乳腺癌放射治療致心臟損傷的保護(hù)及治療研究進(jìn)展

孫利平， 趙建國(guó)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010050 )

綜述

乳腺癌放射治療致心臟損傷的保護(hù)及治療研究進(jìn)展

孫利平， 趙建國(guó)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010050 )

乳腺癌是中國(guó)女性最常見的癌癥，約有27%的乳腺癌患者接受放射治療，這一比率隨著保乳術(shù)的增加而呈上升趨勢(shì)。然而放療在降低乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率的同時(shí)，可能會(huì)引起心臟的放射損傷，這種損傷一旦出現(xiàn)往往是不可逆的，放射性心臟病(radiation-induced heart disease, RIHD)已成為長(zhǎng)期生存患者的主要非乳腺癌死亡原因。隨著放療技術(shù)的革新，心臟的受照劑量與體積被一再降低，從劑量學(xué)方面預(yù)防了RIHD的發(fā)生。本文就RIHD的損傷機(jī)制、精準(zhǔn)放療對(duì)心臟的保護(hù)措施、RIHD的影響因素與診斷以及RIHD治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

乳腺癌；放射治療；心臟損傷

乳腺癌術(shù)后放療是其綜合治療的重要組成部分，但研究表明乳腺癌放療會(huì)增加放射性心臟病的發(fā)生，其發(fā)生率與心臟受到的平均劑量呈正比，放療前有心血管病史如高血壓病、冠心病等可能進(jìn)一步增加放射性心臟病(radiation-induced heart disease, RIHD)風(fēng)險(xiǎn)[1]。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)分析了78個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，約4萬(wàn)名乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)因心臟病死亡率的增加抵消了放射治療提高的生存率，且絕大多數(shù)患者死于缺血性心臟病[2]。預(yù)防RIHD的要點(diǎn)是降低心臟受照劑量與體積。既往乳腺癌放療常規(guī)采用切線野照射，然而仍有部分患者(尤其左側(cè)乳腺癌)心臟不可避免受到高劑量射線照射?，F(xiàn)代精準(zhǔn)放射治療通過(guò)減少心臟受照體積、降低心臟的受照劑量最直接的從劑量上保護(hù)了心臟，從而達(dá)到預(yù)防RIHD的目的。資料顯示隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的廣泛應(yīng)用，乳腺癌術(shù)后放療患者的心臟死亡率呈下降趨勢(shì)[3]?，F(xiàn)就RIHD的損傷機(jī)制、精準(zhǔn)放療對(duì)心臟的保護(hù)作用、RIHD的影響因素與診斷以及RIHD治療等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 損傷機(jī)制

乳腺癌放射治療主要引起冠狀動(dòng)脈、心肌細(xì)胞、心包、瓣膜與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的繼發(fā)性損害。冠狀動(dòng)脈的損傷與動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)相似，放療導(dǎo)致內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞內(nèi)膜增殖與含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞沿著動(dòng)脈內(nèi)壁形成斑塊沉積以及內(nèi)皮下纖維化，最終造成管腔狹窄，臨床表現(xiàn)為缺血性心臟病[4]。Correa等[5]研究結(jié)果顯示：放射治療所致的冠狀動(dòng)脈損傷以冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)為主(88%)。心肌細(xì)胞是晚反應(yīng)組織，放療直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷較小，放射損傷實(shí)際上是由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的。毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷導(dǎo)致炎癥與血栓前狀態(tài)，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致心肌組織纖維化。接受放療的心臟體積增加將會(huì)引起廣泛的心肌損傷，進(jìn)而影響心臟灌注，室壁運(yùn)動(dòng)和心室充盈，在諸如勞累、感染等誘因下即可能發(fā)生心力衰竭。心包疾病繼發(fā)于急性放射性心包損傷引起的纖維蛋白沉積、膠原替代心包脂肪。正常心包厚度<0.5 mm，病變的心包厚度可達(dá)8 mm。隨著疾病進(jìn)展，心包日漸僵硬、伴或不伴心包積液，心臟活動(dòng)度降低，最終形成縮窄性心包炎。放療引起的瓣膜疾病和心律失常較為少見，目前研究顯示其與導(dǎo)致心臟纖維化的微血管損傷或?qū)е滦募〖?xì)胞傳導(dǎo)異常的瓣膜或微血管損傷相關(guān)[6]。

