生附子煎煮過程中生物堿含量變化及水解機理

龔又明，鄧廣海，鄭顯輝，覃 軍，羅明超，王 芳

（1．廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510120； 2．廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

·實驗研究·

生附子煎煮過程中生物堿含量變化及水解機理

龔又明1，鄧廣海1，鄭顯輝1，覃 軍1，羅明超1，王 芳2

（1．廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510120； 2．廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

目的觀察生附子煎煮過程中生物堿成分含量的變化和水解，探索生附子煎煮減毒的機理。方法采用高效液相色譜（HPLC）法測定生附片煎煮前后7種成分的含量，比較其含量變化；采用新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿對照品模擬煎煮過程，考察不同溫度和水解時間對6種單、雙酯型生物堿含量的影響，觀察酯型生物堿煎煮前后水解程度，分析其降解率和穩(wěn)定性，并確定其水解產(chǎn)物。結(jié)果生附片煎煮前后含量測定HPLC圖中確定8個色譜峰，生附片中3種雙酯型生物堿總量為1．756 mg／g，3種單酯型生物堿總量為0．724 mg／g，煎煮1 h后，其含量分別為0．026 mg／g和1．961 mg／g；對照品水解試驗HPLC圖中確定10個色譜峰，新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿對照品50℃水解30 min，其降解率分別為18．72%，4．85%，28．91%，50℃水解1 h，其降解率分別為33．3%，6．99%，40．14%，100℃水解30 min以上，其降解率均為100．00%；苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿對照品50℃水解1 h后的含量基本不變，100℃水解1 h，其降解率分別為63．31%，42．36%，64．15%，100℃水解2 h以上，其降解率均為100．00%；根據(jù)對照品水解過程中的降解率大小，確定其穩(wěn)定性大小依次為苯甲酰次烏頭原堿＞苯甲酰新烏頭原堿＞苯甲酰烏頭原堿＞次烏頭堿＞新烏頭堿＞烏頭堿。結(jié)論附子中雙酯型生物堿在50℃下即發(fā)生水解，100℃下30 min可水解完全，單酯型生物堿在50℃下較穩(wěn)定，100℃下2 h即可水解完全。生附片煎煮過程是一個溶出與降解的動態(tài)過程，煎煮1 h后雙酯型生物堿基本消失。

生附子；生物堿；煎煮；水解規(guī)律；高效液相色譜

附子為毛茛科植物烏頭 Aconitum carmichaelii Debx． 子根的加工品，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效[1]，臨床應(yīng)用的附子有生、熟之分，如《傷寒論》中含附子經(jīng)方有20方，其中生用者達7方[2－3]。2015年版《中國藥典（一部）》附子項下僅收錄了鹽附子、黑順片、白附片、炮附片和淡附片5個品種，生附子未收錄其中[1]。一般認(rèn)為，生附子毒性劇烈，經(jīng)炮制減毒后方可入藥，但附子炮制過程中毒性降低的同時，有效成分也流失嚴(yán)重，如黑順片經(jīng)過浸漂、煎煮蒸制等炮制程序，其生物堿流失70% ～80%[4－5]，嚴(yán)重影響臨床療效。生附子經(jīng)過適量煎煮，不僅能保存附子有效成分，且其毒性成分含量也大大降低至與制附子相當(dāng)[6－9]。陳平等[8]認(rèn)為，長時間煎煮可明顯降低雙酯型生物堿和生物脂堿的濃度，是生附子煎煮減毒作用的主要理論依據(jù)。前期研究發(fā)現(xiàn)，生附子在煎煮過程中其酯型生物堿并非簡單的轉(zhuǎn)化過程，除了受飲片片型和浸泡時間的影響外，與溫度和煎煮時間更是密切相關(guān)。本研究中對生附片煎煮前后7種成分的含量進行測定，分析其毒性成分和有效成分，同時以6種單、雙生物堿對照品進行水解試驗，考察不同溫度和不同時間下酯型生物堿水解程度，確定其水解產(chǎn)物，從化學(xué)成分上探索附子中酯型生物堿的水解規(guī)律和生附子煎煮減毒增效機理。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

1200型系列高效液相色譜儀（Agilent科技有限公司）；240型十萬分之一電子分析天平（德國賽多利斯集團）；HWS24型電熱恒溫水浴鍋（上海一恒科技儀器有限公司）；DHG－9145A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司）。

