慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退的臨床研究進展

余智亮，汪裕偉

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院腎內科，安徽 蕪湖 241001）

慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退的臨床研究進展

余智亮，汪裕偉*

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院腎內科，安徽 蕪湖 241001）

慢性腎臟病（CKD）是腎內科較常見的疾病之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。近年來，大量研究表明CKD與甲狀腺功能減退之間存在著密切的關系。因此確定最佳的治療方案，可最大程度改善患者的甲狀腺功能，延緩腎衰竭進展。

慢性腎臟?。患谞钕俟δ軠p退；腎衰竭

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是不同原因（如原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球腎炎，腎小管及血管損傷）引起的腎臟結構及功能障礙，持續(xù)時間超過3個月，伴或不伴腎小球濾過率（GFR）下降，血液檢查、尿液檢查或影像學檢查異常。近5年來，美國學者統(tǒng)計CKD已成為美國第八大死亡原因［1］；在我國，有數據表明成年人CKD的患病率為10.8%［2］。臨床上關于CKD的研究已經很成熟，但是對CKD合并甲狀腺功能減退（簡稱甲減）的研究卻很少，近年來，大量研究證明CKD進展與促甲狀腺激素（TSH）水平高及游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平低密切相關，即使TSH水平升高、FT3水平下降在正常范圍內，也會影響腎功能［3］。CKD合并甲減（尤其表現(xiàn)為FT3水平下降）在臨床腎內科很常見，但卻很少引起重視。在機體正常狀態(tài)下，腎臟和甲狀腺可以相互協(xié)同，促進人體生長代謝，但在病理狀態(tài)下，CKD發(fā)展的多個階段都會影響甲狀腺功能，使之處于病理狀態(tài)，甲狀腺功能異常又會進一步加重腎臟結構破壞，兩者之間形成惡性循環(huán)。本文就近年來國內外關于CKD與甲減之間關系的研究進展進行綜述。

1 CKD與甲狀腺功能之間的關系

1.1 CKD導致甲減的可能機制 CKD是一個嚴重的全球性健康問題，可以產生很多并發(fā)癥，包括甲狀腺功能異常、血脂異常以及心血管疾病。有研究表明，在所有CKD患者中有38.6%的患者存在甲狀腺功能障礙，其中亞臨床甲減和甲減占35.3%［4］，而每年又有9.9%的亞臨床甲減可以發(fā)展為甲減［5］。CKD導致甲減的可能的機制有［6］：（1）正常人體內的碘主要通過腎臟清除，CKD患者的GFR明顯下降，導致血清碘的清除減少，使機體內碘離子濃度顯著升高，并進一步抑制甲狀腺激素（TH）的合成（碘阻滯效應）。（2）CKD患者腎臟結構的大量破壞，導致體內5′-脫碘酶活性受到抑制，而5′-脫碘酶在T4、T3的轉化中起到重要的橋梁作用，5′-脫碘酶活性的抑制使外周血中T4向T3轉化減少［7］，導致機體甲狀腺功能異常的同時出現(xiàn)T3降低，形成獨特的低T3綜合征［8］。（3）CKD患者的腎小球通透性增加，使與T3、T4結合的甲狀腺球蛋白的重吸收減少，導致大量T3、T4從尿中丟失。在CKD的嚴重階段，隨著大量激素結合蛋白的丟失，與體內TH的結合減少，進一步導致血清TT3、TT4也顯著降低。（4）CKD患者還可以通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響TH的釋放。CKD患者對促甲狀腺激素釋放激素反應比正常人要慢，導致TH的釋放減少。

