安神類中藥及其有效成分對神經(jīng)遞質(zhì)鎮(zhèn)靜催眠機(jī)制的研究進(jìn)展

張飛燕++李晶晶++周瑩++徐曉玉

[摘要]安神類中藥應(yīng)用于臨床治療失眠歷史悠久?，F(xiàn)代藥理作用主要為鎮(zhèn)靜、催眠以及抗焦慮和抗抑郁作用?，F(xiàn)代分子生物學(xué)研究表明，失眠癥與神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有關(guān)。該文對中藥單體成分、單味中藥提取物、復(fù)方安神中藥提取物以及復(fù)方安神中成藥通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用進(jìn)行綜述。該文所涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)包括γ氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5羥色胺（5HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）及其代謝物5吲哚乙酸（5HIAA）、高香草酸（HVA）、二羥苯乙酸（DOPAC）。研究結(jié)果表明，目前安神藥研究最多的是5HT和GABA能神經(jīng)系統(tǒng)。研究最多的安神藥是酸棗仁，包括其單體成分、單味中藥提取物、復(fù)方中藥提取物及復(fù)方中成藥，涉及到的安神藥還有五味子、合歡花、遠(yuǎn)志、龍眼肉、靈芝等。這為安神類中藥的臨床研究提供參考，進(jìn)而為其開發(fā)利用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]失眠； 神經(jīng)遞質(zhì)； 安神中藥； 鎮(zhèn)靜催眠； 單體； 提取物

Review for sedative and hypnotic mechanism of

sedative traditional Chinese medicine and relative active

components on neurotransmitters

ZHANG Feiyan， LI Jingjing， ZHOU Ying， XU Xiaoyu*

（College of Pharmaceutical Sciences & Chinese Medicine， Southwest University，

Chongqing 400716， China）

[Abstract]The sedative traditional Chinese medicine has a long history of clinical experience in treating insomnia The main pharmacological effects of sedative agents are sedation， hypnosis， antianxiety and antidepression which might be related to certain neurotransmitters and cytokines and so on This review summarized the mechanism of sedative traditional Chinese medicine and its active monomers based on neurotransmitters， including GABA， Glu， 5HT， DA， NE and their metabolites 5HIAA， HVA， DOPAC The results showed that the most research about the sedative medicine at present was throught serotonergic and GABA ergic system Study on Ziziphi Spinosae Semen was the most extensive， including its monomers， extracts and traditional Chinese patent medicines It involved many sedative traditional Chinese medicine， such as Schisandrae Chinensis Fructus， Albiziae Flos， Polygalae Radix， Longan Arillus， Ganoderma， etc It also systematically summarized the information which was useful for the further applications and research on sedative drugs and their active components

[Key words]insomnia； neurotransmitter； sedative traditional Chinese medicine； sedative hypnotic； monomers； extracts

doi：10.4268/cjcmm20162305

隨著社會壓力的增大，失眠問題越發(fā)嚴(yán)重[13]。安神類中藥具有臨床療效確切、副作用小的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于治療失眠?，F(xiàn)代分子生物學(xué)研究表明，失眠與相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)[4]，包括γ氨基丁酸（γaminobutyric acid， GABA）、谷氨酸（glutamate， Glu）、5羥色胺（serotonin， 5HT）、多巴胺（dopamine， DA）和去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）及其代謝物5羥吲哚乙酸（5hydroxyindole acetic acid， 5HIAA）、高香草酸（homovanillic acid， HVA）、二羥苯乙酸（dihydroxy phenyl acetic acid， DOPAC）等。本文從所調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)出發(fā)，對發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的中藥單體成分、單味中藥提取物、復(fù)方安神中藥提取物以及復(fù)方安神中成藥進(jìn)行綜述，以期為安神類中藥的應(yīng)用和研究提供參考。

