線粒體融合蛋白2的研究進(jìn)展

時(shí)玉龍，易成臘

線粒體融合蛋白2的研究進(jìn)展

時(shí)玉龍，易成臘

線粒體融合蛋白 2（Mfn2）定位于細(xì)胞內(nèi)線粒體外膜，具有促進(jìn)線粒體融合和維持線粒體正常結(jié)構(gòu)的功能。Mfn2廣泛存在于全身多個(gè)器官組織中，新近研究發(fā)現(xiàn)其在增殖性疾病細(xì)胞組織中表達(dá)顯著下降，高表達(dá) Mfn2有抑制細(xì)胞增殖、延緩增殖性疾病進(jìn)展及拮抗腫瘤的作用。因?yàn)?Mfn2 可抑制原癌基因 Ras表達(dá)，拮抗Ras-Raf-MAPK-Erk1/2 細(xì)胞增殖信號(hào)通路磷酸化，抑制細(xì)胞合成 DNA，使有絲分裂細(xì)胞進(jìn)入靜止期，從而抑制細(xì)胞增殖；抑制Ras-PI3K-Akt信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過(guò)抑制增殖及促進(jìn)凋亡和對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控作用而在細(xì)胞增殖、凋亡以及能量代謝等方面起重要作用。本文就Mfn2的組成、分布及其與高血壓、冠心病、內(nèi)分泌疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的關(guān)系作一綜述。

線粒體融合蛋白2；細(xì)胞增殖；細(xì)胞凋亡；腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)

1 線粒體融合蛋白2基因概述

線粒體融合蛋白 2基因（Mitofusin2，Mfn2）是由我國(guó)學(xué)者陳光慧教授采用差異顯示篩選的方法從自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)的新基因。由于Mfn2在自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌 細(xì) 胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs ）中 較正常大鼠VSMCs低表達(dá)，當(dāng)時(shí)將其命名為高血壓相關(guān)基因-1[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2 廣泛分布于不同種屬生物體內(nèi)，人體細(xì)胞線粒體 Mfn2 與大鼠 Mfn2 基因序列有 95.2%同源性，與小鼠 Mfn2 有 98.4%的同源性；另外，該基因具有保守性，例如果蠅線粒體中該基因的同系物 Fzo 基因產(chǎn)物和 Mfn2 比較有 52%的同源性，并發(fā)現(xiàn)均具備可調(diào)節(jié)線粒體的融合活動(dòng)。因此2003年基因庫(kù)將其更名為線粒體融合素基因2。Mfn2在細(xì)胞內(nèi)定位于線粒體外膜，主要分布在細(xì)胞核周圍。研究發(fā)現(xiàn)Mfn2基因不僅在血管平滑肌細(xì)胞中豐富表達(dá)，在全身多個(gè)器官組織如心、腦、肺、腎、肝等亦廣泛存在，以血管、腦、腎和心臟等組織器官含量最高[1]。體內(nèi)多種細(xì)胞因子影響 Mfn2的表達(dá)。目前已知的促進(jìn)組織生長(zhǎng)分化的細(xì)胞因子如血小板生長(zhǎng)因子、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1等抑制Mfn2的表達(dá)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)分化的細(xì)胞因子如心鈉素、降鈣素基因相關(guān)肽和腎上腺髓質(zhì)素等促進(jìn)Mfn2 的表達(dá)[3]。