1.2 甲狀腺功能低下對CKD的影響 各種原因引起的甲減均會導致全身性低代謝綜合征，進一步引起各個組織、器官的黏液性水腫。其中，甲狀腺功能低下引起的心肌黏液性水腫會導致心肌收縮力損傷、心動過緩、心排血量下降等［8］。此外甲減可以從多方面影響腎臟功能：（1）對血流動力學影響。甲減時患者心輸出量降低，動脈血流減少，反射性引起交感神經興奮、兒茶酚胺分泌增多、外周阻力血管收縮、腎小動脈收縮增強以及腎血流量、腎血漿流量的減少、GFR下降等，最終導致腎臟損傷［9］；（2）對腎臟的直接影響。甲減時體內多種細胞因子增多，如單核細胞趨化蛋白1表達增加可誘導單核巨噬細胞進入腎小球和腎間質，造成周圍組織損傷；甲減時的免疫損傷和氧化應激會導致腎小球、腎小管基底膜的增厚，進一步加重腎臟損傷［10］。（3）對腎小管分泌和重吸收的影響。TH可以影響近端腎小管的滲透性、Na+-H+轉運體活性及Na-K泵的活性，導致水鈉代謝失調［11-13］。Yilmaz等［12］通過對217例CKD患者TH和血流介導的血管舒張之間的關系分析比較得出：低T3是CKD患者內皮功能障礙的重要原因。Gopinatha等［13］通過分析大量社區(qū)老年人甲狀腺功能異常與CKD相關性的數據表明，亞臨床甲減和甲減患者中CKD的發(fā)病率分別為33.9%和27.8%；該研究還表明甲減對腎臟功能的損傷遠比甲狀腺自身免疫性疾病要大。Saini等［14］通過對47例甲減和77例亞臨床甲減患者的對比分析得出，甲減患者血清尿素氮、肌酐和尿酸水平較正常水平明顯升高，而亞臨床甲減患者的血清尿素氮和肌酐水平只輕微升高，此外，該研究還表明，TSH與肌酐和尿酸值呈顯著正相關，血清游離甲狀腺素（FT4）與甲減患者尿酸水平呈負相關，童琪蓉等［15］也通過研究得出，TH水平與CKD嚴重程度呈負相關。

2 CKD合并甲減的治療

TH替代治療是原發(fā)性甲減最主要的治療方法，它不僅可以改善甲減的臨床癥狀，還可以逆轉部分腎功能損傷，但是，對于CKD合并甲減患者的TH替代治療尚無統(tǒng)一定論［16］。近期，Liu等［17］對TH替代治療對合并甲狀腺功能異常的腎病綜合征患者的療效進行了Meta分析，結果表明，TH替代治療可以顯著改善腎病綜合征患者的甲狀腺功能，此外，TH可以增強糖皮質激素受體的表達，進而增強腎病綜合征患者糖皮質激素治療的敏感性，并且，TH在調節(jié)水鈉平衡和腎臟發(fā)育及腎血流動力學方面起著舉足輕重的作用，TH替代治療可以增加腎血流量，促進腎小球基底膜修復，緩解水鈉平衡。此外，Guo等［18］在研究TH聯(lián)合糖皮質激素治療兒童特發(fā)性腎病綜合征中得出，TH水平與血清白蛋白水平變化有關，聯(lián)合小劑量左甲狀腺素治療合并甲狀腺功能異常的腎病綜合征，可以顯著降低尿蛋白，提高血清白蛋白水平。但是，Kapoor等［19］提出TH替代治療對于那些存在短期甲狀腺功能異常的腎病綜合征患者沒有明顯效益。其他關于CKD合并亞臨床甲減的TH替代治療的研究表明TH替代治療可以延緩腎衰竭［20-21］。在TH替代治療劑量方面，Michaelsson等［22］在研究丹麥甲狀腺功能低下患者TH使用劑量中提出，不同國家地區(qū)的患者應根據自身情況調整劑量，否則，可能存在過度治療的風險，對此，國內尚無系統(tǒng)研究。在TH替代治療時機方面，大量研究表明，對于CKD 2～4期患者，及時給予TH替代治療可以顯著改善甲狀腺功能，但是，TH替代治療只能緩解CKD 3～4期患者的腎功能，對于CKD 2期患者沒有明顯改善［23］。王營營等［24］提出，口服碳酸氫鈉既可以提高甲狀腺功能，又可以保存腎臟功能，Disthabanchong等［25］研究表明，在CKD合并甲減的治療中，口服碳酸氫鈉治療的治療組患者的FT3、TT3、FT4明顯升高，而對照組的FT3進一步下降，由此得出口服碳酸氫鈉可以改善甲狀腺功能的結論。但尚未找到明確的臨床依據。

