慢波睡眠與癲癇患者認(rèn)知功能關(guān)系的研究進(jìn)展

魯珊珊，徐娟娟，吳丙云

(山東省千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250014)

慢波睡眠與癲癇患者認(rèn)知功能關(guān)系的研究進(jìn)展

魯珊珊，徐娟娟，吳丙云

(山東省千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250014)

睡眠是維持正常人認(rèn)知功能的重要條件。睡眠剝奪，特別是慢波睡眠剝奪，可導(dǎo)致正常人認(rèn)知功能障礙，如學(xué)習(xí)記憶障礙。目前認(rèn)為，慢波睡眠主要通過(guò)氧化應(yīng)激激活以及改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、海馬區(qū)電活動(dòng)、突觸穩(wěn)態(tài)等途徑影響正常人的認(rèn)知功能狀態(tài)。認(rèn)知功能障礙是癲癇患者常見(jiàn)的伴隨癥狀之一，而癲癇患者中大部分存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，特別是慢波睡眠比例降低。因此，癲癇患者的認(rèn)知功能狀態(tài)亦可能與慢波睡眠有關(guān)，其機(jī)制可能與慢波睡眠時(shí)異常慢波放電導(dǎo)致大腦網(wǎng)絡(luò)受抑制或中斷有關(guān)。癲癇發(fā)作時(shí)常伴有異常慢波的出現(xiàn)，其異常放電激活大腦網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而慢波睡眠異常亦可損害認(rèn)知功能狀態(tài)，目前對(duì)三者間的相互作用具體機(jī)制并不完全清楚，尚需進(jìn)一步研究。

癲癇；慢波睡眠；認(rèn)知；學(xué)習(xí)記憶

癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的大腦神經(jīng)元異常放電所致的暫時(shí)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的疾病，具有反復(fù)發(fā)作性、短暫性、刻板性等[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)癲癇的患病率為7‰，30%～40%患者可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙[2]，如記憶力、注意力、學(xué)習(xí)能力等損害，嚴(yán)重影響患者日常生活。既往研究證實(shí)，癲癇患者中大部分存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，特別是慢波睡眠比例降低[3]。由此推測(cè)，癲癇患者認(rèn)知功能障礙可能與慢波睡眠比例降低有關(guān)。本文結(jié)合文獻(xiàn)就癲癇患者慢波睡眠與認(rèn)知功能關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 慢波睡眠概述

睡眠是一種自然的生理現(xiàn)象，正常人一生約有1/3的時(shí)間在睡眠中度過(guò)。自1953年有學(xué)者提出了快速眼動(dòng)期睡眠以來(lái)，隨著科學(xué)的發(fā)展及對(duì)睡眠認(rèn)識(shí)的不斷深化，發(fā)現(xiàn)在睡眠過(guò)程中腦電波可出現(xiàn)不同變化，這些變化隨著睡眠深度而變化。根據(jù)眼球陣發(fā)性快速運(yùn)動(dòng)及腦電波的不同特征可將睡眠分為兩種類型：非眼球快速運(yùn)動(dòng)睡眠(NREM)和眼球快速運(yùn)動(dòng)睡眠(REM)。根據(jù)人腦電波的波形特征，通常將NREM時(shí)相分為4期，即相應(yīng)于睡眠由淺入深的過(guò)程。1期呈現(xiàn)低電壓腦波，頻率快慢混合，以4～7周/秒的頻率為主，常出現(xiàn)在睡眠伊始和夜間短暫蘇醒之后；2期亦呈較低電壓腦波，中間插入短串的12～14周/秒的睡眠梭形波和κ復(fù)合波，代表淺睡過(guò)程；3期呈短暫的高電壓腦波，超過(guò)50微伏，頻率為1～2周/秒，即δ波；4期δ波占優(yōu)勢(shì)，其出現(xiàn)時(shí)間占總時(shí)間的50%似上，代表深睡狀態(tài)。3、4期僅有量的差別，而無(wú)質(zhì)的差異，現(xiàn)已將3、4期合并，統(tǒng)稱為深睡眠期，即慢波睡眠。一般認(rèn)為，深睡眠期具有消除疲勞的作用。

