單寧酸催化的“一鍋法”綠色合成苯并咪唑的研究

陳路，黃國玲，林楚元，陳彬，李亦彪，李濱

（五邑大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東 江門 529020）

單寧酸催化的“一鍋法”綠色合成苯并咪唑的研究

陳路，黃國玲，林楚元，陳彬，李亦彪，李濱

（五邑大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東 江門 529020）

為有效建立綠色化學(xué)合成戰(zhàn)略，滿足溫和的反應(yīng)條件、較短的反應(yīng)時(shí)間、較高的產(chǎn)率以及簡單的后處理等的催化體系，借助“一鍋法”反應(yīng)實(shí)現(xiàn)鄰苯二胺和芳香醛縮合而得到各種苯并咪唑類衍生物. 單寧酸作為廉價(jià)綠色的催化劑被廣泛使用于該催化體系，考察了反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度以及催化劑用量在該反應(yīng)中對產(chǎn)率的影響，在最優(yōu)化的反應(yīng)條件下得到了70%～95%產(chǎn)率的苯并咪唑化合物（3a-3s）.

苯并咪唑；單寧酸；綠色合成；一鍋法

苯并咪唑是許多藥物中間體的重要結(jié)構(gòu)單元，在醫(yī)藥領(lǐng)域有重大的實(shí)用價(jià)值[1]；其衍生物具有抗?jié)?、抗高血壓、抗焦慮、抗腫瘤和抗細(xì)菌等功效[2-4]，是許多新型藥物的有效成分；某些苯并咪唑衍生物甚至還可以作為抗HIV的藥物[5-6]. 隨著雜環(huán)化學(xué)的迅速發(fā)展，苯并咪唑類化合物越來越受到人們的重視，已成為有機(jī)合成化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn). 在氧化體系中，鄰苯二胺與芳香醛反應(yīng)生成苯并咪唑類化合物一般需經(jīng)歷兩個(gè)步驟：首先是鄰苯二胺與醛羰基縮合形成希夫堿，接著希夫堿關(guān)環(huán)、氧化脫氫得到苯并咪唑，其中氧化脫氫是關(guān)鍵步驟. 常見的氧化劑有硝基苯、對苯醌、DDQ、二氧化錳和硫代硫酸鈉等. 這些傳統(tǒng)的氧化劑催化合成苯并咪唑通常需要在高溫下進(jìn)行，而且條件苛刻、操作復(fù)雜、產(chǎn)物后處理繁瑣. Das等[7]用溴化二甲基锍為氧化劑在室溫下得到了較好產(chǎn)率的苯并咪唑. Konwar等[8]報(bào)道了一種有效的綠色方法，在I2/KI/K2CO3/H2O體系中加熱，45 min即可完成反應(yīng)，得到了產(chǎn)率較高的苯并咪唑衍生物. 另外，其他研究小組也在積極尋找其他高效的催化劑，其中金屬銦化合物[9]和稀土金屬鐿化合物[10]都能有效催化鄰苯二胺與芳香醛反應(yīng)生成苯并咪唑類化合物，且產(chǎn)率均可達(dá)92%以上. Lu等[11]在微波及無溶劑參與的條件下合成了苯并咪唑類化合物，且都獲得了較好產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物. 以上已使用的各種催化雖然能有效催化鄰苯二胺與芳香醛反應(yīng)生成苯并咪唑類化合物，但或多或少存在一些問題，譬如催化劑貴昂、催化劑制備困難、反應(yīng)條件苛刻、后處理操作繁瑣以及催化劑無法回收重復(fù)利用等. 本文嘗試?yán)米匀唤缰辛畠r(jià)易得的單寧酸作為簡單綠色的有機(jī)小分子催化劑來合成苯并咪唑類衍生物，該催化劑是商品化產(chǎn)品，具有可重復(fù)利用、后處理污染小、對反應(yīng)條件要求不苛刻等特點(diǎn).