2 精準(zhǔn)放療對(duì)心臟的保護(hù)作用

2.1 調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)(intensity modulated radiation therapy，IMRT)

IMRT是目前開展最為廣泛的放射治療技術(shù)。由于乳腺形狀與胸壁彎曲度差異，同一患者不同層面的胸壁彎曲度和乳腺厚度變化也較為顯著，這導(dǎo)致靶區(qū)常規(guī)切線野照射的靶區(qū)劑量分布不均，甚至部分心臟仍接受較大劑量照射。IMRT是常規(guī)治療計(jì)劃設(shè)計(jì)的逆過(guò)程，通過(guò)對(duì)靶區(qū)內(nèi)各點(diǎn)的輸出劑量按要求預(yù)定，使靶區(qū)三維劑量分布更加適形，顯著改善靶區(qū)劑量均勻性，可以使高劑量區(qū)域更貼近目標(biāo)組織，從而減少心臟組織的高劑量區(qū)域。研究中顯示，正向IMRT與逆向IMRT相比顯著降低平均心臟劑量(5.46 Gy: 15.48 Gy)[7]，姜慶豐等[8]對(duì)13例左側(cè)乳腺癌病例單獨(dú)進(jìn)行心臟受照劑量分析得出：VMAT(容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng))可以降低心臟高劑量區(qū)(≥20 Gy)體積，但低劑量區(qū)(≤10 Gy)體積相對(duì)增加，VMAT和三維適形治療技術(shù)(3-dimension conformal radiotherapy，3-D CRT)相比，心臟平均劑量分別為5.2 Gy和4.1 Gy，而高于20 Gy、30 Gy的體積分別為3%∶5%、1%∶3%(VMAT：3D-CRT)。

2.2 圖像引導(dǎo)放療技術(shù)(Image-guided Radiotherapy, IGRT)

日常放療過(guò)程中，存在各種影響擺位精確度因素，從而造成治療等中心與計(jì)劃 CT 等中心的位置出現(xiàn)偏差，使得實(shí)際放療的劑量分布與計(jì)劃設(shè)計(jì)劑量分布不一致，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤受照劑量不足或危及器官過(guò)量照射。 圖像引導(dǎo)放射治療可與IMRT、3D-CRT等放療方法結(jié)合，可更好保護(hù)正常組織，同時(shí)提高腫瘤的照射劑量[9]。IGRT與IMRT結(jié)合，心臟受照達(dá)30 Gy(V30)的區(qū)域?yàn)?.03%，而IGRT與3D-CRT結(jié)合時(shí)V30為1.14%，同時(shí)心臟平均劑量也較單純IMRT和單純3D-CRT放療有所降低[10]。

2.3 呼吸門控技術(shù)

患者屏息時(shí)，隔膜向后、向內(nèi)和向下拉離心臟，與患者自由呼吸時(shí)接受的劑量相比心臟接受的平均劑量大約減少2～3 Gy，因此通過(guò)讓患者在CT模擬時(shí)和每天治療期間保持屏息，能顯著降低心臟整體受照劑量(包括平均劑量)約50%。特別是放射治療左側(cè)乳腺癌時(shí)，主動(dòng)呼吸控制可降低心臟和LAD的劑量[11-12]。切線野照射結(jié)合呼吸門控技術(shù)可將乳腺癌患者LAD中位V25由40.2%降至0.1%，平均RIHD死亡率由0.49%降至0.02%[13]。保乳術(shù)后單個(gè)乳房放射治療時(shí)，正向IMRT自主呼吸時(shí)心臟平均劑量為3.2 Gy，而結(jié)合呼吸門控時(shí)心臟平均劑量為1.3 Gy[14]。陳心得等[15]將呼吸門控技術(shù)應(yīng)用于乳腺癌根治術(shù)后放射治療，計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)的照射劑量在呼吸門控屏氣狀態(tài)與自由呼吸狀態(tài)無(wú)明顯區(qū)別，而心臟受照劑量下降約3%。

