肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄原因的防治研究進(jìn)展

羅宇君，張雅敏，劉子榮

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193；2天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心)

·綜述·

肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄原因的防治研究進(jìn)展

羅宇君1，張雅敏2，劉子榮2

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193；2天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心)

肝移植術(shù)后并發(fā)癥中以膽管并發(fā)癥較為多見，而非吻合口膽道狹窄是膽管并發(fā)癥中最常見也是最難以處理的并發(fā)癥之一。目前普遍認(rèn)為肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄的可能原因包括供肝熱缺血損傷、供肝灌洗相關(guān)損傷、供肝冷保存-再灌注損傷、肝動(dòng)脈血供不足、移植排斥反應(yīng)、ABO血型不相容、巨細(xì)胞病毒感染等。針對(duì)上述因素的防治手段包括提高外科手術(shù)技術(shù)、改良供肝灌洗方式、術(shù)后應(yīng)用抗凝藥物、供肝血管重建、應(yīng)用免疫抑制藥物、積極抗病毒治療等。

肝移植術(shù)；膽管并發(fā)癥；非吻合口膽管狹窄

經(jīng)過幾十年不斷發(fā)展，肝移植術(shù)已成為治療各類晚期肝病惟一有效的方法[1]。目前我國各大移植中心的肝移植手術(shù)成功率保持在90%左右，術(shù)后5年生存率也接近80%，但肝移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并未見明顯降低。膽管并發(fā)癥為肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥，其發(fā)生率在7%～30%[2]，與膽管并發(fā)癥相關(guān)的病死率為6.0 %～12.5%[3]。在肝移植相關(guān)膽管并發(fā)癥中，以非吻合口膽管狹窄最為常見，也是最難處理的膽管并發(fā)癥之一。目前認(rèn)為肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄的原因主要包括供肝熱缺血損傷、供肝灌洗相關(guān)損傷、供肝冷保存-再灌注損傷、肝動(dòng)脈血供不足、移植排斥反應(yīng)、ABO血型不相容、巨細(xì)胞病毒感染等，現(xiàn)就上述因素的防治進(jìn)展綜述如下。

1 供肝熱缺血損傷

在靜息狀態(tài)下，人體內(nèi)最大的耗氧器官是肝臟，而肝臟熱缺血損傷的實(shí)質(zhì)就是肝臟缺氧及其引起的一系列酶促反應(yīng)。目前國內(nèi)諸多移植中心普遍認(rèn)為在供肝熱缺血時(shí)間最好控制在5 min以內(nèi)，當(dāng)超過10 min時(shí)會(huì)誘發(fā)肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥[4]。較長(zhǎng)的熱缺血時(shí)間會(huì)直接誘發(fā)膽管上皮損傷，引起膽管細(xì)胞變性壞死甚至凋亡。當(dāng)供肝熱缺血時(shí)間延長(zhǎng)至60 min[5]，會(huì)造成極為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥如供肝功能異常、供肝功能減退甚至供肝衰竭及無肝功能等情況。有分析認(rèn)為熱缺血時(shí)間延長(zhǎng)有可能是膽漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者[6]指出在相同熱缺血情況下，膽管上皮細(xì)胞較肝細(xì)胞更易受損，在缺血時(shí)間達(dá)到45 min時(shí)肝臟和膽管會(huì)出現(xiàn)不可逆損傷。

目前我國的肝移植以心臟死亡器官捐獻(xiàn)移植(DCD)為主，活體肝移植在我國開展例數(shù)不多。因此供體取肝時(shí)會(huì)有較為漫長(zhǎng)的肝臟熱缺血時(shí)間，有文獻(xiàn)[7]指出患者接受心源性死亡者供肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥發(fā)生率高于接受腦源性死亡供肝移植者。文獻(xiàn)報(bào)道[8]氯喹可通過抑制供肝熱缺血過程中的炎癥反應(yīng)，在早期實(shí)現(xiàn)對(duì)供肝熱缺血損傷的治療效果。