2 Mfn2 與線粒體代謝

抑制線粒體Mfn2可降低線粒體膜電位、抑制細(xì)胞有氧葡萄糖代謝、線粒體膜孔隙增大引起質(zhì)子漏，從而導(dǎo)致與肥胖相關(guān)的代謝疾病[4]。Mfn2 對(duì)線粒體代謝的影響可能是其參與線粒體融合的結(jié)果，但也可能是由于呼吸鏈的某些組件的直接調(diào)控。此外，Mfn2與線粒體融合代謝的聯(lián)系亦可在神經(jīng)退行 性 疾 病 中 觀 察 到[5]。 研 究 發(fā) 現(xiàn) ，在 一 過(guò) 性 轉(zhuǎn) 染Mfn2的細(xì)胞中，線粒體形態(tài)呈隨機(jī)性，可呈散在分布或聚集成網(wǎng)狀，隨機(jī)變化成環(huán)形或月牙形，并有超過(guò) 90%的細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的線粒體核周聚集[6]。但在去除Mfn2的跨膜區(qū)可阻斷線粒體的融合破壞線粒體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使其變成單個(gè)分散的無(wú)序堆集狀態(tài)，證明其對(duì)維持哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體的融合功能是必需的[7]。

因?yàn)?Mfn2 第 117-264 氨基酸含 GTP 結(jié)合功能區(qū)，過(guò)表達(dá) Mfn2 可啟動(dòng) GTPase使線粒體啟動(dòng)自我修復(fù)功能，穩(wěn)定正常桿狀形態(tài)[4]。此外，Mfn2 通過(guò)分子間聚合存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的交界面，成為連接線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的橋梁。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制mfn2表達(dá)可使線粒體喪失自我穩(wěn)定的功能，使線粒體喪失正常網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)變成散在的孤立的聚集狀[7]。激活Mfn2的GTPase結(jié)構(gòu)域有利于線粒體保持其自身正常結(jié)構(gòu)[5]，線粒體正常形態(tài)是其順利進(jìn)行新陳代謝的基礎(chǔ)，沉默Mfn2基因使線粒體喪失正常的功能形態(tài)可引起肥胖相關(guān)的代謝變化[8]。

正常 Mfn2 的結(jié)構(gòu)和功能促進(jìn)線粒體的運(yùn)動(dòng)。在缺失Mfn2的細(xì)胞中，大部分線粒體呈泡狀結(jié)構(gòu)并表現(xiàn)出無(wú)規(guī)律的布朗運(yùn)動(dòng)，只有少部分線粒體呈正常的棒形狀進(jìn)行規(guī)律的縱向運(yùn)動(dòng)，而且Mfn2缺失時(shí)呈泡狀線粒體可以和棒狀線粒體互換，桿狀線粒體可與泡狀線粒體融合而失去運(yùn)動(dòng)能力，亦可從泡狀線粒體中突起隨后游走；在Mfn2功能正常的細(xì)胞中由于線粒體可以錨定于微管或肌動(dòng)蛋白絲，使大部分線粒體呈棒桿狀并可沿著其長(zhǎng)軸做快速的往復(fù)運(yùn)動(dòng)[4]。