1 試驗(yàn)

1.1 材料與儀器

材料：實(shí)驗(yàn)中所用單寧酸、鄰苯二胺、各種芳香醛以及有機(jī)溶劑均為市售分析純或化學(xué)純，未經(jīng)進(jìn)一步處理.

儀器：PE-2400型元素分析儀(美國，Perkin Elmer 公司)，Bruker Equinox-55 FI-IR紅外光譜儀（KBr壓片），Bruker Avance 300(300 MHz)核磁共振儀（DMSO為溶劑，以殘量DMSO為內(nèi)標(biāo)）.

1.2 反應(yīng)方程式

圖1 單寧酸催化的苯并咪唑合成

2 結(jié)果與分析

2.1 不同溶劑對反應(yīng)的影響

首先，在50 mL的圓底燒瓶中加入1mmol的鄰苯二胺和1mmol的對氯苯甲醛，以相對于反應(yīng)底物20%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的單寧酸作為催化劑，在80°C下磁力加熱攪拌，反應(yīng)進(jìn)程用TLC跟蹤，考察不同溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示.

表1 各種溶劑對反應(yīng)的影響

由表1可以看出：乙醇（EtOH）相對于其他溶劑（乙醚、二氯甲烷、二甲基酰亞胺、甲醇等），無論是反應(yīng)時(shí)間，還是苯并咪唑的產(chǎn)率都比較優(yōu)越. 而且，在這些溶劑中，乙醇的毒性較小，在該反應(yīng)體系中可當(dāng)一種綠色溶劑，方便反應(yīng)后處理.

表2 各種溫度對反應(yīng)的影響

2.2 乙醇作為反應(yīng)溶劑時(shí)不同溫度對反應(yīng)的影響

我們選定表2中的溫度來檢測溫度對反應(yīng)產(chǎn)率的影響.由表2可以看出：不同反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時(shí)間都控制在4 h，溫度為60°C時(shí)，反應(yīng)所得目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率最高. 這可能是60°C時(shí)該催化體系的催化活性達(dá)到了最佳，催化劑在體系中參與反應(yīng)的頻率也相對更高.

2.3 不同芳香醛作為底物對反應(yīng)的影響

我們首先選擇對氯苯甲醛與不同取代基的鄰苯二胺類化合物反應(yīng)，考察不同鄰苯二胺對反應(yīng)的影響. 另外，我們還使用鄰苯二胺與不同的芳香醛反應(yīng)，考察不同芳香醛對反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示.

表3 單寧酸催化不同芳香醛作為底物反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

我們根據(jù)TLC跟蹤技術(shù)順利地合成了目標(biāo)產(chǎn)物3a-3s. 由表3可知：1）在各種不同取代基的鄰苯二胺與對氯苯甲醛反應(yīng)中，只有鄰苯二胺得到的產(chǎn)率較高（91%），其他取代基鄰苯二胺的產(chǎn)率均不大于80%；2）當(dāng)選擇苯環(huán)上不同取代基的芳香醛與鄰苯二胺反應(yīng)時(shí)，芳香醛苯環(huán)上含有供電子基團(tuán)（—OH，—OMe，—Me）的產(chǎn)率比含有吸電子基團(tuán)（—Cl，—Br，—NO2）的高，而苯環(huán)上取代基的空間位阻效應(yīng)對產(chǎn)率沒有明顯的影響，呋喃甲醛與鄰苯二胺反應(yīng)時(shí)間最長，而且產(chǎn)率較低，只有72%，說明其活性比芳香醛低.

我們以鄰苯二胺和對氯苯甲醛的反應(yīng)作為模型反應(yīng)，將反應(yīng)量提高到50倍（即反應(yīng)原料量為50 mmol）. 按照之前相同的反應(yīng)與后處理方法，我們依然以高產(chǎn)率（81%）獲得了苯并咪唑目標(biāo)產(chǎn)物. 這說明該反應(yīng)也適于放大規(guī)模，在工業(yè)生產(chǎn)中有潛在應(yīng)用價(jià)值.