2.4 俯臥位乳腺癌放療技術(shù)

俯臥位時(shí)，重力作用會(huì)使乳腺組織遠(yuǎn)離心臟，因此采用保乳術(shù)后俯臥位放療可以降低心臟等重要器官受照劑量。研究表明，乳房較大的女性使用俯臥位放療收益更多，Buijsen等[16]的研究中(包括D杯和以上的婦女)，心臟V30從7.3%(仰臥位)減少至2.4%(俯臥位)。Varga 等[17]報(bào)道，仰臥3D-CRT放療平均心臟劑量為2.9 Gy，而俯臥位3D-CRT平均心臟劑量為2.2 Gy。此外，對(duì)于胸壁和心臟距離較近患者和BMI指數(shù)較高的肥胖患者，俯臥位放療具有明顯優(yōu)勢(shì)。我國(guó)學(xué)者應(yīng)用Meta分析了13個(gè)研究，比較左側(cè)乳腺癌患者仰臥位與俯臥位心臟受照劑量差異，結(jié)果顯示：左側(cè)乳腺癌術(shù)后俯臥位放療科顯著降低心臟的Dmean和V30(P=0.002)[18]。

2.5 質(zhì)子束治療(proton beam therapy,PBT)

PBT目前還未廣泛應(yīng)用，但質(zhì)子束治療對(duì)于心臟的保護(hù)有無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)。PBT治療優(yōu)勢(shì)在于“Bragg peak”現(xiàn)象，其在進(jìn)入人體組織時(shí)可將大量能量集中在接近射程終點(diǎn)。醫(yī)生可通過(guò)調(diào)節(jié)質(zhì)子加速器能量使高能量區(qū)集中在病人體內(nèi)特定區(qū)域，而高能量區(qū)后方放射劑量近乎為零。因此，醫(yī)生可以使放射線高劑量區(qū)集中于靶區(qū)，從而避免正常組織受到照射。 Ares等[19]報(bào)道，僅對(duì)乳腺區(qū)域放療時(shí)，3D-CRT平均心臟劑量為12 Gy，而PBT平均心臟劑量為1 Gy，在對(duì)乳腺和全區(qū)域淋巴結(jié)的放療時(shí)，寬切線野照射平均心臟劑量為18.0 Gy，而PBT為3.5 Gy。而對(duì)于局部晚期乳腺癌，PBT可以很好地覆蓋胸壁和淋巴結(jié)，同時(shí)降低心臟和同側(cè)肺的劑量[20]。

2.6 螺旋斷層放療(tomotherapy，TOMO)

螺旋斷層放療是目前最先進(jìn)腫瘤放射治療技術(shù)之一， 其獨(dú)創(chuàng)性設(shè)計(jì)使直線加速器與螺旋CT 完美結(jié)合， 突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，CT 引導(dǎo)下360°聚焦斷層照射技術(shù)高效、精確，可用于全身各種腫瘤，尤其對(duì)多發(fā)病灶和緊鄰重要臟器或組織器官腫瘤，其治療優(yōu)勢(shì)明顯。有研究比較TOMO和IMRT治療局部進(jìn)展期乳腺癌的心臟保護(hù)作用：兩種技術(shù)均較好覆蓋靶區(qū)，但TOMO靶區(qū)劑量更均勻，既避免保護(hù)心臟受到高劑量照射，又降低劑量體積(V5和V10)[21]。另一項(xiàng)研究中，TOMO可降低伴有不良心臟解剖的左乳腺癌患者心臟高劑量照射區(qū)(以在切線范圍內(nèi)最大心深≥1.0 cm為判定心臟不良解剖的標(biāo)準(zhǔn))，在這種特定的指標(biāo)中，TOMO可以將心臟V35從3DCRT放療時(shí)的3.6%降低到0.5%[22]。