1．2 試藥

烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號分別為 0720－9807，110798－200404，799－9403，純度≥98%）；苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿對照品（成都瑞芬思生物有限公司，批號分別為 20141124，20141203，20140512，純度≥98%）；苯甲酸對照品（廣州番禺力強化工分廠，批號為20140821，純度≥99．5%）；生附片（廣州市藥材公司，批號為YPA3C0001），均經(jīng)廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部覃軍副主任中藥師鑒定為毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx．子根的炮制品。四氫呋喃、乙腈為色譜純（德國Merck公司）；甲醇、鹽酸等試劑均為分析純（廣州化學(xué)試劑廠），水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2．1 色譜條件[10]

色譜柱：迪馬Kromasil C18柱（250 mm×4．6 mm，5 μm）；流動相：以乙腈－四氫呋喃（25∶15）為流動相A，以0．1 mol／L醋酸銨（每1 000 mL溶液中加入醋酸溶液0．5 mL）為流動性B，梯度洗脫（0～15 min，16% ～19%A；15～45 min，19%～22%A；45～60 min，22%～35% A；60～75 min，35%A）；柱溫：30℃；流速：0．8 mL／min；波長：235 nm；進樣量：10 μL。

2．2 溶液制備

2．2．1 對照品溶液

稱取對照品適量，精密稱定，置100 mL容量瓶中，用0．05%HCl－甲醇溶解并定容至刻度，配成苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿、苯甲酸（質(zhì)量濃度分別為40．2，30．4，31．9，23．7，16．1，20．4，39．3 μg／mL）的混合對照品溶液。

2．2．2 供試品溶液

樣品供試品溶液：取生附片樣品粉末（過3號篩）1．0 g，精密稱定，置50 mL錐形瓶中，精密移取異丙醇∶乙酸乙酯（1∶1）混合溶液50 mL，氨試液3 mL，搖勻，靜置，稱定質(zhì)量，放置過夜，連續(xù)超聲（功率250 W，頻率40 kHz）0．5 h，冷卻至室溫，再稱定質(zhì)量，用異丙醇∶乙酸乙酯（1∶1）混合溶液補足減失的質(zhì)量，過濾，搖勻，精密吸取續(xù)濾液25 mL，于38℃減壓回收溶劑至干，精密吸取甲醇（含0．05%HCl）溶液5 mL溶解，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

煎煮液供試品溶液：稱取生附片樣品30 g，置500 mL圓底燒瓶中，加水300 mL，先浸泡30 min，100℃水浴加熱1 h，紗布濾過，藥渣加水240 mL，100℃水浴加熱0．5 h，紗布濾過，合并2次濾液，65℃減壓濃縮定容至300 mL，搖勻，精密移取4 mL，以3 000 r／min的速率離心10 min，將上清液加至已處理好的C18固相萃取小柱上（5 mL甲醇活化，4 mL水平衡），待其完全通過后，先用5 mL水洗滌，再用5 mL甲醇洗脫，整個洗脫過程控制流速約為0．5 mL／min。收集甲醇洗脫液，38℃減壓回收蒸干，精密吸取甲醇（含0．05%HCl）溶液1 mL溶解殘渣，濾過，即得。

水解試驗供試品溶液：分別精密稱取苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿對照品適量，用微量甲醇超聲溶解，然后用超純水定容至刻度，搖勻，分別配制成質(zhì)量濃度為0．062，0．058，0．062，0．067，0．054，0．064 g／L的對照品溶液，分別精密移取1．5 mL，置5 mL容量瓶中，超純水定容至刻度，搖勻，反復(fù)操作5次。其中3種雙酯型生物堿分別于恒溫烘箱中0 h，50℃水解30 min，50℃水解1 h，100℃水解30 min，100℃水解1 h；3種單酯型生物堿分別于恒溫烘箱中0 h，50℃水解1 h，100℃水解1 h，100℃水解2 h，100℃水解3 h，放入冰浴中停止反應(yīng)，冷卻至室溫后，用超純水補足至刻度，搖勻，即得。

表1 線性關(guān)系考察結(jié)果

2．3 方法學(xué)考察

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：精密吸取混合對照品溶液適量，注入液相色譜儀，測定6種生物堿和苯甲酸的峰面積。結(jié)果以峰面積（Y）對質(zhì)量濃度（X）進行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線、線性范圍及相關(guān)系數(shù)（R2）。結(jié)果見表1。

