IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的診斷與治療

趙蘭敏++石振東

[摘要]IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)疾病是一種自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的、累及多個(gè)消化器官的慢性炎癥伴纖維化疾病，以血清IgG4增高及受累部位IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。由于該病臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，臨床上容易被誤診誤治。該病對(duì)激素反應(yīng)良好，但停藥后易復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用激素或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑、利妥昔單抗治療是有效的。本文對(duì)該病的診斷與治療方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] IgG4相關(guān)疾??；消化系統(tǒng)；診斷；治療

[中圖分類號(hào)] R57 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（c）-0019-03

Diagnosis and treatment of IgG4 related digestive system diseases

ZHAO Lan-min1 SHI Zhen-dong2▲

1.Department of Gastroenterology，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College in Liaoning Province，Tieling 112700，China；2.VIP Ward，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College in Liaoning Province，Tieling 112700，China

[Abstract]IgG4 related digestive system disease is a chronic inflammatory and fibrotic disease mediated by autoimmune reaction，involving multiple digestive organs，characterized by elevated serum IgG4 and infiltration of IgG4 positive plasma cells in the affected area.Due to the lack of specificity of clinical manifestations，imaging and laboratory tests，it is easy to be misdiagnosed and mistreated.The disease has good response to hormones，but it is easy to relapse after withdrawal，and it is effective to use hormone or combined immunomodulator and rituximab.This review will summarize the diagnosis and treatment of the disease.

[Key words]IgG4 related diseases；Digestive system；Diagnosis；TreatmentIgG4相關(guān)疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）作為一種全新的臨床獨(dú)立疾病，曾經(jīng)歷過多次命名，為方便交流與研究，2011年被國(guó)際統(tǒng)一命名為IgG4-RD[1]。迄今為止，IgG4-RD在全球尚無大規(guī)模的流行病學(xué)資料，現(xiàn)有資料主要來自日本，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率為（2.8～10.8）/100萬，好發(fā)于中老年人（中位年齡為58歲），多見于男性[2]。業(yè)已證實(shí)，IgG4-RD是一種由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的、累及多器官的慢性炎癥伴纖維化疾病，病變部位以消化系統(tǒng)最為常見，故稱之為IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)疾?。↖gG4-related digestive system disease，IgG4-DSD）[3]，其包括自身免疫性胰腺炎（autqmmune pancreatitis，AIP）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）、IgG4相關(guān)自身免疫性肝炎（IgG4-related associated autoimmune hepatitis，IgG4-AIH）和AIP相關(guān)性胃炎（AIP-related gastritis，AIP-G）。由于IgG4-DSD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，而且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，容易導(dǎo)致誤診誤治，近年來越來越受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注和重視。本文就IgG4-DSD的診斷與治療方面進(jìn)行綜述。

1 IgG4-DSD的共同特征

組織病理學(xué)檢查是診斷IgG4-DSD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，血清及組織中IgG4增高亦是重要的的診斷指標(biāo)[4-8]。目前廣泛認(rèn)為血清IgG4的臨界值為1.35 g/L。國(guó)外研究顯示，血清IgG4>2.8 g/L時(shí)，診斷的敏感性和特異性高達(dá)93%、99%，而聯(lián)合檢測(cè)IgG4和IgG4/IgG比值則能進(jìn)一步提高診斷的敏感性[6]。另有研究表明，血清IgG4增高與受累器官數(shù)量呈正相關(guān)，即患者病情越嚴(yán)重，血清IgG4增高越顯著[5]。各種IgG4-DSD具有共同的組織病理學(xué)特征[4，7]：①大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)；②席紋狀纖維化（廣泛而致密的纖維化）；③閉塞性靜脈炎；④免疫組織化學(xué)檢查大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，通常超過10～50個(gè)/高倍視野，亦有研究認(rèn)為IgG4陽性漿細(xì)胞在產(chǎn)IgG4漿細(xì)胞中所占比例在50%以上更具有診斷意義。其中席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎可增加病理診斷的特異性[4-5]。