1中藥單體成分鎮(zhèn)靜催眠作用與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系

11中藥單體成分對GABA（Glu）的調(diào)節(jié)作用天麻的單體成分NHBA[N6（4hydroxybenzyl） adenine riboside]是天麻鎮(zhèn)靜催眠的有效成分之一。研究表明，采用免疫組化（immunohistochemistry，IHC）觀察小鼠腹外側(cè)視前區(qū)GABA能神經(jīng)元中，NHBA能增加cFos的表達(dá)。這提示NHBA能提高睡眠區(qū)域——下丘腦前區(qū)的活性[5]。從天麻中提取出來的B2[N6（3methoxyl4hydroxybenzyl） adenine riboside]是NHBA的類似物，也是天麻發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的有效成分之一。在小鼠皮層和下丘腦中，B2均能顯著減少Glu含量，增加 GABA含量以及GAD活性。GAD酶抑制劑氨基脲能顯著阻斷B2發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[6]。這在一定程度上說明了天麻的有效成分NHBA和B2發(fā)揮的鎮(zhèn)靜催眠作用與GABA能神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

3，4，5三甲氧基肉桂酸是遠(yuǎn)志根發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要有效成分之一。研究發(fā)現(xiàn)，3，4，5三甲氧基肉桂酸能顯著增加小鼠小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中Cl-濃度、GAD65/67和GABAARγ表達(dá)，但不增加GABAARα和GABAARβ表達(dá)[7]。酸棗仁皂苷A是酸棗仁發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要有效成分之一。在小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中，酸棗仁皂苷A能顯著減少GABAARα表達(dá)，增加GABAARγ和GAD表達(dá)，不改變GABAARβ表達(dá)。單獨(dú)或聯(lián)合戊巴比妥鈉，酸棗仁皂苷A均能顯著地增加小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中Cl-濃度。而GABA受體激動劑蠅蕈醇在單獨(dú)使用和聯(lián)合戊巴比妥鈉使用時，都能顯著地增加小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中Cl-濃度。而且在戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠實(shí)驗(yàn)中，酸棗仁皂苷A能夠協(xié)同蠅蕈醇顯著減少睡眠潛伏期和增加小鼠睡眠持續(xù)時間[8]。龍膽的單體成分龍膽堿對小鼠具有鎮(zhèn)靜作用，能顯著增加小鼠腦內(nèi)GABA含量[9]。厚樸酚是厚樸發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要有效成分之一。研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚能顯著增加小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中Cl-濃度和GABAARα表達(dá)，但不影響GAD，GABAARβ和GABAARγ表達(dá)[10]。另有研究者利用雙電極電壓鉗技術(shù)測定青蛙體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用最主要的成分是白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ 和白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ，且二者均能顯著地使動物IGABA含量增加[11]。

12中藥單體成分對5HT（5HIAA）的調(diào)節(jié)作用斯皮諾素是酸棗仁中黃酮苷類物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，其能通過5HT能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[12]。斯皮諾素能顯著抑制5HT1A 激動劑8OHDPAT的效果而起到增加大鼠非快速動眼期睡眠（nonrapid eye movement sleep， NREMS）、快速動眼期睡眠（rapid eye movement sleep， REMS）和睡眠總時間等的作用。有趣的是，斯皮諾素能顯著促進(jìn)5HT1A受體拮抗劑聚亞甲基聚芳基異氰酸酯作用來增加大鼠REMS?？梢?，斯皮諾素可能是一種突觸后5HT1A受體的拮抗劑[13]。槲皮素、漢防己堿和阿魏酸均能劑量依賴性地延長睡眠時間和縮短睡眠潛伏期，且這種作用能顯著地被5HT前導(dǎo)物5羥色氨酸（5hydroxytryptophane， 5HTP）所協(xié)同，被色氨酸羥化酶抑制劑對氯苯丙氨酸（parachlorophenylalanine， PCPA）所拮抗[1416]。