正常成年人的睡眠結(jié)構(gòu)通常是先進(jìn)入NREM，經(jīng)淺睡眠期進(jìn)入深睡眠期(80～120 min)，然后進(jìn)入REM，持續(xù)幾分鐘后進(jìn)入下一個(gè)周期。每晚經(jīng)歷4～6個(gè)睡眠周期。NREM占正常人每晚睡眠時(shí)間的75%～80%[4]，慢波睡眠僅占NREM的20%。隨著年齡增長(zhǎng)，深睡眠期會(huì)逐漸減少。正常人在深睡眠期意識(shí)完全消失，副交感神經(jīng)興奮，能量消耗減少，心率、血壓等降低，肌肉松弛，但有微弱的肌電活動(dòng)，各項(xiàng)生命活動(dòng)降至最低[5]，這對(duì)機(jī)體恢復(fù)具有重要的生理意義。

2 慢波睡眠對(duì)認(rèn)知功能的影響及其機(jī)制

睡眠對(duì)正常人的認(rèn)知功能至關(guān)重要，尤其是注意力的集中性和記憶的長(zhǎng)期鞏固。既往研究表明，睡眠有助于學(xué)習(xí)和記憶，睡眠的不同時(shí)期對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響不盡相同[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪可造成認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)在注意力、警覺(jué)性、定向力、學(xué)習(xí)記憶、言語(yǔ)理解、執(zhí)行功能等方面[7]。深睡眠期持續(xù)棘慢波放電可對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生損害。癲癇患者深睡眠期的癇樣放電可干擾信息由海馬向大腦皮質(zhì)傳輸，影響記憶鞏固，導(dǎo)致空間記憶損害[8]。在NREM期，隨著睡眠程度的加深，睡眠中δ波逐漸增多，波幅增高，開(kāi)始進(jìn)入慢波睡眠，而慢波睡眠有助于身體恢復(fù)，包括認(rèn)知功能損害。目前認(rèn)為，慢波睡眠對(duì)認(rèn)知功能的影響主要通過(guò)氧化應(yīng)激激活以及改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、海馬區(qū)電活動(dòng)、突觸穩(wěn)態(tài)等途徑[9，10]。

2.1 氧化應(yīng)激激活 睡眠過(guò)程中，慢波睡眠對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸具有抑制作用，而下丘腦-垂體-腎上腺軸激活會(huì)引起過(guò)度覺(jué)醒或失眠[11]。已有研究證實(shí)，過(guò)度覺(jué)醒或失眠均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。早期研究發(fā)現(xiàn)，在正常覺(jué)醒狀態(tài)下，腎上腺素適量釋放，α2腎上腺素能受體功能占優(yōu)勢(shì)，可維持正常的認(rèn)知功能[12]。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，腎上腺素大量釋放，α1腎上腺素能受體功能占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，即可引起認(rèn)知功能損害。而慢波睡眠被剝奪后，必然會(huì)解除對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用，引起腎上腺素釋放過(guò)量，從而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常 有研究表明，海馬中腎上腺素增加可引起慢波睡眠和總睡眠時(shí)間增加，β腎上腺素能受體阻滯劑普奈洛爾可減少慢波睡眠和總睡眠時(shí)間，并可阻斷腎上腺素的促睡眠效應(yīng)[13]。這說(shuō)明海馬中腎上腺素具有促進(jìn)慢波睡眠、抑制覺(jué)醒的作用，并且這一作用是通過(guò)β腎上腺素能受體實(shí)現(xiàn)的。腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與中樞學(xué)習(xí)、記憶功能密切相關(guān)，可改善神經(jīng)元的可塑性，能夠調(diào)節(jié)覺(jué)醒、應(yīng)激反應(yīng)等，其活動(dòng)有利于鞏固和再現(xiàn)信息。因此，腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)水平降低可導(dǎo)致與年齡相關(guān)的認(rèn)知損害[14]。谷氨酸是另一種與慢波睡眠密切相關(guān)的氨基酸遞質(zhì)[15，16]，它是一種興奮性氨基酸，通過(guò)激活N-甲基-D-天冬氨酸型受體選擇性興奮神經(jīng)元胞體。有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸可通過(guò)與代謝型受體結(jié)合，增加環(huán)磷酸腺苷的含量，而后者是促進(jìn)慢波睡眠的重要因素之一。不同腦區(qū)谷氨酸的作用有所不同，紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維可抑制丘腦，限制丘腦向大腦皮質(zhì)發(fā)出感覺(jué)沖動(dòng)。當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)降低時(shí)，這種沖動(dòng)發(fā)出增多，大腦皮質(zhì)單胺活性升高，引起精神分裂癥和認(rèn)知障礙等。