3 Mfn2 與心血管疾病

3.1 Mfn2 與高血壓

原發(fā)性高血壓典型的病理生理特征為中層平滑肌細(xì)胞增殖、小動(dòng)脈玻璃樣變等。相較于其在正常大鼠VSMCs表達(dá)水平，Mfn2在自發(fā)性高血壓大鼠中低表達(dá)，同時(shí)過(guò)表達(dá)Mfn2可顯著抑制細(xì)胞增殖，證實(shí)Mfn2可能抑制高血壓的進(jìn)展。進(jìn)一步研究表明，大鼠VSMCs中Mfn2含 p21RAS 特性結(jié)構(gòu)，其可結(jié)合Ras蛋白受體，使細(xì)胞增殖信號(hào)不能經(jīng)Ras信號(hào)通路傳導(dǎo)，進(jìn)而使下游 Raf1 及 ERK1/2 不能發(fā)生磷酸化激活，細(xì)胞不能合成 DNA 進(jìn)行有絲分裂細(xì)胞周期停滯于 G0/G1，從而細(xì)胞增殖能力明顯下降[3]。另有研究表明，剔除 p21Ras 結(jié)構(gòu)后，Mfn2 喪失了上述效應(yīng)[9]。有研究表明中低劑量的纈沙坦能引起血管平滑肌細(xì)胞表達(dá) Mfn2增多，抑制其下游的 Ras原癌基因，導(dǎo)致 Ras-Raf1-ERK1/2 增殖信號(hào)通路不能有效進(jìn)行磷酸化激活，從而拮抗 AngⅡ引起的 VSMCs增生肥大，達(dá)到降壓目的[10]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)球囊損傷大鼠頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜后，血管平滑肌細(xì)胞增生肥大，大鼠出現(xiàn)血壓升高，而血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Mnf2則顯著降低，而在此基礎(chǔ)上應(yīng)用瑞舒伐他汀可抑制大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，其作用可能與上調(diào)線粒體融合素2表達(dá)有關(guān)，且大劑量組作用更顯著[11]。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠 Mfn2 的蛋白激酶 A 磷酸化位點(diǎn) Ser442點(diǎn)突變不僅不影響Mfn2表達(dá)，同時(shí)Mfn2-alaPKA 對(duì) ERK1/2 信號(hào)通路的抑制作用也較 Mfn2 更顯著，將 rVSMC 周期阻滯于 G0/G1期的作用較 Mfn2 更強(qiáng)，抑制細(xì)胞增殖作用明顯。但是 Mfn2 蛋白激酶 A 磷酸化位點(diǎn)突變?yōu)镸fn2-asnPKA 后喪失結(jié)合 Ras原癌基因的功能，不能有效使ERK1/2信號(hào)通路去磷酸化，同時(shí)不能沉默細(xì)胞周期啟動(dòng)子使細(xì)胞周期進(jìn)入靜止期[12]。進(jìn)一步的研究揭示 Mfn2 具有 PKA 磷酸化位點(diǎn)，細(xì)胞受到外界刺激后，細(xì)胞內(nèi)的第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）可結(jié)合 PKA 位點(diǎn)，使 Ras蛋白結(jié)合位點(diǎn)沉默，導(dǎo)致ERK1/2不能磷酸化激活，細(xì)胞就不能進(jìn)行增殖分化、合成DNA完成有絲分裂[13]。

3.2 Mfn2 與動(dòng)脈粥樣硬化和血管再狹窄

Mfn2在動(dòng)脈粥樣硬化和血管再狹窄中表達(dá)明顯下降。陳光慧等[3]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠頸動(dòng)脈經(jīng)球囊損傷后血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生增生肥大導(dǎo)致血管再狹窄，將大鼠頸動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行ApoE基因敲除后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，檢測(cè)Mfn2表達(dá)較正常大鼠細(xì)胞內(nèi)降低，其表達(dá)量隨時(shí)間呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。然后利用攜帶大鼠 Mfn2 基因的重組腺病毒 Adv-Mfn2 感染培養(yǎng)的大鼠VSMCs，發(fā)現(xiàn)高表達(dá) Mfn2 可抑制 VSMCs的增殖，并闡明其機(jī)制主要在于 Mfn2 可以直接和原癌基因 Ras結(jié)合，使其表達(dá)沉默，導(dǎo)致 Ras-Raf1-ERK1/2 增殖信號(hào)通路不能有效進(jìn)行磷酸化激活，同時(shí)沉默細(xì)胞周期啟動(dòng)子，使有絲分裂細(xì)胞不能順利合成DNA，細(xì)胞周期被阻斷在 G0/G1靜止期，抑制血管中膜和內(nèi)膜的VSMCs 增殖[3]。另有學(xué)者利用氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）使兔VSMC發(fā)生增殖，檢測(cè)到Mfn2基因及蛋白均顯著下降，然后過(guò)表達(dá) Mfn2 發(fā)現(xiàn) ox-LDL 所致的兔 VSMCs增殖明顯被抑制，并闡明該高表達(dá) Mfn2 通過(guò)抑制 ERK 和 Akt磷酸化阻止 Ras-Raf-MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮抗增殖作用[14]。

