型膠原蛋白c末端交聯(lián)端肽(s-CTX)是一種骨吸收指標(biāo)，前者對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)度預(yù)測效果優(yōu)于后者[18]。通過血清股轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的檢測能了解治療的效果，但無法了解治療的不良反應(yīng)。其是否可用來預(yù)測骨折的風(fēng)險(xiǎn)度還需國際化的參考標(biāo)準(zhǔn)。國外大量研究對(duì)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物在預(yù)測骨折危險(xiǎn)性及藥物療效的評(píng)估中的作用進(jìn)行了研究，認(rèn)為有一定的作用，可用s-PINP和s-CTX作為參考指標(biāo)，這對(duì)臨床治療的反應(yīng)評(píng)估及指導(dǎo)有一定的作用[19]。除了s-PINP和s-CTX外，還有部分與骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的新的血清標(biāo)志物亦在臨床上開始受到臨床學(xué)者的關(guān)注。Wnt信號(hào)途徑在骨內(nèi)環(huán)境和骨重建中發(fā)揮著重要作用，其對(duì)成骨過程及骨折愈合發(fā)揮重要作用。Wnt信號(hào)途徑中LDL受體相關(guān)蛋白Lrp4多態(tài)性與髖骨骨折率的升高有關(guān)，而Lrp5、Lrp6突變會(huì)引起骨密度降低和骨質(zhì)疏松骨折[19]。硬化蛋白是Wnt信號(hào)途徑的阻斷劑，絕經(jīng)后女性血清硬化蛋白含量隨絕經(jīng)時(shí)間的延長而增加，所以此指標(biāo)可用來評(píng)估老年女性骨質(zhì)疏松患者的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)和PTH對(duì)骨質(zhì)疏松治療效果。破骨細(xì)胞通過高表達(dá)破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)，并與骨保護(hù)素競爭性結(jié)合受體，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。由此可見，血清骨保護(hù)素含量越高，骨折危險(xiǎn)度越低。骨折術(shù)后患者血清及尿骨保護(hù)素含量升高，說明該指標(biāo)在骨折修復(fù)過程中發(fā)揮一定作用，可作為骨折治療效果的判斷指標(biāo)。骨鈣素是成骨細(xì)胞合成的一種多肽，可結(jié)合鈣離子，能反映骨骼生存率。血清骨鈣素降低表明骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。成骨細(xì)胞內(nèi)含量豐富的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，尿MMP-9濃度可用來評(píng)估骨折愈合情況[20]。這些血清標(biāo)志物在將來具有較廣闊的應(yīng)用前景。

3.3 骨折相關(guān)生存質(zhì)量調(diào)查研究骨質(zhì)疏松骨折難以康復(fù)，致殘、致死率極較高。有調(diào)查報(bào)道，對(duì)40～64歲女性骨質(zhì)疏松患者，加強(qiáng)體育鍛煉是最合理的選擇，而對(duì)＞65歲老年婦女，骨密度篩查和合理的藥物治療是最佳選擇。近期有研究者認(rèn)為，在評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松的治療方式利弊時(shí)，可逐漸重視患者的生活質(zhì)量及骨折的危險(xiǎn)度[21]。田鵬等[22]研究結(jié)果顯示，椎骨成形術(shù)在疼痛緩解、機(jī)能恢復(fù)、生活質(zhì)量改善方面優(yōu)于傳統(tǒng)治療，但會(huì)使骨折的危險(xiǎn)度增加。

4 展望

近10年來，雖然骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測研究已取得了極大的進(jìn)展，但仍存在許多問題：（1）目前，臨床上并未特殊有效預(yù)測指標(biāo)：骨密度是骨質(zhì)疏松的診斷指標(biāo)，但其對(duì)骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力欠佳，而骨活檢由于創(chuàng)傷大而不宜用于臨床，QCT聯(lián)合FEA等方法用來診治骨質(zhì)疏松還需較長的時(shí)間。（2）國際上骨折預(yù)測指標(biāo)還需完善整合：FRAX工具僅統(tǒng)計(jì)流行病學(xué)因素，缺乏骨質(zhì)量的評(píng)估和血清標(biāo)志物等指標(biāo)。骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物對(duì)骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力還需國際化的參考標(biāo)準(zhǔn)。（3）把骨代謝與骨質(zhì)量作整體來思考。研究表明，骨質(zhì)疏松是一種代謝性疾病[23]。骨細(xì)胞可對(duì)負(fù)荷、應(yīng)力及藥物做出反應(yīng)，但其機(jī)制尚未明確。故要充分預(yù)防骨質(zhì)疏松，必需充分了解相關(guān)因素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)的生活過程，并針對(duì)性進(jìn)行干預(yù)。結(jié)構(gòu)因素結(jié)合代謝途徑可能是骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的一個(gè)新方向。

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