中藥單體成分NHBA，B2，3，4，5三甲氧基肉桂酸，酸棗仁皂苷A，厚樸酚，龍膽堿，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的機(jī)制都可能與GABA的介導(dǎo)有關(guān)；中藥單體成分斯皮諾素、槲皮素、漢方己堿和阿魏酸發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的機(jī)制都可能與5HT能系統(tǒng)介導(dǎo)有關(guān)，見表1。

2單味中藥提取物鎮(zhèn)靜催眠作用與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系

21單味中藥提取物對GABA（Glu）的調(diào)節(jié)作用酸棗仁提取物——酸棗仁總皂苷、酸棗仁生物堿、酸棗仁甲醇提取物等，均能發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。經(jīng)酸棗仁總皂苷干預(yù)后老年陰血虧虛證失眠大鼠，其大腦皮質(zhì)及海馬Glu和GABA含量顯著下降，且Glu/GABA降低；大腦皮質(zhì)及海馬部位的GABAAR免疫化學(xué)累積吸光度較低；皮質(zhì)部GABAARα1 mRNA和GABAARγ2 mRNA的表達(dá)均顯著下調(diào)[19]。酸棗仁環(huán)肽類生物堿能夠協(xié)同GABAA受體激動劑毒蠅蕈醇發(fā)揮促眠作用。酸棗仁生物堿能夠顯著降低GABAA Rα的表達(dá)，但不改變β和 γ亞基的表達(dá)。同時，酸棗仁生物堿能增加Cl-濃度[20]。酸棗仁甲醇提取物以劑量依賴性的方式，激活小腦顆粒細(xì)胞的氯離子通道。經(jīng)酸棗仁甲醇提取物干預(yù)后，大鼠小腦顆粒細(xì)胞和下丘腦中谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase， GAD）和GABAARγ亞基的水平都顯著增加[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在給予酸棗仁甲醇提取物的小鼠下丘腦及丘腦中，GABAARβ、GABAARγ亞基的表達(dá)和GAD65/67水平均增加，但GABAARα表達(dá)未改變[22]。這提示酸棗仁提取物——酸棗仁總皂苷、酸棗仁生物堿、酸棗仁甲醇提取物發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用與激活GABA系統(tǒng)有關(guān)。

其他單味中藥提取物發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用也與激活神經(jīng)遞質(zhì)GABA有關(guān)。與模型組相比，五味子乙醇提取物組大鼠腦內(nèi)GABA含量顯著減少，Glu含量顯著增加[23]。天麻乙醇提取物能夠增加小腦顆粒細(xì)胞中的Cl-濃度、GAD65/67水平，還能增加GABAA R亞基α2，α3，α4，α5，β1，β2和γ的表達(dá)[24]。分別給予合歡花乙酸乙酯和正丁醇提取物后的失眠大鼠，其大腦皮質(zhì)中GABA 表達(dá)均顯著增強(qiáng)[25]。龍眼肉甲醇提取物能增加原代小腦顆粒細(xì)胞GABAARγ表達(dá)，不改變α，β亞基

以及GAD表達(dá)[26]。80 mg·kg-1靈芝水提取物能顯著抑制苯二氮類受體拮抗劑氟馬西尼的活性，起到縮短睡眠潛伏期，增加睡眠持續(xù)時間的作用[18]。法半夏乙醇提取物能顯著拮抗蘋果酸（GABA合成酶阻斷劑）和氟馬西尼（GABAAR拮抗劑）的作用，從而延長睡眠持續(xù)時間和縮短睡眠潛伏期[27]。雙電極電壓鉗檢測結(jié)果表明白術(shù)石油醚提取物能顯著增加IGABA含量[11]。在[3H]氟馬西尼GABAABZD 受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，甘草乙醇提取物呈現(xiàn)出濃度依賴性的高親和力[28]。甘草乙醇提取物能完全抑制GABABZD受體抑制劑[17]