綜上所述，與常規(guī)放療相比，精準(zhǔn)放療在降低心臟受量與受照體積方面具有極大優(yōu)勢(shì)。放療所致心臟損傷與心臟受照劑量密切相關(guān)，而各種新技術(shù)均能夠兼顧心臟高受照劑量和平均受照劑量的限制，這種保護(hù)心臟的作用是最為直接的。由于乳腺癌患者乳腺位置受呼吸運(yùn)動(dòng)影響較大，IMRT結(jié)合呼吸門控技術(shù)可一定程度上確保IMRT準(zhǔn)確實(shí)施。IGRT也可與不同治療方式相結(jié)合以降低心臟受照劑量。俯臥位治療對(duì)于乳房較大的保乳術(shù)后放療患者有一定收益，并能與呼吸門控技術(shù)結(jié)合進(jìn)一步降低心臟劑量。對(duì)于部分不良心臟解剖患者，TOMO與IMRT相比具有更好的靶區(qū)適形性，同時(shí)降低心臟受照劑量，還解決了乳腺癌術(shù)后改良根治術(shù)的接野問題，但其大規(guī)模用于臨床尚需時(shí)日。

3 RIHD的危險(xiǎn)因素與診斷

加利福尼亞大學(xué)舊金山分校研究了2007—2013年間的256例左乳癌放療患者(照射范圍不包括內(nèi)乳淋巴結(jié))，心臟平均劑量在0.91～4.45 Gy之間，即使照射體積相對(duì)較小，仍有部分患者出現(xiàn)RIHD并發(fā)癥[23]。研究顯示，放療前有缺血性心臟病是RIHD重要危險(xiǎn)因素，另外冠脈發(fā)育不良、高血壓、糖尿病、吸煙、使用蒽環(huán)類藥物等也增加了罹患RIHD幾率[24]。

RIDH診斷方面：(1)腦鈉肽前體(NT-proBNP)：馬海鋒等[25]研究發(fā)現(xiàn),放療后血漿NT-proBNP水平[31.7～268.2(105.8±73.48)ng/L]較放療前[6.1～119.5(60.37±38.46)ng/L]明顯升高；(2)高敏感性心肌肌鈣蛋白T(hscTnT)：其能在放療期間檢測(cè)出輕微心肌損傷，Skytt?等[26]對(duì)58例只接受輔助性乳腺腫瘤放療，而不進(jìn)行化療的早期、左側(cè)乳腺癌或原位導(dǎo)管癌患者進(jìn)行的前瞻性研究顯示，21%的患者放射治療期間hscTnT較治療前上升超過(guò)30%；(3)動(dòng)態(tài)心電圖(Dynamic Electrocardiography, DCG)：陳曉婕等[27]對(duì)126例接受IMRT治療的胸部腫瘤患者治療前、治療后與治療結(jié)束后半年異常DCG發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，房(室)性心律失常、ST-T改變?cè)谥委熀筝^治療前明顯增加，放療半年后心電圖可恢復(fù)正常；(4)應(yīng)變率成像(strain rate imaging,SRI)：Erven等[28]分別于放射治療前，放射治療后以及放射治療后8和14個(gè)月對(duì)51例左側(cè)乳腺癌放射治療患者進(jìn)行了SRI，全部SRI中均觀察到應(yīng)變率降低[放射治療后：(-17.5±1.9)%，放射治療后8個(gè)月：(-16.6±1.4)%，放射治療14個(gè)月后：(-17.7±1.9)%]，相較于常規(guī)心電圖，應(yīng)變率成像檢測(cè)到的區(qū)域性、亞臨床心臟損傷可以持續(xù)到放療結(jié)束后的14個(gè)月；(5)SPECT：Zellars等[29]研究發(fā)現(xiàn)，左乳腺癌術(shù)后放療患者使用呼吸門控與未使用呼吸門控，其頂端和左前降支冠狀動(dòng)脈節(jié)段在SPECT掃描上的灌注顯著減少。