2.3 海馬區(qū)電活動(dòng)改變 有研究發(fā)現(xiàn)，在深睡眠期海馬神經(jīng)元細(xì)胞能夠再現(xiàn)覺(jué)醒期海馬的活動(dòng)，即覺(jué)醒狀態(tài)下編碼的信息在睡眠中以一種隱秘的形式再次激活，進(jìn)而鞏固記憶[17]。這種活動(dòng)有利于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元鏈接加強(qiáng)或減弱，有利于海馬和大腦皮層之間的信息轉(zhuǎn)移，有助于將新經(jīng)歷轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)時(shí)記憶。如果在激活過(guò)程中被加強(qiáng)，其記憶鞏固的效果會(huì)更佳。相反，削弱或阻斷海馬神經(jīng)元在慢波睡眠期的激活過(guò)程，記憶將會(huì)受到損害。

有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的學(xué)習(xí)會(huì)導(dǎo)致NREM或REM改變，學(xué)習(xí)后睡眠總時(shí)間延長(zhǎng)、某一睡眠狀態(tài)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)或某種睡眠中腦電活動(dòng)增強(qiáng)等睡眠結(jié)構(gòu)的改變[18]，間接說(shuō)明學(xué)習(xí)后的記憶需要睡眠鞏固。而長(zhǎng)期記憶鞏固的必須條件是編碼的記憶有暫存的海馬區(qū)向長(zhǎng)期儲(chǔ)存記憶的大腦皮層轉(zhuǎn)移，即海馬-大腦皮層“對(duì)話”模式的建立[19]。這一模式認(rèn)為，在覺(jué)醒狀態(tài)下，大腦皮層通過(guò)內(nèi)嗅皮層淺層將外部信息轉(zhuǎn)移至海馬齒狀回進(jìn)一步編碼和形成短時(shí)記憶，隨著覺(jué)醒程度的下降，皮層興奮性減弱，進(jìn)入NREM期海馬椎體細(xì)胞神經(jīng)元自放電傾向增加，表現(xiàn)為一系列持續(xù)40～120 ms的不規(guī)律尖波，在尖波振蕩期間，海馬CA3區(qū)、CA1區(qū)、下托和內(nèi)嗅皮層深層錐體神經(jīng)元同步放電。此外，CA1區(qū)中間神經(jīng)元亦可出現(xiàn)同步放電。當(dāng)中間神經(jīng)元的振蕩與CA1區(qū)錐體神經(jīng)元振蕩耦合時(shí)，會(huì)造成一個(gè)更快頻率的漣漪波(頻率80～200 Hz)。Kerber等[20]研究認(rèn)為，這種漣漪波可能參與由海馬依賴的記憶鞏固(即由短時(shí)記憶向長(zhǎng)時(shí)記憶轉(zhuǎn)換)相關(guān)信息的編碼過(guò)程；Johnson等[21]研究表明，睡眠期儲(chǔ)存于海馬的信息，以電振蕩的方式轉(zhuǎn)移至大腦皮層區(qū)域，改變突觸的結(jié)構(gòu)方式可強(qiáng)化大腦皮層的特定通路，使新獲得的信息長(zhǎng)期儲(chǔ)存于大腦皮層。

