老年急性髓系白血病的非遺傳學(xué)預(yù)后影響因素分析

胡敏，李曉明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州 646000）

老年急性髓系白血病的非遺傳學(xué)預(yù)后影響因素分析

胡敏，李曉明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州 646000）

目的研究非遺傳學(xué)因素對老年急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）預(yù)后的影響。方法回顧性分析醫(yī)院收治的168例AML患者的臨床資料，患者年齡均不小于60歲，且為非M3型AML。根據(jù)是否接受化學(xué)治療（簡稱化療）分為誘導(dǎo)緩解治療組（IC組）與姑息治療組（NIC組）。其中IC組患者接受誘導(dǎo)緩解治療，NIC組患者接受姑息治療。對比兩組患者的治療效果，對可能影響預(yù)后的非遺傳學(xué)因素分別進(jìn)行單因素分析及多因素預(yù)后分析。結(jié)果IC組中，采用IA方案、DA方案及CAG方案化療患者完全緩解率及中位生存期比較，差異無顯著性（P＞0.05）；IC組患者中位生存期及早期死亡率與NIC組患者比較有顯著性差異（P＜0.01）；單因素分析顯示，患者的年齡、病因、入院時臨床狀況、合并癥、白細(xì)胞（WBC）水平、血小板（PLT）水平、治療方法及治療效果與治療后生存時間有關(guān)（P＜0.05）；在COX比例風(fēng)險模型中，繼發(fā)性AML、入院時WBC 100×109／L、體力狀況（PS）評分為3～4分、合并癥指數(shù)（CCI）評分2分、姑息治療及未達(dá)到緩解，是影響老年AML患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論相比姑息治療，化療可延長老年AML患者生存期限及降低早期死亡率；年齡不是決定是否化療的主要因素，而應(yīng)根據(jù)患者的病因、臨床狀況等多種因素評估來選擇合適方案進(jìn)行分層治療。

急性髓系白血??；老年；非遺傳學(xué)因素；誘導(dǎo)緩解化療；預(yù)后

急性髓系白血?。ˋML）病因為骨髓髓樣干細(xì)胞單克隆性增生、分化阻滯及凋亡障礙，不能分化成熟的髓細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，導(dǎo)致骨髓正常造血功能受到抑制。本病起病急、進(jìn)展快，若不治療患者平均生存期僅3個月[1]。目前普遍認(rèn)為，60歲以下AML患者經(jīng)化學(xué)治療（簡稱化療）及支持治療預(yù)后較好，30%～60%的患者可長期存活[2]。主流觀點認(rèn)為，年齡不小于60歲的老年AML患者治療較為棘手[3]。因為老年患者年齡較大、機體功能衰退、常存在多種合并癥及不良細(xì)胞遺傳學(xué)等問題，導(dǎo)致化療過程中需減少化療藥物劑量，化療后5年生存率僅為6%～12%[4]。目前，對于老年AML患者，強調(diào)個性化治療方案，但對于是否應(yīng)進(jìn)行化療，以及誘導(dǎo)緩解化療是否會增加治療相關(guān)死亡率方面存在較大爭議[5]。本研究中對我院收治的老年AML患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，研究影響老年AML非遺傳學(xué)預(yù)后的相關(guān)因素，從而為臨床權(quán)衡治療方式提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷符合急性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并排除急性早幼粒細(xì)胞白血??；患者年齡不小于60歲，病歷資料完整，且均經(jīng)免疫分型、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)等明確分型診斷；治療期間定時隨訪；患者及其家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎、肺等嚴(yán)重功能不全；合并其他系統(tǒng)腫瘤；出現(xiàn)髓外浸潤。

病例選擇與分組：選擇我院2011年4月至2013年4月收治的老年AML患者168例，按是否接受化療分為誘導(dǎo)緩解治療組（IC組）112例及姑息治療組（NIC組）56例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 IC組治療方法

IC組患者采用以阿糖胞苷（Ara－C）為基礎(chǔ)的化療方案。對于一般情況較好、可耐受患者，采用IA或DA方案（7＋3方案）。2種方案均治療2個療程。

IA方案：采用標(biāo)準(zhǔn)劑量注射用阿糖胞苷（商品名賽德薩，Actavis Italy S.p.A.公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20100594，規(guī)格為每瓶0.1 g∶5 mL）100 mg／（m2·d），靜脈滴注，d1－7；注射用鹽酸伊達(dá)比星(商品名唯達(dá)，輝瑞制藥＜無錫＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040600，規(guī)格為每瓶10 mg)8～10 mg／（m2·d），靜脈滴注，d1－3。

DA方案：采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara－C 100 mg／（m2·d），靜脈滴注，d1－7；注射用鹽酸柔紅霉素(NDR，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024361，規(guī)格為每瓶20 mg）40～60 mg／（m2·d），靜脈滴注，d1－3。對于一般情況較差，估計無法耐受IA或DA方案者，采用CAG方案：小劑量Ara－c 25 mg／m2，12 h 1次，d1－14；注射用鹽酸阿克拉霉素(Acla，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196，規(guī)格為每瓶20 mg）20 mg／次，1次／日，d1－4；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF)注射液(商品名惠爾血，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，國藥準(zhǔn)字S200100631，規(guī)格為每支0.6 mL∶75 μg）300 μg／d，1次／日，d1－14。