荷葉總生物堿具有鎮(zhèn)靜催眠的作用。在戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠實(shí)驗(yàn)中，其表現(xiàn)出的催眠作用可以被GABAAR 拮抗劑印防己毒素和荷包牡丹堿所阻斷，但不會受氟馬西尼影響。此外，荷葉總生物堿（01，02 g·mL-1）還能顯著增加小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中的Cl-濃度[29]。

22單味中藥提取物對5HT（5HIAA）的調(diào)節(jié)作用合歡花提取物發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的機(jī)制可能是通過介導(dǎo)5HT能系統(tǒng)。分別給予合歡花乙酸乙酯和正丁醇提取物后的失眠大鼠，其皮質(zhì)中5HT表達(dá)均顯著增強(qiáng)[25]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在閾劑量戊巴比妥鈉（50 mg·kg-1）誘導(dǎo)小鼠睡眠的實(shí)驗(yàn)中，合歡花提取物能顯著增加小鼠的睡眠時間，且5HTP能增強(qiáng)這種作用效果，但PCPA能削弱這種作用效果。閾下劑量的戊巴比妥鈉（28 mg·kg-1）能協(xié)同5HTP達(dá)到增加小鼠入睡率的作用[14]。在[3H]美舒麥角5HT2C受體結(jié)合試驗(yàn)中，合歡乙醇提取物呈現(xiàn)高親和力。這提示合歡花乙醇提取物具有鎮(zhèn)靜催眠作用可能與調(diào)節(jié)5HT2C受體有關(guān)[28]。

酸棗仁總皂苷是酸棗仁發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要成分之一。在戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠的實(shí)驗(yàn)中，酸棗仁總皂苷能顯著增加小鼠的睡眠時間，且5HTP能增強(qiáng)這種作用效果，但PCPA能削弱這種作用效果[30]。這提示酸棗仁總皂苷發(fā)揮催眠作用可能涉及到5HT能系統(tǒng)。五味子乙醇提取物是酸棗仁發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要成分之一。研究發(fā)現(xiàn)與模型組相比，五味子乙醇提取物組大鼠腦內(nèi)5HT和5HIAA含量均顯著增加[23]。九里香葉黃酮提取物（total flavonoids of Murraya paniculata leaves，TFMP）是從蕓香科植物九里香葉中提取分離得到的黃酮類物質(zhì)。TFMP可明顯縮短戊巴比妥鈉閾劑量睡眠潛伏期，提高睡眠發(fā)生率，也能顯著提高PCPA大鼠下丘腦5HT和5HIAA含量[31]。

23單味中藥提取物對DA，NE及其代謝物HVA和DOPAC的調(diào)節(jié)作用有學(xué)者觀察灌胃給予五味子乙醇提取物對失眠大鼠大腦內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)含量變化。與模型組相比，五味子乙醇提取物組大鼠腦內(nèi)DA和NE及其代謝物HVA和DOPAC含量均顯著減少[23]。曹紅子等[32]觀察灌胃天麻水提取物對大鼠下丘腦和腎上腺組織中多巴胺β羥化酶（dopamineβhydroxylase，DBH）及酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）遺傳因子的表達(dá)影響，探索天麻的鎮(zhèn)靜作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，3個劑量（20，40，80 mg·kg-1）天麻水提取物組大鼠下丘腦及腎上腺組織中，DBH及TH遺傳因子的表達(dá)均顯著降低。提示天麻水提取物可抑制大腦及腎上腺組織的DBH和TH活性，故推測天麻鎮(zhèn)靜作用與其抑制DBH活性而降低腦內(nèi)DA的含量和抑制TH活性而降低腦內(nèi)NE的含量有關(guān)。不同單味中藥提取物對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用不同，見表2。

3復(fù)方安神中藥提取物鎮(zhèn)靜催眠作用與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系