2.4 催化劑單寧酸的重復(fù)使用性能

以鄰苯二胺和對氯苯甲醛反應(yīng)作為模型反應(yīng)，在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物投入到水中，水中出現(xiàn)大量沉淀，抽濾分離出產(chǎn)物，所得濾液蒸出水分，單寧酸從反應(yīng)體系中分離，繼續(xù)做為催化劑投入第2輪循環(huán)，考察單寧酸作為催化劑的重復(fù)使用性能，結(jié)果如圖2所示.

圖2 催化劑單寧酸重復(fù)使用結(jié)果

圖2表明，單寧酸在重復(fù)使用3次后催化效果有所下降，這可能與催化劑的水溶性以及其在反應(yīng)體系的穩(wěn)定性有關(guān)，而實(shí)驗(yàn)過程中沒有補(bǔ)償操作可能也是造成催化效果下降的原因之一.

2.5 目標(biāo)產(chǎn)物的表征

本文所合成的苯并咪唑均為已知化合物，對它們的紅外IR、核磁1H-NMR譜圖進(jìn)行了測定，這些數(shù)據(jù)同已有的文獻(xiàn)報(bào)道值一致. 以下是幾個(gè)代表性化合物的譜圖數(shù)據(jù)：

3n: IR (KBr): 3 448，1621 cm-1；1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6):δH (ppm) 7.28～7.33 (m, 2H)，7.58～7.75 (m, 5H)，7.95～7.98 (m, 1H)，12.81 (br, 1H, NH).

3k: IR (KBr): 3 446，1 623 cm-1；1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6):δH (ppm) 3.78 (s, 3H)，7.17～8.15(m,8H)，12.75 (br,1H,NH).

3 結(jié)論

以單寧酸為催化劑、乙醇為反應(yīng)介質(zhì)，能夠有效催化各種鄰苯二胺和芳香醛生成單一的苯并咪唑類化合物，經(jīng)1～2 h的反應(yīng)，即可較高或高產(chǎn)率地合成目標(biāo)產(chǎn)物. 反應(yīng)結(jié)束后，單寧酸經(jīng)過簡單過濾，不經(jīng)進(jìn)一步處理即可回收再使用. 由于單寧酸是價(jià)廉易得的有機(jī)酸，這為未來工業(yè)應(yīng)用提供了潛在價(jià)值. 綜上，單寧酸作為催化劑對鄰苯二胺和芳香醛合成苯并咪唑衍生物具有好的普適性和選擇性. 由于苯并咪唑在醫(yī)藥、材料領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用價(jià)值，本文的研究工作為這些領(lǐng)域的進(jìn)一步探索提供了重要的基礎(chǔ).

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[責(zé)任編輯：熊玉濤]

A Study of One-Pot Green Synthesis of Benzimidazoles Catalyzed by Tannic Acid

CHEN Lu, HUANG Guo-ling, LIN Chu-yuan, CHEN Bin, LI Yi-biao, LI Bin
(School of Chemical and Environmental Engineering, Wuyi University, Jiangmen 529020, China)

For the sake of effectively establishing a green chemical synthesis strategy, meeting the mild reaction conditions, shortening reaction time, and achieving high yield and a catalytic system after simple processing, the “one pot” reaction is adopted to achieve condensation between 1,2-diaminobenzene and aromatic aldehydes to get all kinds of benzimidazole derivatives. Tannic acid as a cheap green catalyst is widely used in the catalytic system, and in this research, the effect on yield of different solvents, different temperatures and different catalyst loading is investigated. 70%～95% Benzimidazole compounds (3a-3s) are obtained under the optimized conditions.

benzimidazoles; tannic acids; green synthesis; one-pot method

TS193.5

A

1006-7302（2017）01-00020-04

2016-11-17

五邑大學(xué)青年科研基金資助項(xiàng)目（2015td01）

陳路（1981—），男，江蘇豐縣人，講師，博士，碩士生導(dǎo)師，通信作者，主要從事小分子催化的碳?xì)涔δ芑途G色合成方法學(xué)研究.