以上患者誘導(dǎo)化療21～28 d后復(fù)查骨髓，對于達(dá)完全緩解（CR）者繼續(xù)接受2～4個療程DA或IA方案鞏固治療，或采用中劑量Ara－C方案[1.0～1.5 g／（m2·d），2次／日，連用3 d]。對于未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)但白細(xì)胞計數(shù)(WBC)下降超過60%者，按原方案鞏固化療1個療程。

1.2.2 NIC組治療方法

NIC組患者采用姑息支持治療，包括輸血、羥基脲及使用Ara－C控制WBC水平。

1.2.3 監(jiān)測及支持治療

化療期間定期檢測患者血常規(guī)，監(jiān)測心臟功能，適時給予預(yù)防感染及支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

收集全部患者如下資料，行非遺傳預(yù)后因素分析。

臨床資料：患者的性別、年齡、病因、入院體力狀況（PS）評分、合并癥指數(shù)（CCI）評分。

入院時實驗室資料：WBC、血紅蛋白濃度（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、乳酸脫氫酶（LDH）水平、原始細(xì)胞比例、CD34表達(dá)水平。

治療資料：治療方案、治療效果。其中入院體力狀況評分采用ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)（0～5分，分?jǐn)?shù)越低，患者狀況越好），并分為0～2分與3～4分兩個級別。根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]評價化療效果，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及未緩解（NR）。IC組患者接受化療2個療程后仍未達(dá)到CR或PR，為誘導(dǎo)治療失敗。

總生存期為入院確診至隨訪截止或死亡時間，無復(fù)發(fā)生存期為接受誘導(dǎo)化療后自達(dá)CR起到復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止時，早期死亡為治療開始后4周內(nèi)死亡。隨訪時間截至2015年12月31日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。生存時間（OS）比較采用Kaplan－Meier生存分析法，采用Log－Rank檢驗可能的非遺傳預(yù)后因素。對存在統(tǒng)計學(xué)差異的因素采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析。檢驗水準(zhǔn)α設(shè)為0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

IC組患者接受誘導(dǎo)緩解治療，其中49例接受IA化療方案，30例接受DA化療方案，33例接受CAG化療方案。57例患者達(dá)CR，占50.89%，其中IA方案26例（53.06%），DA方案14例（46.67%），CAG方案17例（51.52%）；8例患者達(dá)PR，占7.14%；未緩解47例，占41.96%。57例CR患者中，1個療程達(dá)CR39例，2個療程達(dá)CR 18例；總緩解率為58.03%；中位生存期328 d（其中行IR，DA，CAG化療方案患者的中位生存期分別為384，325，291 d），中位無復(fù)發(fā)生存期282 d；早期死亡5例，占4.46%。3種化療方案CR及中位生存期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

NIC組患者接受姑息支持治療，無緩解病例，中位生存期42 d；早期死亡23例，占41.07%。NIC組患者早期死亡率及中位生存期與IC組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 預(yù)后單因素分析

對13個可能影響預(yù)后的非遺傳學(xué)因素進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示，性別、Hb、LDH、原始細(xì)胞比例、CD34表達(dá)結(jié)果與中位生存期之間無明顯相關(guān)性（P＞0.05）；而年齡、病因、入院PS評分、入院CCI評分、入院WBC及PLT、治療方案及治療效果與患者預(yù)后生存期限有關(guān)（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 多因素生存分析

單因素分析顯示，與治療后生存期限相關(guān)的8個因素中，病因、入院PS評分、入院CCI評分、入院WBC水平、治療方式與治療結(jié)果為獨立影響預(yù)后因素（P＜0.05）。詳見表3。

表2 老年AML患者預(yù)后單因素分析

3 討論

在本研究中，IC組112例患者中CR率為50.89%，總體緩解率為58.03%，中位生存期為328 d。與文獻(xiàn)[8]中老年AML患者化療完全緩解率45%～60%，中位生存期為5～10個月（150～300 d），較為一致。盡管有研究認(rèn)為，相較DA化療方案，IA化療方案治療老年AML緩解率更高，中位生存期更長[9－10]，但在本研究中，IA，DA及CAG 3種化療方案在緩解率及中位生存期上無顯著性差異（P＞0.05）。筆者認(rèn)為，兩種結(jié)論均存在小樣本偏倚及多因素交叉影響。對于接受化療的老年AML患者，由于存在多種因素共同決定化療效果，而實際臨床效果對比中很難消除這些因素的影響。因此，IA及DA化療方案療效是否存在差異有待進(jìn)一步研究。NIC組56例患者早期死亡率為41.07%，明顯高于IC組的14.46%（P＜0.01）；中位生存期僅為42 d，明顯短于IC組的328 d（P＜0.01）。表明相比姑息治療，化療對老年AML患者效果更佳，可明顯降低早期死亡率及延長生存期限。