Bcl-2 蛋白家族在細(xì)胞線粒體凋亡途徑的中居于中樞地位。研究發(fā)現(xiàn) Bcl-2蛋白家族成員廣泛眾多，主要包括抑制細(xì)胞凋亡 Bcl-2 亞家族、促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生的 Bax 亞家族，Bcl-2、BclxL、Bcl-W 和 Mcl-1 等抑凋亡蛋白是 Bcl-2 亞家族的主要成分，Bax、Bak、Bok促凋亡蛋白是Bax亞家族主要成分；正常情況下細(xì)胞內(nèi)抗凋亡成分與促凋亡成分維持動(dòng)態(tài)平衡；Bcl-2亞家族在線粒體外膜發(fā)揮完整性抗凋亡作用，而Bax亞家族通過(guò)破壞線粒體膜的完整性發(fā)揮作用[15]，Bax 亞家族蛋白增高可引起細(xì)胞線粒體膜損傷，細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)滲漏到細(xì)胞液，順次酶聯(lián)反應(yīng)激活 Caspase-9 及 Caspase-3，最終經(jīng)蛋白酶解作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。研究表明，幾乎在所有的凋亡細(xì)胞中 Mfn2 與 Bax 及Bak 共定位[17]，Mfn2 高表達(dá)可引起促凋亡 Bax 亞家族蛋白表達(dá)升高，這可能是Mfn2基因通過(guò)線粒體途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡的原因。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，除了抑制 rVSMCs增殖的作用，Mfn2基因也有促進(jìn) rVSMCs凋亡的作用。Mfn2 表達(dá)水平在氧化應(yīng)激所致 VSMC 凋亡過(guò)程中顯著表達(dá)；利用 Adv-Mfn2 高表達(dá)Mfn2可使體外純化培養(yǎng)的VSMC凋亡率達(dá)85%；而采用核酸干擾 技 使 Mfn2 基 因 沉 默 ，能 顯 著 抑 制 過(guò) 表達(dá) Mfn2 引 起 的rVSMCs凋亡。研究還表明，高表達(dá) Mfn2 可抑制 Ras-PI3K-Akt通路，激活線粒體凋亡途徑，顯著減少 Bcl-2 蛋白表達(dá)，增加 Bax蛋白表達(dá)，使線粒體膜通透性增加，促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)滲漏到細(xì)胞液，順次酶聯(lián)反應(yīng)激活 Caspase-9及Caspase-3，最終經(jīng)蛋白酶解作用誘導(dǎo) rVSMCs凋亡[18]。

3.3 Mfn2 與心肌肥厚

研究發(fā)現(xiàn)，去氧腎上腺素可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，Mfn2基因與蛋白在肥大的心肌細(xì)胞中表達(dá)顯著降低，顯示mfn2表達(dá)可能和心肌細(xì)胞肥大程度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)Mfn2基因明顯抑制心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，說(shuō)明Mfn2可抑制心肌細(xì)胞肥大的病理過(guò)程[19]。Yu 等[20]亦研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá) Mfn2 可以有效抑制Akt的活化從而改善由于AngⅡ誘發(fā)的心肌肥大。在對(duì)心肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，Mfn2 與 Bax 在心肌細(xì)胞線粒體中也共定位，過(guò)表達(dá) Bcl-xL 或增強(qiáng) PI3K/Akt的活性或應(yīng)用胱天蛋白酶-9的抑制物均可阻斷 Mfn2 引起的細(xì)胞凋亡，提示 Mfn2 還可通過(guò)激活線粒體凋亡路徑促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，阻斷Mfn2表達(dá)可能應(yīng)用于治療心衰[21]。