2 供肝灌洗相關(guān)損傷

目前常用的供肝灌洗方式是在膽囊底部切開一小口，擠出殘余膽汁，常規(guī)用生理鹽水通過輸液器沖洗膽管。但這種方法有諸多明顯缺陷：①灌洗管頂端位置不確定，導(dǎo)致無法有效沖洗殘余膽汁；②膽汁性狀為黏稠、脂溶性的液體，如灌洗溫度較低則影響清除效果；③膽總管個(gè)體差異明顯，其內(nèi)徑也會(huì)有變化，需采用相應(yīng)的灌洗管；④膽管樹為錯(cuò)綜復(fù)雜的管路結(jié)構(gòu)，直線灌洗無法全面顧及；⑤目前膽管灌洗時(shí)為開放型灌洗，壓力過低，灌洗液無法到達(dá)末梢膽管；⑥如果膽管上皮及末梢膽管殘留膽汁無法徹底清除，不僅影響器官保存液(UW液)的保存效果，且會(huì)導(dǎo)致末梢膽管引流不暢；⑧黏稠的UW液無法徹底浸入膽管樹結(jié)構(gòu)，需要一定壓力輔助。所以，未充分灌洗造成的直接后果是在冷保存期間殘余膽汁對(duì)膽管黏膜造成自溶作用，引起黏膜破壞和膽泥沉積，阻塞膽管，損傷肝臟。而且未徹底清除的膽汁進(jìn)一步影響UW液與膽管上皮細(xì)胞接觸，影響保存效果，加重冷保存-再灌注損傷[9]。

最行之有效的辦法是改良灌洗方式，在保證合理灌洗壓的同時(shí)達(dá)到對(duì)肝臟充分灌洗的目的?？蛇x用改良機(jī)器灌洗，其包含壓力緩沖、流量控制灌洗、密閉式、沖抽結(jié)合的新型灌洗方法，能夠同時(shí)兼顧移植肝灌洗及保護(hù)膽管，防止因灌洗引起的移植器官再損傷。為進(jìn)一步減小供肝灌洗性損傷并達(dá)到治療目的，可在供肝灌洗時(shí)給予他克莫司。有研究[10]表明在行器官體外灌洗時(shí)加用他克莫司能明顯降低供肝灌洗性損傷發(fā)生率，達(dá)到治療目的。

3 供肝冷保存-再灌注損傷

供肝冷保存-再灌注損傷是造成膽管損傷的一個(gè)重要因素，其損傷包括毛細(xì)膽管功能破壞，膽管上皮細(xì)胞灌注性損傷，膽管微循環(huán)障礙以及疏水性膽鹽在缺血狀態(tài)下對(duì)膽管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用。由于膽管灌洗不充分，會(huì)直接對(duì)膽管細(xì)胞造成上述損傷，故肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥中主要的非手術(shù)性損傷是冷保存-再灌注損傷。研究證實(shí)，正常情況下膽汁對(duì)膽管上皮細(xì)胞無毒性作用，而在低溫保存期間膽管細(xì)胞常處在有害環(huán)境下(含膽酸的膽汁對(duì)組織細(xì)胞有強(qiáng)烈毒性作用)，殘余膽汁可溶解膽管黏膜，引起黏膜破壞和膽泥沉積，阻塞膽管，損傷肝臟[11，12]。而且，未徹底清除的膽汁將進(jìn)一步影響UW液與膽管上皮細(xì)胞的接觸，影響供肝保存效果，加重冷保存-再灌注損傷。

有學(xué)者[13]報(bào)道當(dāng)充分灌洗、完全洗出兔膽管膽汁時(shí)能達(dá)到減少膽管冷保存損傷的效果。Martins[14]將膽總管置于膽汁液和UW液的混合液中，當(dāng)保存長(zhǎng)達(dá)12 h后膽管黏膜組織開始?jí)乃?，保?8～72 h后膽管組織全部壞死，若存放在UW液中則只出現(xiàn)膽管上皮水腫[15]。上述實(shí)驗(yàn)表明疏水性膽鹽對(duì)膽管上皮細(xì)胞有較強(qiáng)的毒性作用，能導(dǎo)致其壞死。研究者[16]發(fā)現(xiàn)在對(duì)親水性膽鹽的處理過程中可提高細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，提高供肝對(duì)冷保存-再灌注損傷的耐受力?？傊浞值哪懝芄嘞床粌H可減輕末梢膽管破壞，還有助于減輕殘留膽汁對(duì)膽管上皮的損傷，減少術(shù)后膽管并發(fā)癥。有學(xué)者[17]報(bào)道磁共振成像造影劑(錳福地吡三鈉)具有較強(qiáng)的抗氧化作用，通過對(duì)供肝的預(yù)處理，可達(dá)到保護(hù)肝臟細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞完整性、減輕供肝再灌注損傷的目的。