31復(fù)方安神中藥提取物對GABA（Glu）的調(diào)節(jié)作用酸棗仁湯是中醫(yī)的安神名方，由酸棗仁、知母、茯苓、川芎、甘草等組成?，F(xiàn)代藥理研究表明，該方具有鎮(zhèn)靜催眠作用[3334]，臨床上廣泛應(yīng)用于失眠[35]。趙小明等[36]通過檢測下丘腦中GABA的含量發(fā)現(xiàn)，與失眠模型組大鼠比較，酸棗仁湯組大鼠下丘腦GABA 水平顯著提高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[34]，經(jīng)腦室給予GABAAR 拮抗劑荷包牡丹堿，能顯著地阻斷酸棗仁湯的誘導(dǎo)作用，起到減少夜間NREMS的效果。說明酸棗仁湯發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用可能通過GABAAR 的介導(dǎo)作用。在此基礎(chǔ)上，游秋云等[37]考察了酸棗仁湯對老年血虧陰虛失眠證候模型大鼠腦組織Glu和GABA 含量及GABAARα1和GABAARγ2 亞單位表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，酸棗仁湯干預(yù)后大腦皮質(zhì)及海馬部位的GABAARα1和GABAARγ2 亞單位免疫化學(xué)累積光密度顯著降低，皮質(zhì)部位GABAARα1和GABAARγ2 mRNA的表達(dá)均顯著下調(diào)，并趨于正常范圍。

高家榮等[38]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁五味子藥對的醇水雙提物中、高劑量組（550，1100 g·kg-1）不僅能顯著提高失眠大鼠GABA含量，GABAARα1和GABAARγ2 mRNA表達(dá)，還降低了失眠大鼠Glu含量和Glu/GABA比例。此外，3個質(zhì)量濃度（13，26，52 g·kg-1）的肝膽兩益湯水提醇沉溶液均能顯著升高小鼠腦組織中GABA的含量，52 g·kg-1肝膽兩益湯水提醇沉溶液組能顯著升高小鼠腦組織中Glu的含量[39]。

32復(fù)方安神中藥提取物對5HT（5HIAA）的調(diào)節(jié)作用趙小明等[36]通過檢測下丘腦中5HT的含量發(fā)現(xiàn)，與失眠模型組大鼠比較，酸棗仁湯組大鼠下丘腦5HT水平顯著提高。在加味酸棗仁湯聯(lián)合右佐匹克隆治療焦慮性失眠中，失眠患者血清中的5HT水平顯著增加[40]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[41]，與空白組相比，高劑量酸棗仁湯（2 g·kg-1·mL-1）顯著增加大鼠NREMS。分別給予5HT1A受體拮抗劑（NAN190）、5HT2受體拮抗劑（酮色林）和5HT3受體拮抗劑[3（4allylpiperazin1yl）2quinoxalinecarbonitrile]能抑制酸棗仁促進(jìn)NREMS增加。這提示了（加味）酸棗仁湯發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用可能是通過介導(dǎo)5HT系統(tǒng)來調(diào)節(jié)的。

陳金鋒[42]研究表明，酸棗仁五味子藥對醇水雙提物中、高劑量組（55，110 g·kg-1）均能顯著增加失眠大鼠下丘腦5HT含量，顯著降低大鼠下丘腦5HT1AR mRNA表達(dá)。另有研究表明，肝膽兩益湯治療后，與模型組相比，失眠大鼠海馬、皮層、紋狀體和下丘腦內(nèi)5HT含量顯著提高[43]。符瓊方等[44]觀察到安寧湯水煎劑治療肝血虧虛型失眠患者療效較確切。與給藥前相比，治療結(jié)束給予安寧湯水煎劑患者血漿5HT顯著增加；且治療結(jié)束停藥3個月后患者血漿5HT含量與治療結(jié)束時沒有顯著變化。