4 Mfn2 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

在全球范圍內(nèi)，缺血性腦梗死是人類重要的死因及成人致殘的重要原因[22]。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最豐富的細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)建、輔助細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性等，并為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元生存、發(fā)育和分化均有重要作用，還通過(guò)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腦血流量、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到外界刺激后可分泌炎癥因子、生長(zhǎng)因子、內(nèi)分泌激素等多種細(xì)胞因子，作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng) Ras原癌基因，使 Ras-Raf-MAPK 增殖信號(hào)通路相關(guān)蛋白發(fā)生磷酸化，引起膠質(zhì)瘢痕相關(guān)細(xì)胞分裂增殖，參與膠質(zhì)瘢痕形成[24,25]。細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄過(guò)程亦參與在星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化?？赏ㄟ^(guò)抑制細(xì)胞周期啟動(dòng)子如細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）等，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和肥大。目前有研究證明可通過(guò)阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及細(xì)胞周期拮抗劑抑制細(xì)胞周期進(jìn)程而抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，從而促進(jìn)缺血性腦損傷的修復(fù)[26,27]。本課題組前期的實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)Mfn2基因抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化增殖，有利于防止致密膠質(zhì)纖維瘢痕形成，可能為急性腦缺血時(shí)提供了一個(gè)潛在的新的治療方法[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤組織中 Mfn2 蛋白的表達(dá)水平低于正常腦組織，且隨著腫瘤病理級(jí)別的增高逐漸下降[29]。同時(shí)，腺病毒介導(dǎo)高表達(dá) Mfn2 對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)起明顯抑制作用[30]。

5 Mfn2 與內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病

研究表明，Mfn2與2型糖尿病和肥胖相關(guān)。2型糖尿病患者和肥胖患者骨骼肌發(fā)生增生肥大，同時(shí)檢測(cè)Mfn2的表達(dá)下調(diào)。研究顯示Mfn2的表達(dá)在肥胖人群及高脂喂養(yǎng)大鼠模型的骨骼肌中顯著降低，并與胰島素敏感性呈正比，但與年齡及性別無(wú)關(guān)，減輕體重可增加 Mfn2 的表達(dá)[7]。Zhang 等[31]發(fā)研究現(xiàn)，高脂飲食可引起大鼠骨骼肌Mfn2表達(dá)降低、胰島素抵抗及骨骼肌脂質(zhì)積累等一系列癥狀，而過(guò)表達(dá)Mfn2可增加骨骼肌胰島素敏感性，降低脂質(zhì)沉積，提示 Mfn2 表達(dá)增高可增加胰島素敏感性。另有研究發(fā)現(xiàn)在以胰島素抵抗為特征的肥胖和糖尿病患者體內(nèi)，Mfn2 和 PGC-1α 的表達(dá)均下調(diào)，這是因?yàn)樵?Mfn2 的啟動(dòng)子區(qū)域存在轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α結(jié)合域，外界刺激因子啟動(dòng)PGC-1α能夠?qū)е?Mfn2表達(dá)，發(fā)生酶聯(lián)反應(yīng)使胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 4 活化,降低胰島素抵抗，減輕 2 型糖尿病癥狀[32]。