4 RIHD的治療

RIHD治療方式與非放射性心臟病治療相似，一般采用抗心絞痛、抗心律失常、心包穿刺和高蛋白、高維生素飲食、臥床休息、吸氧等對(duì)癥支持治療。針對(duì)放療引起的心肌細(xì)胞纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化、毛細(xì)血管損傷，可應(yīng)用他汀類藥物、抗氧化劑、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等予以治療，從而降低心肌纖維化、延緩動(dòng)脈斑塊進(jìn)展、減少放射性心包炎的發(fā)生[30]。對(duì)于需要手術(shù)治療的放射性心臟病(如慢性心律失?；蛑囟葌鲗?dǎo)阻滯需接受起搏器治療)，放療引起的周圍組織損傷會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[31]。近年來(lái)，有學(xué)者應(yīng)用中藥制劑治療放射性心臟病也取得一定效果，參松養(yǎng)心膠囊和紅景天均能減少放療期間血清中細(xì)胞炎性因子產(chǎn)生，抑制IBS值升高，對(duì)放射治療患者心臟有保護(hù)作用[32]。屈強(qiáng)[33]觀察黃芪注射液聯(lián)合放療與單獨(dú)放療治療惡性腫瘤患者的心臟損傷情況，結(jié)果提示黃芪注射液能夠保護(hù)放射性心臟損傷，與放療聯(lián)用能夠提高胸部腫瘤治療效果。

5 結(jié) 語(yǔ)

隨著乳腺癌現(xiàn)代精準(zhǔn)放療的應(yīng)用，人們會(huì)更加重視RIHD對(duì)于乳腺癌患者長(zhǎng)期生存及生活質(zhì)量的影響?，F(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)能夠在治療乳腺癌同時(shí)降低心臟受照體積與劑量，合理應(yīng)用精準(zhǔn)放療技術(shù)對(duì)降低放射性心臟病發(fā)生具有重要意義。早期應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查評(píng)估心臟受損情況，可為臨床治療提供有價(jià)值依據(jù)。對(duì)有危險(xiǎn)因素的乳腺癌放療患者可建立相應(yīng)隨診模式，定期復(fù)查相關(guān)影像學(xué)檢查、心電圖與心臟生物標(biāo)志物檢查，了解心臟損傷發(fā)生情況，以盡早發(fā)現(xiàn)、診斷、干預(yù)治療。

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Advancesinprotectionandtreatmentofcardiacinjuryduringbreastcancerradiotherapy

SUN Liping, ZHAO Jianguo

(DepartmentofRadiotherapy,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot010050,China)

Breast cancer is the most common type of cancer in Chinese women. About 27% of breast cancer patients receive radiation therapy. This rate is growing with the increasing number of breast-conserving surgery. However, although radiation therapy may reduce the local recurrence rate in breast cancer patients, it may cause cardiac radiation damage and such damage is often irreversible once it appears. Radiation-Induced Heart Disease (RIHD) has become the leading cause of non-breast cancer death in long-term survivors. With the innovation of radiotherapy technology, the radiation dosage and volume to the heart have been repeatedly reduced, and the occurrence of RIHD has been prevented from dosimetry. In this paper, the research progress of RIHD damage mechanism, cardiac protection measures when doing precise radiotherapy, influential factors and diagnosis of RIHD and RIHD treatment are discussed.

breast cancer; radiotherapy; radiation-induced heart disease

孫利平(1993-)，女，碩士研究生。E-mail：2211072345@qq.com

趙建國(guó)，教授。E-mail：suli1012@163.com

10.11724/jdmu.2017.06.18

R737.9，R730.55

A

1671-7295(2017)06-0600-05

孫利平，趙建國(guó).乳腺癌放射治療致心臟損傷的保護(hù)及治療研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(6)：600-604.

2017-06-01；

2017-11-05)