2.4 突觸穩(wěn)態(tài)改變 有研究發(fā)現(xiàn)，人大腦將近4/5的能量供應(yīng)突觸活動(dòng)，經(jīng)過(guò)連續(xù)覺(jué)醒學(xué)習(xí)，突觸會(huì)出現(xiàn)飽和狀態(tài)，即突觸數(shù)量增多、體積增大、膜上受體過(guò)多等[22]。這些變化可進(jìn)一步占有有限的腦空間，從而使突觸傳遞效率下降。而經(jīng)歷睡眠后，尤其是經(jīng)過(guò)NREM期中的慢波睡眠，突觸膜上增加的受體會(huì)減少，突觸體積縮小，突觸權(quán)重得到恢復(fù)，又恢復(fù)至覺(jué)醒初始狀態(tài)水平，如此保證突觸的穩(wěn)態(tài)，使突觸傳遞效率增加。由此看出，慢波睡眠可影響突觸數(shù)量、結(jié)構(gòu)及膜上受體的數(shù)量。

有研究表明，在學(xué)習(xí)過(guò)程中可通過(guò)變化突觸權(quán)重來(lái)改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)[23]。慢波活動(dòng)的增強(qiáng)不僅是高突觸權(quán)重的表現(xiàn)，同時(shí)可使所有突觸權(quán)重成比例地減弱；反過(guò)來(lái)，突觸權(quán)重的減弱又使神經(jīng)元膜電位振蕩的幅度和同步化減少，即隨著睡眠時(shí)間的延長(zhǎng)，慢波逐漸減少，隨之突觸下調(diào)也逐漸降低，當(dāng)突觸權(quán)重降到基線水平時(shí)停止下調(diào)。這是慢波睡眠通過(guò)改變突觸權(quán)重來(lái)進(jìn)行學(xué)習(xí)活動(dòng)的機(jī)制之一。

3 慢波睡眠與癲癇患者認(rèn)知功能的關(guān)系

認(rèn)知功能障礙是癲癇患者常見(jiàn)的伴隨癥狀之一，而引起認(rèn)知功能障礙最常見(jiàn)癲癇發(fā)作類型是復(fù)雜部分性發(fā)作和由部分性發(fā)作繼發(fā)的全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。與全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作相比，復(fù)雜部分性發(fā)作后可出現(xiàn)多種認(rèn)知功能障礙，常見(jiàn)為意識(shí)模糊，而意識(shí)喪失較為少見(jiàn)[24]。目前關(guān)于癲癇發(fā)作后出現(xiàn)意識(shí)障礙的機(jī)制尚不明確。Englot等[25]提出的腦功能網(wǎng)絡(luò)抑制學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在顳葉癲癇發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)一種類似于慢波睡眠的節(jié)律，可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)；而癲癇發(fā)作時(shí)，異常放電播散至丘腦，可打斷皮質(zhì)-丘腦纖維間的聯(lián)系，同時(shí)抑制覺(jué)醒系統(tǒng)。此時(shí)，大腦皮層出現(xiàn)的慢波活動(dòng)是癲癇患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)。Gast等[26]研究認(rèn)為，癲癇發(fā)作可看作是濃縮的睡眠，癲癇發(fā)作時(shí)的慢波與睡眠周期中的慢波非常相似，通過(guò)全局效率分析發(fā)現(xiàn)，腦電網(wǎng)絡(luò)在癲癇發(fā)作時(shí)和生理性睡眠的過(guò)程中逐漸被中斷，即在生理性睡眠的過(guò)程中，睡眠程度越深，腦電網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系越少；而當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)，尤其是在癲癇發(fā)作后的慢波狀態(tài)，大腦的功能網(wǎng)絡(luò)間聯(lián)系暫時(shí)中斷，導(dǎo)致意識(shí)模糊甚至意識(shí)喪失，從而導(dǎo)致短暫的記憶損害。病史較長(zhǎng)且難以控制的慢性癲癇患者，其反復(fù)發(fā)作的強(qiáng)直-陣攣會(huì)導(dǎo)致不可逆的記憶損害；相反，短暫的發(fā)作不一定引起認(rèn)知功能下降，但會(huì)明顯損害癲癇發(fā)作后的記憶功能[27,28]。