2 AIP

AIP是一種特殊類型的慢性胰腺炎，根據(jù)臨床和病理特點(diǎn)，將其分為兩型[9]：1型為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，即IgG4相關(guān)AIP；2型為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎。1型AIP起病隱匿，特征性表現(xiàn)為無痛性梗阻性黃疸，部分患者伴有輕度上腹痛、腹部不適感及復(fù)發(fā)性胰腺炎，還可出現(xiàn)低熱、乏力、脂肪瀉、體質(zhì)量下降和新發(fā)血糖增高等表現(xiàn)[10-12]，病情常反復(fù)發(fā)作。影像學(xué)檢查在1型AIP的診斷中具有重要價(jià)值[13]。1型AIP在超聲、CT、MRI及超聲內(nèi)鏡（EUS）的特征表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大或局部腫塊[14-18]，后者極易被誤診為腫瘤。與其他慢性胰腺炎不同之處在于，1型AIP影像學(xué)檢查無胰腺萎縮表現(xiàn)，常伴小葉結(jié)構(gòu)的缺失而使胰腺呈“臘腸樣”外觀[15-18]，增強(qiáng)CT及MRI均表現(xiàn)為肝靜脈期延遲強(qiáng)化[15，18]，約36%的1型AIP患者胰腺周圍脂肪間隙變小，呈類似包膜的低密度囊性邊緣，稱為“暈環(huán)征”。EUS檢查1型AIP患者胰管內(nèi)無結(jié)石，狹窄上段的胰管亦無明顯擴(kuò)張改變[19]，不同于胰腺癌或慢性胰腺炎。若1型AIP與胰腺癌難以鑒別時(shí)，需要EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸取術(shù)（FNA）行組織病理學(xué)檢查[19]，而使用Trucut針穿刺則有利于獲得足夠的標(biāo)本量。1型AIP在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）的特征表現(xiàn)為[19]：①胰管狹窄長(zhǎng)度占主胰管的1/3以上；②狹窄近段胰管常不擴(kuò)張；③多發(fā)胰管狹窄；④分支胰管自狹窄段發(fā)出。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（PET/CT）除能顯示1型AIP患者胰腺攝取異常增高外，還有助于發(fā)現(xiàn)胰腺外病變，更重要的是可與胰腺癌相鑒別[20]。2型AIP好發(fā)于中年女性，以腹痛為常見癥狀，阻塞性黃疸少見，病情相對(duì)較輕，無胰腺外組織受累。CT及MRI檢查兩型AIP均可見彌漫性胰腺腫大及胰周“暈環(huán)征”，但1性AIP常出現(xiàn)胰周淋巴結(jié)腫大，而2型AIP則可見胰尾“切割征”[19]。 病理檢查方面，2型AIP主要表現(xiàn)為腺泡及胰管見中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，一般無IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，閉塞性靜脈炎及席紋狀纖維化也不常見。

3 IgG4-SC

IgG4-SC是IgG4-RD中第二常見的疾病，主要見于老年男性，與1型AIP具有相似的臨床及病理特征，而且常與其并存[21]。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示總膽紅素、結(jié)合膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）及堿性磷酸酶輕度增高，約90%的患者血清IgG4>1.35 g/L，而各種自身抗體均呈陰性[21]。本病組織病理學(xué)的特征表現(xiàn)為[21-22]：膽管壁可見大量IgG4炎性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和廣泛纖維化，膽管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，而膽管上皮一般無損傷。本病在CT、EUS的典型表現(xiàn)為彌漫性或節(jié)段性肝內(nèi)/肝外膽管壁增厚，與其相對(duì)應(yīng)的膽管狹窄及狹窄前段擴(kuò)張。ERCP和磁共振膽胰管成像（MRCP）顯示病變部位延遲強(qiáng)化。根據(jù)膽管狹窄的部位，可將本病分為四型[23]：Ⅰ型僅存在膽總管下段狹窄；Ⅱ型為肝內(nèi)、外膽管彌漫性狹窄，其中Ⅱa型存在肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，Ⅱb型無肝內(nèi)膽管擴(kuò)張；Ⅲ型為膽總管下段及肝門部膽管均存在狹窄；Ⅳ型僅存在肝門部膽管狹窄。對(duì)于IgG4正常的Ⅰ型IgG4-SC 患者，可通過EUS、膽管內(nèi)超聲及內(nèi)鏡下膽管活檢以與膽管癌相鑒別，但臨床上難以得到準(zhǔn)確的病理診斷結(jié)果，必要時(shí)仍需通過手術(shù)活檢或手術(shù)治療進(jìn)行病理檢查加以鑒別。Ⅱ型IgG4-SC與胰腺癌或其他胰膽管疾病極難區(qū)別，且與原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的ERCP表現(xiàn)（常累及肝外膽管）極其相似，但PSC患者血清IgG4增高不常見，膽管與肝組織IgG4陽性漿細(xì)胞陽性率也較低。Ⅳ型IgG4-SC影像學(xué)表現(xiàn)酷似肝門部膽管癌，極易導(dǎo)致誤診，兩者區(qū)別在于：前者黃疸多為輕度，且無明顯增高趨勢(shì)；而后者呈重度黃疸，且進(jìn)行性增高。影像學(xué)上雖然兩者均可存在肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，但前者擴(kuò)張程度輕微，甚至不擴(kuò)張；而后者則明顯擴(kuò)張。結(jié)合血清IgG4檢測(cè)，可進(jìn)一步明確IgG4-SC的診斷。