33復(fù)方安神中藥提取物對DA及NE及其代謝物HVA和DOPAC的調(diào)節(jié)作用李梅等[40]發(fā)現(xiàn)，給予加味酸棗仁湯水煎劑后，失眠患者血清中的DA水平顯著增加。符瓊方等[44]在考察安寧湯水煎劑對失眠患者血漿DA的影響時發(fā)現(xiàn)，與給藥前相比，給予安寧湯水煎劑治療結(jié)束患者血漿DA顯著降低。陳金鋒[42]研究表明，酸棗仁五味子藥對醇水雙提取物中、高劑量組（55，110 g·kg-1）均能顯著降低失眠大鼠下丘腦DA和NE含量。肝膽兩益湯水提醇沉溶液治療后，失眠大鼠下丘腦內(nèi)NE含量較模型組大鼠顯著降低[43]。

從上述匯總中可以看出，對同一物質(zhì)有的研究結(jié)論是互相矛盾的[3637，45]，見表3。這種相反研究結(jié)論的原因可能有：一是模型選擇略有不同。前者選用PCPA 所致失眠模型，后者采用睡眠剝奪箱剝奪睡眠造成失眠模型，且還選用了衰老及陰虛模型；二是所檢測方法不同，前者用HPLC 檢測其含量，后者則用ELISA進(jìn)行檢測。這提示模型及檢測方法不一樣，都有可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

4復(fù)方安神中成藥鎮(zhèn)靜催眠作用與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系

41復(fù)方安神中成藥對 GABA（Glu）的調(diào)節(jié)作用賀敏等[46]研究三七方顆粒鎮(zhèn)靜催眠作用的分子機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，與空白對照組比較，三七方顆粒組和陽性藥復(fù)方棗仁膠囊組海馬GABAARα1 mRNA 的表達(dá)均顯著增加，復(fù)方棗仁膠囊組海馬GABAARα2 mRNA表達(dá)有增加的趨勢。卞勇[47]給予失眠小鼠百樂眠膠囊中、高劑量（036，072 g·kg-1）后發(fā)現(xiàn)，小鼠失眠癥狀得到顯著改善，其腦組織中GABA 含量均顯著高于模型組。另有研究表明，與正常組小鼠相比，給予百樂眠膠囊組小鼠腦組織中GABA含量也顯著增加[39]。最近研究發(fā)現(xiàn)，與失眠模型組比較，寧心安神方中藥組大鼠腦干、下丘腦GABA和GAD含量均顯著增加[48]。

42復(fù)方安神中成藥對5HT（5HIAA）的調(diào)節(jié)作用李經(jīng)倫等[49]發(fā)現(xiàn)與正常組相比，高劑量參芪五味子顆粒及陽性藥安神補(bǔ)腦液的小鼠全腦組織中5HT含量顯著降低，安神補(bǔ)腦液組小鼠全腦組織中5HIAA顯著增加。但有研究取下丘腦檢測時得出相反的結(jié)論[5051]：參芪五味子片可以升高失眠大鼠下丘腦內(nèi)5HT及5HTAA的含量，也能顯著升高失眠大鼠腦干內(nèi)5HT的含量。這提示參芪五味子片（顆粒）發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用可能是通過介導(dǎo)5HT系統(tǒng)來調(diào)節(jié)的，但其具體變化在腦的不同部位可能有差異。

卞勇等[47]研究表明，百樂眠膠囊可以通過提高腦內(nèi)5HT含量來治療失眠癥。百樂眠膠囊中、高劑量組（036，072 g·kg-1）小鼠腦組織中的5HT含量均顯著高于模型組。王燕[43]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在PCPA失眠大鼠腦內(nèi)不同區(qū)域，5HT呈現(xiàn)不同的作用。與模型組相比，在百樂眠組中位于皮層和紋狀體區(qū)域的5HT含量均顯著增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，舒心安神膏具有鎮(zhèn)靜催眠作用[52]。且與模型組相比，舒心安神膏低、中、高劑量組中大鼠腦干和大腦皮層區(qū)域的5HT和5HIAA含量顯著降低[53]。