3 小結

CKD是臨床較常見的一種疾病，其臨床發(fā)病率和死亡率均較高，且存在很多并發(fā)癥，多數患者存在甲狀腺功能異常。腎臟與甲狀腺之間存在密切的聯(lián)系，兩者之間可以相互作用，相互影響。CKD患者一方面碘代謝降低，血清碘升高，抑制TH的合成（碘阻滯效應）；另一方由于自身結構的破壞導致T4向T3的轉化減少，而T3、T4從尿中丟失增加，最終導致甲狀腺功能減退［26］；此外，CKD患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節(jié)異常和血液透析也可以影響TH水平，低T3綜合征已經成為CKD的一個顯著特點，目前被認為是一個典型的非甲狀腺疾病的一部分。因此，CKD患者的甲減和亞臨床甲減的發(fā)病率明顯增高。甲狀腺功能低下又可以影響腎血流量、GFR以及腎臟分泌和重吸收能力，進一步破壞腎臟結構，加速腎衰竭的進展。

國內外關于CKD合并甲減患者的治療研究進展很緩慢，臨床上仍主要以TH替代治療為主，TH替代治療既可以提高甲狀腺功能，又可以改善腎臟功能，延緩腎衰竭的進展。雖然目前尚沒有形成系統(tǒng)的TH替代治療方案，臨床上仍傾向于TH替代治療，但是臨床醫(yī)生應該注意控制TH使用的時機和劑量，對于早期CKD合并甲減患者可以不予治療，在需要治療的患者中應根據患者的具體情況調節(jié)TH的劑量，避免過度治療。在我國，關于CKD合并甲減患者治療的研究尚不成熟，目前仍沒有系統(tǒng)的研究TH替代治療的效果及適宜的治療劑量。我們需要尋找更多的臨床依據，確定最佳的治療方案，以最大程度改善患者的甲狀腺功能，延緩腎衰竭進展。

［1］Mohamedali M，Reddy Maddika S，Vyas A，et al.Thyroid disorders and chronic kidney disease［J］.Int J Nephrol，2014，2014：520281.

［2］Ahmed MM.Association of renal failure with thyroid dysfunction：a retrospective cohort study［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2014，25（5）：1017-1025.

［3］Khatiwada S，Rajendra KC，Gautam S，et al.Thyroid dysfunction and dyslipidemia in chronic kidney disease patients［J］. BMC Endocr Disord，2015，15：65.

［4］黃燕菊，毛佩菊，奚敏慧.慢性腎臟病住院患者亞臨床甲狀腺功能減退癥的調查［J］.上海醫(yī)學，2012，35（9）：796-797.

［5］Basu G，Mohapatra A.Interactions between thyroid disorders and kidney Disease［J］.Indian J Endocrinol Metab，2012，16（2）：204-213.

［6］曹慧霞，丁士新，馬旭，等.非透析慢性腎臟病患者亞臨床甲狀腺功能減退癥患病情況及其危險因素研究［J］.中國全科醫(yī)學，2012，15（9B）：3012-3014.

［7］Dousdampanis P，Trigka1 K，Vagenakis GA，et al.The thyroid and the kidney：a complex interplay in health and disease［J］. Int JArtif Organs，2014，37（1）：1-12.

［8］王輝，陳麗，朱衛(wèi)國.等.女性原發(fā)性甲減患者甲狀腺功能與腎功能的相關性研究［J］.山東醫(yī)藥，2008，48（42）：48-49.

［9］常維芳.亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展［J］.哈爾濱醫(yī)藥，2011，31（5）：372-373.