精密度試驗：精密吸取混合對照品溶液適量，采用擬訂色譜條件進樣，重復(fù)測定5次。結(jié)果苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿和苯甲酸峰面積的 RSD分別為0．45%，0．66%，0．47%，0．68%，0．89%，0．58%，1．02%(n＝5)，表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗：取同一批生附片粉末（過3號篩）適量，按2．2項下方法制備供試品溶液，采用擬訂色譜條件，分別于0，4，8，16，24 h時各進樣10 μL。結(jié)果苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿和苯甲酸峰面積的 RSD分別為1．42%，1．06%，1．31%，1．26%，1．24%，1．07%，1．52%(n＝5)，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

重復(fù)性試驗：取同一批生附片粉末（過3號篩）適量，按2．2項下方法制備供試品溶液，進行提取，采用擬訂色譜條件，分別進樣10 μL，重復(fù)操作5次，由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算含量。結(jié)果苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿和苯甲酸含量的 RSD分別為 1．33%，1．05%，1．28%，1．02%，1．08%，1．24%，1．56%(n＝5)，表明方法重復(fù)性良好。

加樣回收試驗：取同一批已知含量的生附片粉末（過3號篩），精密稱定，按2．2項下方法制備供試品，進行提取，提取液中加入7種對照品適量，依法進行測定。結(jié)果苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿和苯甲酸的平均回收率分別為105．01%，102．62%，104．28%，99．43%，97．54%，98．69%，96．37%，RSD分別為 2．34%， 2．77%，3．02%，2．82%，2．99%，3．05%，3．12%。

2．4 樣品含量測定

精密吸取上述供試品溶液適量，按上述含量測定方法進行分析，測定6種生物堿和苯甲酸的含量。

2．5 水解機理探討

2．5．1 測定指標(biāo)

在單個酯型生物堿的水解試驗中，本試驗中考察了溫度和水解時間對其含量及水解產(chǎn)物含量的影響，并計算其降解率（%）和轉(zhuǎn)化率（%）。

降解率（%）＝（水解前樣品含量－水解后樣品含量）／水解前樣品含量×100%。

轉(zhuǎn)化率（%）＝水解后樣品含量／完全水解后樣品含量×100%。

2．5．2 色譜峰確定和含量測定結(jié)果

由圖 1可見，3種酯型生物堿混合對照品水解液HPLC圖發(fā)現(xiàn)10個色譜峰（1～10號峰），與混合對照品溶液色譜圖比較，可鑒定1～4號峰分別為苯甲酸（benzoic acid， BA）， 苯 甲 酰 新 烏 頭 原 堿（benzoylmesaconine，BMC），苯 甲 酰 烏 頭 原 堿（benzoylaconine，BAC），苯 甲 酰 次 烏 頭 原 堿（benzoylhypaconine，BHC），8～10號峰分別為新烏頭堿（mesaconitine，MAC），次烏頭堿（hypaconitine，HAC），烏頭堿（aconine，AC）。根據(jù)新烏頭堿、次烏頭堿和烏頭堿單一對照品水解液的HPLC分析結(jié)果，參考文獻[11－12]，可確認(rèn) 5～7號峰分別為焦新烏頭堿（pymesaconitine，PMC），焦烏頭堿（pyraconitine，PAC），焦次烏頭堿（pyrhypaconitine，PHC）。

經(jīng)測定，生附片中新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿的含量分別為 0．584，0．195，0．977，0．314，0．082，0．328 mg／g。經(jīng)常規(guī)煎煮后，其煎煮液中苯甲酰新烏頭堿、苯甲酰次烏頭堿、苯甲酰烏頭堿、次烏頭原堿的含量分別0．704，0．183 3，1．074，0．026 mg／g，苯甲酸含量為0．061 mg／g，新烏頭堿和烏頭堿含量未測得?？梢?，生附片不含焦烏頭堿類，主要含有雙酯型生物堿，經(jīng)過煎煮后轉(zhuǎn)化為焦烏頭堿或單酯型生物堿，部分進一步轉(zhuǎn)化為醇胺型生物堿和苯甲酸。