4 IgG4-AIH

IgG4-AIH是一種與自身免疫相關(guān)的慢性肝炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)為[24]：①符合自身免疫性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血清IgG4≥1.35 g/L；③肝活檢可見肝匯管區(qū)IgG4陽性漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野。有學(xué)者認(rèn)為肝組織中IgG4陽性漿細(xì)胞與IgG1陽性漿細(xì)胞比例>1也作為本病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[25]。其他IgG4-RD、尤其是AIP患者肝活檢時(shí)IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)較常見，但均不符合AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此只能確定為上述疾病所致的肝臟損傷。反之，IgG4-AIH患者亦罕見胰腺、膽管等IgG4-RD的多部位受累，因此目前認(rèn)為IgG4-AIH是IgG4-RD的一種特殊類型，而非IgG4-RD的受累部位之一[26]。

5 AIP-G

最初國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)AIP患者胃潰瘍患病率明顯增加，后來證實(shí)AIP-G是一種與AIP相關(guān)的慢性胃炎，胃鏡下多表現(xiàn)為胃潰瘍及慢性炎癥，幽門螺桿菌檢測(cè)陰性，黏膜活檢見固有層大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)少見，支持該病是IgG4-RD的受累部位之一[27-28]。

6 IgG4-DSD的治療

IgG4-DSD的治療與IgG4-RD相同，以糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）為一線治療藥物。目前國(guó)際上多主張初治方案為口服潑尼松30～40 mg/d或者0.6 mg/（kg·d），治療2～4周后，根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)征象及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，在2～3個(gè)月內(nèi)將其每隔1～2周減少5 mg后停藥，日本等亞洲國(guó)家主張根據(jù)臨床表現(xiàn)以2.5～5 mg/d的用量維持6個(gè)月[3，5，29]，但目前全球?qū)ψ罴丫S持治療時(shí)間尚無達(dá)成共識(shí)。80%以上的患者經(jīng)上述治療后可使臨床表現(xiàn)緩解、影像學(xué)改善及血清IgG4降低[5]。合并IgG4-SC是1型AIP復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素，而血清IgG4增高及合并近端膽管狹窄是IgG4-SC復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素。絕大多數(shù)患者再次應(yīng)用激素治療可使病情臨床緩解[29-30]，因此，目前激素仍是病情復(fù)發(fā)患者的首選治療藥物。激素治療無效的患者可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑。另外研究表明，利妥昔單抗對(duì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑抵抗的患者療效較好。1型AIP、IgG4-SC診斷不明確或黃疸嚴(yán)重者可考慮內(nèi)鏡介入治療[30]，1型AIP應(yīng)盡可能避免外科手術(shù)治療，但對(duì)各種藥物治療無效或難以排除膽胰惡性腫瘤時(shí)可考慮手術(shù)治療。

7小結(jié)

IgG4-DSD是新近逐漸被認(rèn)識(shí)的自身免疫性疾病，是一種以血清IgG4增高、多部位受累并出現(xiàn)慢性炎癥和纖維化的疾病。由于該病多部位受累常同時(shí)存在，臨床表現(xiàn)無特殊性，僅依靠影像學(xué)和血清學(xué)檢查，臨床上極易導(dǎo)致誤診誤治。組織病理學(xué)檢查為診斷該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但I(xiàn)gG4-SC患者有時(shí)需內(nèi)鏡下或手術(shù)活檢才能得以明確診斷。該病對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但長(zhǎng)期治療時(shí)需要注意不良反應(yīng)問題，而且停藥后病情容易復(fù)發(fā)。目前亟待臨床上對(duì)該病進(jìn)行更深入的研究與探討，以期解決相關(guān)的診治難題。

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（收稿日期：2016-12-07 本文編輯：許俊琴）