4 肝動(dòng)脈血供不足

肝臟血供由兩部分組成，分別是門靜脈血供系統(tǒng)和肝動(dòng)脈血供系統(tǒng)。肝動(dòng)脈對(duì)肝內(nèi)血流的供應(yīng)占30%，氧供應(yīng)占50%[18]。因此在肝移植術(shù)后，肝動(dòng)脈血栓形成或肝動(dòng)脈狹窄可能會(huì)引發(fā)膽管并發(fā)癥。目前常見的肝動(dòng)脈血供不足的原因主要包括供體肝動(dòng)脈差異性、術(shù)中操作對(duì)肝動(dòng)脈的損傷、術(shù)后肝動(dòng)脈吻合口狹窄、術(shù)后患者高凝狀態(tài)引起的肝動(dòng)脈血栓形成等，上述因素均可以引起非吻合口膽管狹窄。據(jù)統(tǒng)計(jì)肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率約為11%，約70%的狹窄發(fā)生在吻合口，多發(fā)生在肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)[19]。

有學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)中肝動(dòng)脈血流量< 350 mL/min時(shí)，極有可能發(fā)生非吻合口膽管狹窄。因此，精細(xì)的外科操作及血管吻合技術(shù)和術(shù)后抗凝藥物的正確應(yīng)用是避免發(fā)生肝動(dòng)脈血供不足的關(guān)鍵。但當(dāng)肝移植術(shù)后患者肝動(dòng)脈血供不足無可避免時(shí)，可對(duì)患者行血管重建，一般采用供體髂血管搭橋?qū)⒏蝿?dòng)脈與受體腹主動(dòng)脈或右髂總動(dòng)脈行端側(cè)吻合，能起到一定治療作用。

5 移植排斥反應(yīng)

器官移植受體在接受器官移植時(shí)，外來器官會(huì)作為一種“異己成分”而被受體的免疫系統(tǒng)識(shí)別，受到免疫系統(tǒng)的攻擊和破壞，這種免疫學(xué)反應(yīng)稱為移植排斥反應(yīng)[21]。其又分為急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)，肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)可引發(fā)膽管壁纖維化，慢性排斥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致膽管消失。

為預(yù)防在肝移植過程中產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，有術(shù)前和術(shù)后兩種治療途徑。術(shù)前手段包括在肝移植術(shù)前給受者輸注供者特異性血小板，借助血漿置換術(shù)去除受者體內(nèi)天然抗A或抗B凝集素，受者脾切除等。術(shù)后手段為肝移植術(shù)后予以免疫抑制治療，常用的免疫抑制藥物有強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、環(huán)孢素A、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯等，這些藥物在一定程度上減輕了免疫損傷，也降低了肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄的發(fā)生率。

6 ABO血型不相容

ABO血型不相容造成受體的抗體與供肝血管內(nèi)皮細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞上的抗原結(jié)合，直接導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，引起血管及膽管并發(fā)癥，甚至發(fā)生術(shù)后微循環(huán)障礙，膽管大面積狹窄[22]。

常見的治療方法包括：①脾切除法，即切除受體的脾臟，減輕機(jī)體對(duì)移植器官的免疫排斥性反應(yīng)；②肝灌注法，通過放置在供肝肝動(dòng)脈和門靜脈的導(dǎo)管直接注入抗炎藥物(如類固醇、前列腺素)或蛋白酶抑制劑；③靜注免疫球蛋白(丙種球蛋白)。

7 巨細(xì)胞病毒感染

當(dāng)巨細(xì)胞病毒感染時(shí)會(huì)有較嚴(yán)重的膽管損傷，巨細(xì)胞病毒不僅可以直接感染膽管上皮細(xì)胞，損傷膽管，且可以間接通過對(duì)已感染的膽管上皮細(xì)胞進(jìn)行免疫攻擊而誘發(fā)膽管狹窄。德國學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)潛伏的巨細(xì)胞病毒感染與肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄有關(guān)，術(shù)后膽管并發(fā)癥發(fā)生率在10%～30%。

肝移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染多以抗病毒治療，臨床常用藥物為更昔洛韋。挪威學(xué)者研究[24]表明，予以更昔洛韋治療的肝移植術(shù)后患者遲發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染率僅為10.4%。部分學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)重癥巨細(xì)胞病毒感染的肝移植患者給予巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白治療有效。有效的抗巨細(xì)胞病毒治療，能夠減少術(shù)后膽管并發(fā)癥，降低病死率。

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國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81370576)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目(14JCYBJC24800)。

張雅敏(E-mail: liuzirong0730@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.032

R657.3

A

1002-266X(2017)15-0102-03

2016-12-15)