圖1 混合對照品、3種雙酯型生物堿水解液和生附片煎煮前后高效液相色譜圖

2．5．2 水解試驗結(jié)果

由圖2可見，生附子中雙酯型生物堿在水和一定溫度下，可水解為單酯型生物堿，其中焦頭堿類是雙酯轉(zhuǎn)化為單酯生物堿的中間產(chǎn)物，性質(zhì)不穩(wěn)定，而單酯型生物堿進一步水解為醇胺型生物堿和苯甲酸，而醇胺型生物堿無紫外吸收，未測得。

由表2至表7可見，3個雙酯型生物堿在50℃的水溶液即發(fā)生一系列水解反應(yīng)，新烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿對照品 50℃水解 30 min，其降解率分別為18．72%，4．85%，28．91%，50℃水解1 h，其降解率分別為33．3%，6．99%，40．14%，100℃水解30 min以上，其降解率均為100．00%；苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿對照品50℃水解1 h，其含量基本不變，100℃水解 1 h，其降解率分別為63．31%，42．36%，64．15%，100℃水解2 h以上，其降解率均為100．00%。根據(jù)酯型生物堿對照品水解過程中的降解率，其穩(wěn)定性大小依次為苯甲酰次烏頭原堿＞苯甲酰新烏頭原堿＞苯甲酰烏頭原堿＞次烏頭堿＞新烏頭堿＞烏頭堿。結(jié)果見表2至表7及圖2。

3 討論

現(xiàn)代研究表明，附子主要含有水溶性和脂溶性生物堿類成分，脂溶性生物堿以C－19型二萜生物堿為主，具有強心、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，同時毒性劇烈，在水和加熱情況下可水解為毒性較低單酯型生物堿，而療效仍存；水溶性生物堿如 Higenamine，Coryneine，Chloride，Salsolinol，Uracil等，具有較強的強心作用[13]，其性質(zhì)穩(wěn)定，隨著煎煮時間的延長，其含量逐漸增加[8]，因此控制好單、雙酯型生物堿在煎煮過程中的水解程度是保證附子臨床安全性和有效性的關(guān)鍵。而生附子在煎煮過程中其酯型生物堿并不是簡單的轉(zhuǎn)化過程，除了受飲片片型和浸泡時間的影響外，與溫度和煎煮時間也密切相關(guān)。本研究中選擇了50℃和100℃ 2個溫度，50℃下雙酯型生物堿即可發(fā)生水解反應(yīng)，100℃為常規(guī)煎煮溫度，單、雙酯型生物堿在該溫度下均可發(fā)生水解反應(yīng)，選擇了0．5，1，2，3 h 4個時間，在該時間段下，可跟蹤酯型生物堿水解發(fā)生到完全水解的整個過程。

圖2 6種單、雙酯型生物堿對照品水解高效液相色譜圖

表2 新烏頭堿對照品水解液含量測定結(jié)果

表3 苯甲酰新烏頭原堿對照品水解液含量測定結(jié)果

表4 次烏頭堿對照品水解液含量測定結(jié)果

表5 苯甲酰次烏頭原堿對照品水解液含量測定結(jié)果

表6 烏頭堿對照品水解液含量測定結(jié)果

表7 苯甲酰烏頭原堿對照品水解液含量測定結(jié)果

匡海學(xué)[14]在《中藥化學(xué)》中論述，烏頭堿在100℃水解生成苯甲酰烏頭堿，在160～170℃生成烏頭原堿。然而試驗發(fā)現(xiàn)，雙酯型生物堿在50℃條件下即發(fā)生水解反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)化為焦烏頭堿類，即水解中間產(chǎn)物，然后進一步轉(zhuǎn)化為單酯型生物堿，而單酯型生物堿穩(wěn)定性較好，在100℃條件下可發(fā)生水解反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為醇胺型生物堿（即烏頭原堿）和苯甲酸，2 h即可水解完全。根據(jù)6種酯型生物堿對照水解試驗中的降解率大小，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性大小依次為苯甲酰次烏頭原堿＞苯甲酰新烏頭原堿＞苯甲酰烏頭原堿＞次烏頭堿＞新烏頭堿＞烏頭堿。該結(jié)論與生附片煎煮試驗結(jié)果一致，生附子煎煮過程是一個溶出和水解的動態(tài)過程，在100℃水溶液的煎煮過程中，一部分雙酯型生物堿在飲片內(nèi)部發(fā)生水解反應(yīng)，一部分逐漸溶出到水溶液中，再發(fā)生水解反應(yīng)，一方面由于生附片中次烏頭堿含量最高，導(dǎo)致其溶出量也高，另一方面次烏頭堿性質(zhì)較新烏頭堿和烏頭堿穩(wěn)定，其降解率低，使得生附子煎煮1 h后還存留微量次烏頭堿，而不含新烏頭堿和烏頭堿。