既然癲癇發(fā)作后腦電波狀態(tài)與慢波睡眠相似，而記憶鞏固發(fā)生在慢波睡眠階段，假設(shè)癲癇發(fā)作期的慢波與記憶中斷有關(guān)，那么癲癇發(fā)作相關(guān)的慢波亦發(fā)生在記憶鞏固階段。McGaugh[29]認(rèn)為，學(xué)習(xí)時(shí)發(fā)生的神經(jīng)元激活形態(tài)與慢波睡眠時(shí)發(fā)生的記憶鞏固神經(jīng)元活動(dòng)相似。Bower等[30]研究認(rèn)為，癲癇發(fā)作后的記憶中斷，在非意識(shí)模糊狀態(tài)下，與生理性學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制不同，是由癲癇相關(guān)的神經(jīng)元激活觸發(fā)的。因此，慢波睡眠和癲癇發(fā)作后慢波狀態(tài)在記憶鞏固機(jī)制中最本質(zhì)的區(qū)別是腦功能網(wǎng)絡(luò)激活方式的不同。慢波睡眠中記憶的再鞏固遵循一定的方式，而癲癇發(fā)作期慢波狀態(tài)下神經(jīng)元的激活可能是非特異性的、雜亂無(wú)序的。伴有意識(shí)障礙的癲癇患者可發(fā)現(xiàn)節(jié)律小于4 Hz的陣發(fā)性慢波活動(dòng)，這種慢波活動(dòng)同時(shí)亦可在局灶性癲癇發(fā)作不伴有意識(shí)障礙但存在記憶功能損害患者中檢測(cè)到。因此認(rèn)為，這種病態(tài)的慢波活動(dòng)很可能擾亂了記憶鞏固的進(jìn)程。而這種發(fā)作后的慢波阻斷了生理性記憶鞏固機(jī)制，使其轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)化癲癇發(fā)作的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制[27]。

有研究在癲癇患者的海馬區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一種與癲癇發(fā)作或尖波相關(guān)的高頻振蕩波，頻率為80～200 Hz的漣漪波。目前很難界定這種漣漪波在癲癇患者中到底是癲癇活動(dòng)的標(biāo)志還是常見(jiàn)生理性電活動(dòng)。有研究認(rèn)為，高頻漣漪波可能是病理性的。Dümpelmann等[31]研究認(rèn)為，病理性的快波振蕩主要發(fā)生在癲癇起源灶且不受睡眠-覺(jué)醒周期的影響，而海馬區(qū)的生理性快波振蕩則可在睡眠周期中檢測(cè)到。無(wú)論是在清醒期還是睡眠期，它被認(rèn)為可能參與了由海馬依賴的記憶鞏固(即由短時(shí)記憶向長(zhǎng)時(shí)記憶轉(zhuǎn)換)相關(guān)信息的編碼過(guò)程，同時(shí)也反映了慢波睡眠中的生理性慢波與病理性陣發(fā)性慢波活動(dòng)之間復(fù)雜的關(guān)系。

綜上所述，癲癇患者發(fā)作時(shí)常伴有異常慢波的出現(xiàn)，神經(jīng)元的高度同步異常放電可激活大腦網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而慢波睡眠異常亦可損害癲癇患者的認(rèn)知功能，但三者之間的具體機(jī)制并不完全清楚，尚需進(jìn)一步研究。

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