吡拉西坦合成方法及晶型的控制研究

王 凡，劉宇浩

（東北制藥集團股份有限公司，遼寧沈陽 110026）

吡拉西坦合成方法及晶型的控制研究

王 凡，劉宇浩

（東北制藥集團股份有限公司，遼寧沈陽 110026）

通過改進吡拉西坦的生產(chǎn)合成工藝，控制晶型，實現(xiàn)粒度料可控生產(chǎn)。選用高純度的中間體反應(yīng)物濃度，優(yōu)選溶媒及配比，最終確定在異丙醇溶媒條件下，得到吡拉西坦成品。結(jié)果表明：成品經(jīng)晶型結(jié)構(gòu)確認(rèn)，符合熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型Ⅲ，有效控制物料粒度（700～800）μm在95%以上，改進后的工藝產(chǎn)品純度達(dá)到98%，晶型可控，粒度可控。

吡拉西坦；晶型；合成

吡拉西坦為益智類藥物，化學(xué)名為：2-（2-氧代吡咯烷酮）乙酰胺，分子式為C6H10N2O2，分子量142.16，易溶于水，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。對治療老年性癡呆，兒童智能發(fā)育遲緩等有很好的改善作用。能激發(fā)促記憶作用也可以增強記憶，還可治療一氧化碳，氰化鈉、苯丙胺等中毒，改善產(chǎn)婦分娩期缺氧狀況等，是目前非常有市場前景的藥物。

合成方法主要有七種，其中最主要的是吡咯烷酮法，甘氨酸法、丁二酸酐、一步合成法。吡咯烷酮法使用二惡烷有毒且污染嚴(yán)重；甘氨酸法路線長原料貴，中間體不穩(wěn)定；丁二酸酐法原料來源受限，一步合成法溶劑二甲亞砜有毒有害，均不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

目前工業(yè)上均采用吡咯烷酮法，用α-吡咯烷酮和甲醇鈉作用下制備鈉鹽，再與一氯乙酸甲酯酯化經(jīng)氨化而得。原料廉價易得，適合工業(yè)化。本研究對其工藝條件進行優(yōu)化改進，用高純度酯化物制備成品，優(yōu)選溶媒及配比控制晶型生產(chǎn)，所得成品粒度700～800μm能達(dá)到在95%以上，既實現(xiàn)了晶型和粒度可控又滿足了市場特殊客戶需求。

1 實驗

1.1 原料及實驗設(shè)備

α-吡咯烷酮（純度99%），甲醇鈉（質(zhì)量分?jǐn)?shù)28.15%），熔點儀（B-540，未經(jīng)溫度校驗），日本電子掃描電鏡SEM-6510。

1.2 色譜條件

C18柱（46mm×250mm，5μm）；流動相流速為 1.0mL· min-1；檢測波長為205nm；進樣量：20 μL；流動相0.03%三乙胺溶液-乙腈（95：5）磷酸調(diào) pH值為 6.5。

1.3 試樣制備

在三頸瓶中加入α-吡咯烷酮190mL（2.5mol）和甲苯1 000mL，逐漸升溫至90℃，減壓條件下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28.15%甲醇鈉溶液478.8g（2.5mol），并收集出溜液，同時補加適量的甲苯，繼續(xù)蒸餾至110℃。直到體系中的固體全部析出，即α-吡咯烷酮鈉。待體系降溫冷卻后，在50～57℃滴加氯乙酸甲酯236.7mL（2.7mol）與甲苯的混合液，保溫一定時間，冷卻至室溫，抽濾最后得353.25g α-吡咯烷酮乙酸甲酯，收率90%。

將α-吡咯烷酮乙酸甲酯235.6mL（1.5mol）和甲醇氨溶液混合，控制溫度在40～50℃，攪拌反應(yīng)，6h后，抽濾并用冷甲醇洗滌，40℃干燥得白色固體190g，收率89.2%。

將30g粗品溶于異丙醇180mL、趁熱脫色抽濾自然冷卻，逐漸析晶并放置一晚上，再抽濾干燥4h得吡拉西坦成品，白色固體25.8g，精制收率為86.25%，溫度151～153℃。將該批成品進行XRD衍射，得到成品晶形規(guī)則、均一，如圖1所示。

圖1 XRD衍射所得成品晶形示意

2 討論

2.1 酯化反應(yīng)物濃度、氨化反應(yīng)時間對成品收率的考察

按1.3方法制備酯化物，精制到含量分別為90%，95%，98.5%，進行氨化反應(yīng)，考察時間為3h，6h，將氨化母液濃縮投成品，結(jié)果分別為75.23%和76.21%，81.43%和82.36%，87.52%和88.71%。可知成品收率隨著酯化物含量的升高而升高，含量98.5%以上反應(yīng)6h，收率最高。

2.2 甲醇和異丙醇溶媒配比精制對晶形的考察

Macher等[2]系統(tǒng)研究了吡拉西坦由晶型Ⅱ轉(zhuǎn)變成晶型Ⅲ轉(zhuǎn)變過程中攪拌速率、溫度的影響，我們考察了成品晶形在甲醇和異丙醇溶劑中的影響。取粗品30g，溶媒配比為1∶4，1∶5，1∶6，活性炭適量加熱回流，過濾除去活性炭后得白色固體。放置烘箱干燥。收率分別為88.57%、76.64%、64.71%和87.89%、78.03%、70.08%，熔點符合要求。實驗表明，選用異丙醇，配比為 1：4時，成品精制收率高且熔點符合EP8標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)晶形表征晶形為Ⅲ。將上述粗品在干燥箱60℃真空干燥4h，測粒度后表明異丙醇精制后成品粒度均勻，700～800μm能達(dá)到在95%以上，能滿足客戶的需求。

3 結(jié)束語

選擇高含量酯化物進行氨化反應(yīng)，提高產(chǎn)品收率。優(yōu)選溶媒異丙醇并調(diào)整配比，制備了粒度均勻的成品。經(jīng)XRD圖譜表征，符合熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型Ⅲ，為吡拉西坦晶型和粒度料的工業(yè)化生產(chǎn)提供了研究的方向。

[1] 胡艾希，胡尚秀，李國珍.吡乙酰胺的合成[J].精細(xì)化工中間體，1998（2）.

Synthesis of Piracetam and Control of Its Crystalline Form

Wang Fan，Liu Yu-hao

Objective：To improve the production and synthesis process of piracetam and control the crystal form to realize controlled production of granular materials.Methods：Piracetam was obtained by the method of high purity intermediate reagent concentration，solvent and ratio，and finally determined to be the solvent of isopropanol.RESULTS AND DISCUSSION：The crystal structure of the finished product was confirmed to be the most stable thermodynamically stable crystal form III.The particle size of 700-800μm was over 95%.The purity of the modified product reached 98%.The crystal size was controllable.

piracetam；crystal form；synthesis

TQ463.53

B

1003-6490（2017）01-0140-01

2017-01-06

王凡（1986—），女，湖北鐘祥人，工程師，主要從事工藝管理工作。