6 Mfn2 和惡性腫瘤的關(guān)系

有學(xué)者將 mfn2 編碼序列轉(zhuǎn)導(dǎo)質(zhì)粒構(gòu)建 pcDNA3.0，再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至高侵潤(rùn)性乳腺癌細(xì)胞系 MDA-MB-231，使 Mfn2 在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，發(fā)現(xiàn) MDA-MB-231細(xì)胞生長(zhǎng)顯著被抑制，腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行有絲分裂及完成細(xì)胞周期進(jìn)程，細(xì)胞周期被阻滯于 G0/G1期，并發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加，可能與啟動(dòng) Ras細(xì)胞凋亡通 路 有 關(guān)[33]。 另 有 學(xué) 者 發(fā) 現(xiàn) ，Mfn2 在 胃 癌 細(xì) 胞 系 MMP-2 和MMP-9 中的表達(dá)顯著被抑制，體外高表達(dá) Mfn2 可顯著抑制MMP-2 和 MMP-9 腫瘤細(xì)胞系的增殖及浸潤(rùn)擴(kuò)展，這可能與Mfn2 作用于 MMP-2 和 MMP-9 腫瘤細(xì)胞 P21 位點(diǎn)，抑制 PI3K/ Akt信號(hào)通路有關(guān)，研究提示可通過(guò)調(diào)節(jié) Mfn2的表達(dá)臨床治療胃癌[34]。在肝癌組織細(xì)胞中，Mfn2 的表達(dá)顯著低于周圍正常肝細(xì)胞組織，體外高表達(dá)Mfn2顯著抑制肝癌細(xì)胞分裂增殖及細(xì)胞周期進(jìn)展，細(xì)胞周期被阻滯于 G0/G1期，細(xì)胞凋亡增加，伴隨細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin dependent kinase inhibitors，CKIs）及 PCNA 表達(dá)顯著增高，采用皮下注射 Adv-Mfn2 使體內(nèi)腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)Mfn2，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積顯著縮小，浸潤(rùn)性明顯減低，細(xì)胞生長(zhǎng)被顯著抑制，提示高表達(dá)Mfn2可顯著抑制肝臟腫瘤，并可作為判定腫瘤分化程度、病理分期的一種新的參考指標(biāo)[35]。有學(xué) 者發(fā)現(xiàn)，Mfn2 表達(dá)量 在膀胱癌 中比周圍 正常組織低，高表達(dá)Mfn2可顯著抑制膀胱癌生長(zhǎng)、增殖、浸潤(rùn)，顯著降低膀胱癌細(xì)胞 p21、p27、caspase-3 等CKIs相關(guān)因子的表達(dá)，同時(shí)下調(diào) PCNA、cyclinD1、erbB2 等細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá)，研究提示 Mfn2 可作為膀胱癌的生物標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)[36]。最近亦有研究發(fā)現(xiàn)Mfn2在結(jié)直腸腫瘤中較正常組織中表達(dá)顯著下降；在HCT 116、HT-29、SW480 等結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞系中，高表達(dá) Mfn2可通過(guò)下調(diào) p-ERK1/2 通路蛋白磷酸化顯著抑制細(xì)胞增殖，上調(diào)caspase-3、cleaved PARP 表達(dá)使腫瘤細(xì)胞系凋亡增加，阻滯細(xì)胞周期于 G2/M 期抑制細(xì)胞有絲分裂，從而顯著抑制結(jié)直腸腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)、增加凋亡，研究顯示高表達(dá)Mfn2可用于結(jié)直腸腫瘤的治療[37]。相似的研究結(jié)果亦在肺癌中發(fā)現(xiàn)[38]，提示 Mfn2 基因在癌組織中廣泛存在，和周圍組織相比，其在癌組織中的表達(dá)顯著降低，高表達(dá) Mfn2 通過(guò) ERK1/2 增殖通路及 PI3K/Akt凋亡通路抑制細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞凋亡，將細(xì)胞周期阻滯與 G0/G1 或G2/M其抑制細(xì)胞細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

綜上所述，Mfn2除具有促進(jìn)線粒體融合和維持線粒體正常結(jié)構(gòu)的功能外，其在體內(nèi)通過(guò) Ras-Raf-ERK/MAPK、Ras-PI3KAkt 2 條信號(hào)途徑及阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展，發(fā)揮著抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。以上研究均說(shuō)明Mfn2 與增殖性疾病如高血壓、冠心病、動(dòng)脈硬化及內(nèi)分泌代謝疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病關(guān)系非常密切。伴隨分子生物學(xué)的進(jìn)展，對(duì)Mfn2的研究必將進(jìn)一步深入，Mfn2功能將不斷明確，有望為增殖性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的治療提供新的思路。

[1]Chen KH,Wang F,Zhang J,et al.Cloning and expression of a novel partial cDNA related to hypertension[J].Chin Med J(Engl),1998,111: 383-384.