表3 老年AML多因素Cox模型分析

本研究中共考察了13項非遺傳因素與中位生存期的關(guān)系。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、病因、入院時臨床狀況、合并癥、WBC、PLT、治療方法及治療效果為預(yù)后相關(guān)因素。但在Cox比例風(fēng)險模型中，病因（繼發(fā)性AML）、入院時WBC≥100×109／L、入院時臨床狀況（PS評分）為3～4分、合并癥（CCI評分）≥2分、治療方案（姑息治療）及未達(dá)到緩解是影響老年AML患者預(yù)后的獨立危險因素。筆者分析，繼發(fā)性白血病患者多由骨髓增生異常綜合征（MDS）發(fā)展而來，而MDS患者在治療中多已使用抗腫瘤藥物或化療，原發(fā)病治療手段多存在強致突變效應(yīng)[11]，同時患者存在遺傳易感性傾向，繼發(fā)性白血病具有發(fā)展迅速且治療反應(yīng)差的特點[12]。而入院時WBC水平高可能與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，其過度升高還可產(chǎn)生白細(xì)胞淤滯，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、顱內(nèi)出血[13－14]。入院時臨床狀況差及合并癥較多2個因素之間存在一定的交叉性，由于化療本身對機體正常功能存在一定的不良影響，而臨床狀況差意味著患者機能儲備水平較低，對化療傷害承受能力差[15]，同時心、肝、肺、腎等器官功能障礙既可影響患者耐受及藥物清除效果，容易導(dǎo)致患者化療期間出現(xiàn)抵抗力下降，發(fā)生嚴(yán)重感染[16]。常規(guī)思維認(rèn)為，患者年齡越大，臨床一般狀況更差，合并癥更多。但值得注意的是，年齡與臨床狀況、合并癥之間并非線性關(guān)系。

本研究也證實，年齡并非影響老年AML預(yù)后的獨立危險因素，加之患者存在個體差異性，如將年齡作為治療方案選擇依據(jù)及預(yù)后預(yù)測因子，難以最大限度延長患者的生存期限。建議擬訂治療方案時不用過多考慮年齡因素的影響。由于技術(shù)條件限制及部分病例資料不夠完整等原因，本研究中并未對兩組患者染色體核型及分子生物學(xué)進(jìn)行對比分析，將在以后的研究中加以改進(jìn)。

綜上所述，對于老年AML患者，化療相比姑息治療能明顯延長生存期限，而病因、入院時WBC計數(shù)、臨床狀況及合并癥是影響老年AML患者預(yù)后的獨立危險因素，應(yīng)根據(jù)以上因素合理選擇個性化化療方案。

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Prognostic Exploration of Non－Genetic Factors in Elderly Patients with Acute M yeloid Leukemia

Hu Min，Li Xiaoming
（Department of Hematology，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan，China646000）

Objective To explore the non－genetic factors which affected the prognosis in elderly patients who had acute myeloid leukemia（AML）.M ethodsVarious clinical parameters were analyzed retrospectively in 168 cases with AML.All patients′age were more than 60 years old and M3subtype was excluded.The patients were divided into the IC group and NIC group according to whether accepted chemotherapy.The IC group was treated by induction therapy while the NIC group was treated by palliative treatment.The clinical efficacy between two groups was compared，and the single factors analysis and multiple factors analysis were applied for all the non－genetic factors which were likely to affect the prognosis.ResultsIn the IC group，there was no significant difference of CR rate or median survival time among the patients treated with IA，DA or CAG chemotherapy regimens（P＞0.05）.There were significant differences in the median survival time and early mortality between the IC group and NIC group（P＜0.01）.Single factor analysis showed that patient survival time which was counted after treatment were connected with these factors such as age，pathogenesis，clinical status，complication，WBC，Plt，therapeutic method and therapeutic method（P＜0.05）.Cox proportional hazard model showed these factors，including the secondary leukemia，WBC≥100×109／L on admission，PS score of 3－4 points CCI scores≥2，palliative treatment andnon－receivedcompleteremission，weretheindependentriskfactorsaffectingtheprognosisinelderlypatientswithAML.ConclusionCompared with the palliative treatment，induction therapy shows the advantage of improving survival time and reducing early mortality for elderly patients with AML.Age should not be taken into account when choosing chemotherapy.It should be evaluated the etiology，clinical situation and other factors firstly and then apply layered treatment.

acute myeloid leukemia；elderly patients；non－genetic factors；induction therapy；prognosis

R363.2；R773.71

A

1006－4931(2017)01－0039－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.013

2016－09－18；

2016－10－25)

2016年度四川省教育廳科技項目[6ZA0190]。

胡敏（1984－），女，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向為白血病的診斷及治療，（電子信箱）260339473＠qq.com。

李曉明，碩士研究生，研究方向為白血病的診斷及治療，（電子信箱）lxm6358＠21cn.com。