43復(fù)方安神中成藥對DA（HVA）的調(diào)節(jié)作用李經(jīng)倫等[49]研究顯示，參芪五味子顆粒高劑量組及安神補(bǔ)腦液對照組對小鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA呈增加趨勢。對離體腦片觀察發(fā)現(xiàn)，天麻注射液（25×10-3 g）可使皮層、腦干和紋狀體的DA含量顯著增多[54]。由上可知，這些復(fù)方安神中成藥能提高腦內(nèi)DA的水平。

而另外一些復(fù)方安神中成藥對DA又呈現(xiàn)下調(diào)作用。賀敏等[55]研究表明，與空白對照組比較，三七方能顯著降低小鼠海馬DA 的含量，陽性藥復(fù)方棗仁膠囊也能顯著降低小鼠海馬DA 的含量。黃彬等[54]采用熒光分光光度法（fluorescence spectrophotometer，F(xiàn)S）測定天麻注射液對大鼠丘腦、皮層、腦干和紋狀體四腦區(qū)DA含量時發(fā)現(xiàn)，天麻注射液（5 g·kg-1）可使大鼠皮層的DA含量減少。

44復(fù)方安神中成藥對NE（DOPAC）的調(diào)節(jié)作用王燕[43]研究發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，百樂眠組失眠大鼠下丘腦區(qū)域的NE含量顯著降低。賀敏[55]研究也發(fā)現(xiàn)，與空白對照組比較，三七方組和陽性藥復(fù)方棗仁膠囊組小鼠海馬NE的含量均顯著降低。李經(jīng)倫等[49]研究發(fā)現(xiàn)，采用化學(xué)熒光法（chemistry fluorescence test，CFT）測定參芪五味子顆粒高劑量組，對小鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE呈下調(diào)趨勢。徐斌等[50]觀察到與模型對照組相比，參芪五味子片可以降低大鼠下丘腦內(nèi)NE含量。徐福平[53]研究發(fā)現(xiàn)與模型組相比，舒心安神膏低、中、高劑量組中大鼠腦干和大腦皮層區(qū)域的NE含量顯著降低。

這提示以上復(fù)方中成藥發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用可能是通過介導(dǎo)NE系統(tǒng)來調(diào)節(jié)的，且對NE含量均呈下調(diào)作用。

綜上所述，不同復(fù)方安神中成藥對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用不同，見表4。

5討論

安神類中藥及其制劑已被廣泛應(yīng)用于治療失眠并取得了較好的臨床療效。但如何根據(jù)不同發(fā)病機(jī)制的失眠癥選用合適的安神類中藥，或者如何根據(jù)已知的疾病機(jī)制研發(fā)出更為有效的失眠治療藥物，是值得研究者思考的問題。

目前的研究有以下幾個特點(diǎn)：①雖然安神類中藥有很多，但酸棗仁仍是基礎(chǔ)藥，其發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的機(jī)制研究相對較全面；②就目前研究的安神類中藥所調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中，研究較深較多的為5HT和GABA能系統(tǒng)，還沒有涉及研究膽堿能系統(tǒng)。目前對DA，NE神經(jīng)遞質(zhì)的在體研究相對較少，特別是中藥單體成分沒有涉及研究DA和NE神經(jīng)遞質(zhì)。

目前的研究有以下幾點(diǎn)值得注意：①安神類中藥的作用機(jī)制研究目前以臨床前動物實(shí)驗(yàn)為主，而常見的大小鼠實(shí)驗(yàn)動物的生物作息時間卻與人不完全一致，這是否會影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的代表性，還需要進(jìn)一步的研究；②同一神經(jīng)遞質(zhì)在不同部位所檢測到的結(jié)果可能會相反，這提示在研究中應(yīng)該考慮神經(jīng)遞質(zhì)的區(qū)域特異性問題；③就目前所檢索的安神類中藥文獻(xiàn)中，采用正常與失眠模型的比值是2∶1，且未檢索到比較正常與失眠模型差異性的文獻(xiàn)，因此是否造模會對神經(jīng)遞質(zhì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響還需進(jìn)一步研究。

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[責(zé)任編輯馬超一]