[2]陳光慧,張晨暉,朱燕青,等.一個(gè)新的高血壓病相關(guān)基因的克隆和表達(dá)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1997,77:823-825.

[3]Chen KH,Guo X,Ma D,et al.Dysregulation of HSG triggers vascular proliferative disorders[J].Nat cell biol,2004,6:872-883.

[4]Zheng M,Xiao RP.Role of mitofusin 2 in cardiovascular oxidative injury[J].J Mol Med(Berl),2010,88:987-991.

[5]Züchner S,De Jonghe P,Jordanova A,et al.Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2[J].Ann Neurol,2006, 59:276-281..

[6]Santel A,Fuller MT.Control of mitochondrial morphology by a human mitofusin[J].J Cell Sci,2001,114:867-874..

[7]Bach D,Pich S,Soriano FX,et al.Mitofusin-2 determines mitochondrial network architecture and mitochondrial metabolism.A novel regulatory mechanism altered in obesity[J].J Biol Chem,2003,278:17190-17197.

[8]Bach D,Naon D,Pich S,et al.Expression of Mfn2,the Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A gene,in human skeletal muscle:effects of type 2 diabetes,obesity,weight loss,and the regulatory role of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6[J].Diabetes,2005,54:2685-2693.

[9]Rojo M,Legros F,Chateau D,et al.Membrane topology and mitochondrial targeting of mitofusins,ubiquitous mammalian homologs of the transmembrane GTPase Fzo[J].J Cell Sci,2002,115:1663-1674.

[10]張文娟.Mfn2介導(dǎo)纈沙坦抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,41:7-11.

[11]周煒,陳曼華.瑞舒伐他汀對(duì)大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生及線粒體融合素2 表達(dá)的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2013,21:424-428.

[12]周煒,廖華,曹文靜,等.線粒體融合素2基因突變體對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2009,17:885-888.

[13]Baillie GS.Compartmentalized signalling:spatial regulation of cAMP by the action of compartmentalized phosphodiesterases[J].FEBS J,2009, 276:1790-1799.

[14]Guo YH,Chen K,Gao W,et al.Overexpression of Mitofusin 2 inhibited oxidized low-density lipoprotein induced vascular smooth muscle cell proliferation and reduced atherosclerotic lesion formation in rabbit[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,363:411-417.

[15]Basa?ez G,Nechushtan A,Drozhinin O,et al.Bax,but not Bcl-xL,decreases the lifetime of planar phospholipid bilayer membranes at subnanomolar concentrations[J].Proc NatlAcad Sci U SA,1999,96:5492-5497.

[16]Cleland MM,Youle RJ.Mitochondrial Dynamics and Neurodegeneration[M].2011:109-138.

[17]Zsarnovszky A,Belcher SM.Spatial,temporal,and cellular distribution of the activated extracellular signal regulated kinases 1 and 2 in the developing and mature rat cerebellum[J].Brain Res Dev Brain Res,2004, 150:199-209.

[18]Liao H,Tang J,Xiao RP,et al.Mitofusin 2 triggers vascular smoothmuscle cell apoptosis via mitochondrial death pathway[J].Circ Res,2007, 101:1113-1122.

[19]陳春蕾,沈濤,鄭銘,等 .線粒體融合蛋白 Mfn2 對(duì)心肌細(xì)胞肥大的抑制作用[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2008,40:528-532.

[20]Yu H,Guo Y,Mi L,et al.Mitofusin 2 inhibits angiotensin II-induced myocardial hypertrophy[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2011,16:205-211..

[21]Shen T,Zheng M,Cao C,et al.Mitofusin-2 is a major determinant of oxidative stress-mediated heart muscle cell apoptosis[J].J Biol Chem, 2007,282:23354-23361.