根據(jù)生附子中酯型生物堿性質(zhì)及其煎煮過程中的水解機理，生附子通過合理的煎煮，既能極大地保留其有效成分，也能降低其毒性，使之在臨床安全范圍。臨床中生附子使用劑量也不是越大越好，雖然通過煎煮可使附子中雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為單酯型生物堿，毒性降低，但是劑量過大易導(dǎo)致單酯型生物堿累積，而單酯型生物堿服用劑量過大也易引起中毒。因此，臨床醫(yī)師必須辨證論治，確定附子合適的劑量。同時，生附子煎煮時間的確定，除了與附子片型、浸泡時間有關(guān)外，也跟附子生物堿種類和含量高低相關(guān)，需要對其影響因素進行綜合評價才能確定最佳的煎煮時間。

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Study on the Content of Alkaloid and the Raw of Hydrolysis of Radix Aconite Lateralis during Decocting Process

Gong Youming1，Deng Guanghai1，Zheng Xianhui1，Qin Jun1，Luo Mingchao1，Wang Fang2
（1．Department of Pharmaceutical，GuangdongProvincial Hospital of TCM，Guangzhou，Guangdong，China 510120； 2．School of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou，Guangdong，China 510006）

Objective To observe the content of alkaloid of Radix Aconite Lateralis and the raw of hydrolysis，and toxicity reducing mechanism during decocting process．M ethods HPLC method was used to determine the content of seven components before and after decocting and compare the change of content；the boiling process was simulated，the degradation rate and stability of mesaconitine，hypaconitine，aconine，benzoylmesaconine，benzoylaconine，ben－zoylhypaconine were observed in different temperature and time，the degree of hydrolysis of ester－type alkaloids before and after decocting was observed，and the hydrolysate was determined．Results Eight peaks were identified in the HPLC chromatogram of Radix Aconite Lateralis before and after decocting；the total content of three digester alkaloids was 1．756 mg／g，and the total content of three kinds of monoester alkaloids was 0．724 mg／g，after boiling 1 h，those content were 0．026 mg／g and 1．961 mg／g；ten peaks were identified in the HPLC chromatogram of hydrolysis test of reference product，the degradation rate of mesaconitine，hypaconitine，aconitine when hydrolyzing 30 min at 50℃ were 18．72%，4．85% and 28．91% respectively，the degradation rate of them when hydrolyzing 1 h in 50℃ respectively，the degradation rate was 100．00% for 30 min or more in 100℃；the content of benzoylmesaconine，benzoylhypaconine，benzoylaconine when hydrolyzing 1 h in 50℃ were the same basically，the degradation rate of them when hydrolyzing 1 h in 100℃ were 63．31%，42．36%，64．15% respectively，the degradation rate was 100．00% when hydrolyzing 2 h or more in 100℃；according to the degradation rate of the reference substance，the results were evaluated as follows benzoylhypaconine＞benzoylmesaconine＞benzoylaconine＞hypaconine＞mesaconine＞aconine．Conclusion The diester－type alkaloids could be hydrolyzed at 50℃ and be hydrolyzable at 100℃ for 30 min，the monoester－type alkaloid is stable at 50℃ and could be hydrolyzed at 100℃ for 2 h；the decocting process was a dynamic process of dissolution and degradation，and the content of the digester－type alkaloid disappears after decocting for 1 h．

radix aconite lateralis；alkaloid；decocting；hydrolysis；HPLC

R282．4；R282．71

A

1006－4931(2017)04－0009－07

2016－11－05)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．003

廣東省科技計劃項目[2016A040403104，20160403]。

龔又明，男，碩士研究生，主管中藥師，研究方向為中藥炮制與鑒定，（電話）020－81887233（電子信箱）4896318＠qq．com。

王芳，女，博士研究生，講師，研究方向為中藥學(xué)，（電話）020－39352169（電子信箱）fangzisunny＠126．com。