［10］Amato A，Santos GM，Neves Fde A.Thyroid hormone action inchronic kidney disease［J］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2008，15（5）：459-465．

［11］Simeoni M，Cerantonio A，Pastore I，et al.The correct renal function evaluation in patients with thyroid dysfunction［J］. J Endocrinol Invest，2016，39（5）：495-507.

［12］Yilmaz MI，Sonmez A，Karaman M，et al.Low triiodothyronine alters flow-mediated vasodilatation in advanced nondiabetic kidney disease［J］.Am J Nephrol，2011，33（1）：25-32.

［13］Gopinath B，Harris DC，Wall JR，et al.Relationship between thyroid dysfunction and chronic kidney disease incommunitydwelling olderadults［J］.Maturitas，2013，75（2）：159-164.

［14］Saini V，Yadav A，Arora MK，et al.Correlation of creatinine with TSH levels in overt hypothyroidism-a requirement for monitoring of renal function in hypothyroid patients?［J］.Clin Biochem，2012，45（3）：212-214.

［15］童琪蓉，毛佩菊.不同分期CKD患者甲狀腺激素異常的臨床研究［J］.中國醫(yī)學工程，2013，21（12）：46-47.

［16］Baumgartnera C，den Elzen WP，Blum MR，et al.Variation in treatment strategies of Swiss general practitioners for subclinical hypothyroidism in older adults［J］.Swiss Med Wkly，2015，14（5）：141-156.

［17］Liu H，Yan W，Xu G.Thyroid hormone replacement for nephrotic syndrome patients with euthyroid sick syndrome：a metaanalysis［J］.Ren Fail，2014，36（9）：1360-1365.

［18］Guo QY，Zhu QJ，Liu YF，etal.Steroidscombined with levothyroxine to treat children with idiopathic nephrotic syndrome：a retrospective single-center study［J］.Pediatr Nephrol，2014，（29）：1033-1038.

［19］Kapoor K，Saha A.Should all nephrotics with thyroid dysfunction betreated with levothyroxine?［J］.Pediatr Nephrol，2014，29（11）：2247.

［20］Shin DH，Lee MJ，Lee HS，et al.Thyroid hormone replacement therapy attenuates the decline of renal function in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism［J］. Thyroid，2013，23（6）：654-661．

［21］Niemczyk S，Niemczyk L，Romejko-Ciepielewska K.Basic endocrinological disorders in chronic renal failure［J］.Endokrynol Pol，2012，63（3）：250-257.

［22］Michaelsson LF，Medici BB，la Cour JL，et al.Treating hypothyroidism with thyroxine/triiodothyronine combination therapy in Denmark：following guidelines or following trends?［J］. Eur Thyroid J，2015，4（3）：174-180.

［23］尹敏，張芝平，劉鋒.慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退患者應用左甲狀腺激素替代治療的臨床意義［J］.吉林醫(yī)學，2014，35（2）：258-261.

［24］王營營，鄒洪斌，張立.老年慢性腎臟病甲狀腺功能低下的研究進展［J］.中國老年學雜志，2012，32（3）：641-643.

［25］Disthabanchong S，Treeruttanawanich A.Oral sodium bicarbonate improves thyroid function in predialysis chronic kidney disease［J］.Am J Nephrol，2010，32（6）：549-556.

［26］趙璐杰，李超林.終末期腎臟病患者甲狀腺功能的變化［J］.中國血液凈化，2012，11（8）：436-438.

（文敏編輯）

Research Progress of Chronic Kidney Disease with Hypothyroidism

YU Zhiliang，WANG Yuwei*

（Department of Nephrology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Chronic kidney disease（CKD）is one of common diseases in clinical nephrology with high morbidity and mortality.In recent years，a number of studies have shown that there is a close relationship between CKD and hypothyroidism.The best treatment strategy should be carried in order to improve the thyroid function，which can delay progression of renal failure.

chronic kidney disease；hypothyroidism；renal failure

R692.5

A

1008-2344（2017）01-0050-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.017

2016-07-31

汪裕偉（1966—），男（漢），主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：慢性腎臟病的診療進展.E-mail：382233219@qq.com