[22]Gabryel B,Kasprowska D,Kost A,et al.Astrocytes in ischemic stroke-a potential target for neuroprotective strategies[J].Postepy Hig Med Dosw(Online),2015,69:384-397.

[23]Sofroniew MV,Vinters HV.Astrocytes:biology and pathology[J].Acta Neuropathol,2010,119:7-35.

[24]Wang ZQ,Wu DC,Huang FP,et al.Inhibition of MEK/ERK 1/2 pathway reduces pro-inflammatory cytokine interleukin-1 expression in focal cerebral ischemia[J].Brain Res,2004,996:55-66..

[25]Alessandrini A,Namura S,Moskowitz MA,et al.MEK1 protein kinase inhibition protects against damage resulting from focal cerebral ischemia[J].Proc NatlAcad Sci U SA,1999,96:12866-12869.

[26]Yang Q,Wang EY,Huang XJ,et al.Blocking epidermal growth factor receptor attenuates reactive astrogliosis through inhibiting cell cycle progression and protects against ischemic brain injury in rats[J].J Neurochem, 2011,119:644-653.

[27]Tian DS,Yu ZY,Xie MJ,et al.Suppression of astroglial scar formation and enhanced axonal regeneration associated with functional recovery in a spinal cord injury rat model by the cell cycle inhibitor olomoucine[J]. J Neurosci Res,2006,84:1053-1063.

[28]Liu T,Xue CC,Shi YL,et al.Overexpression of mitofusin 2 inhibits reactive astrogliosis proliferation in vitro[J].Neurosci Lett,2014,579:24-29..

[29] 羅衛(wèi),劉曉燕,方永軍,等 .HSG/Mfn2 和 PCNA 在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義[J].實(shí)用癌癥雜志,2014,29:266-268.

[30]王占偉,郝文炯,趙巍,等.腺病毒介導(dǎo)的大鼠增殖抑制基因抑制大鼠膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)[J].腫瘤,2012,32:696-702.

[31]Zhang X,Wang C,Song G,et al.Mitofusion-2-mediated alleviation of insulin resistance in rats through reduction in lipid intermediate accumulation in skeletal muscle[J].J Biomed Sci,2013,20:45.

[32]Cartoni R,Léger B,Hock MB,et al.Mitofusins 1/2 and ERRalpha expression are increased in human skeletal muscle after physical exercise[J]. J Physiol,2005,567:349-358.

[33]Zhang Y,DU Q,Qiu XY,et al.Over expression of hyperplasia suppressor gene inhibits the malignant phenotype of breast cancer cell[J]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi,2010,39:259-263.

[34]Zhang GE,Jin HL,Lin XK,et al.Anti-Tumor Effects of Mfn2 in Gastric Cancer[J].Int J Mol Sci,2013,14:13005-130021.

[35]Wang W,Zhu F,Wang S,et al.HSG provides antitumor efficacy on hepatocellular carcinoma both in vitro and in vivo[J].Oncol Rep,2010,24: 183-188.

[36]Jin B,Fu G,Pan H,et al.Anti-tumour efficacy of mitofusin-2 in urinary bladder carcinoma[J].Med Oncol,2011,28:S373-380..

[37]Cheng X,Zhou D,Wei J,et al.Cell-cycle arrest at G2/M and proliferation inhibition by adenovirus-expressed mitofusin-2 gene in human colorectal cancer cell lines[J].Neoplasma,2013,60:620-626.

[38]Lou Y,Li R,Liu J,et al.Mitofusin-2 over-expresses and leads to dysregulation of cell cycle and cell invasion in lung adenocarcinoma[J].Med Oncol,2015,32:132.

（本文編輯：唐穎馨）

R741；R33

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.015

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院創(chuàng)傷外科武漢 430030

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81271348）

2016-12-27

易成臘chenglayi@163.com