益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王 彤，龍明智

·前沿進(jìn)展·

益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王 彤，龍明智

心血管疾病是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)居民致殘及過早死亡的主要原因，是目前威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”。近年研究表明，特定益生菌可通過改善宿主代謝而降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，益生菌聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療心血管疾病已顯示出巨大潛力。本文綜述了益生菌與高血壓、血脂異常、心血管疾病的關(guān)系，以期為進(jìn)一步提高心血管疾病臨床治療效果等提供新的方法和思路。

益生菌；心血管疾病；高血壓；血脂異常；安全性；綜述

王彤，龍明智.益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：7-10.[www.syxnf.net]

WANG T，LONG M Z.Progress on correlations of probiotics with hypertension，dyslipidemias and cardiovascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：7-10.

2011年世界胃腸病學(xué)組織(WGO)全球指南指出，益生菌是一種活的微生物，給予足夠劑量益生菌對(duì)宿主健康有利，乳酸桿菌和雙歧桿菌制劑(包括食物、藥物和食品添加劑)是目前臨床上最常用的益生菌制劑[1]。大量臨床研究證實(shí)，益生菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)腸道免疫功能及抑制過敏反應(yīng)等作用，已廣泛應(yīng)用于乳制品、功能食品、膳食補(bǔ)充劑和發(fā)酵肉制品[2-3]；近年研究表明，益生菌在改善代謝綜合征[4]、預(yù)防和治療心血管疾病[5]等方面具有確切效果。本文綜述了益生菌與高血壓、血脂異常、心血管疾病的關(guān)系，以期為進(jìn)一步提高心血管疾病臨床治療效果等提供新的方法和思路。

1 益生菌與高血壓的關(guān)系

高血壓是指以體循環(huán)動(dòng)脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)增高為主要特征，伴或不伴心、腦、腎等器官功能或器質(zhì)性損傷的臨床綜合征，是最為重要的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素。據(jù)估計(jì)，2000年全世界成人高血壓患者數(shù)量約為10億，預(yù)計(jì)到2025年成人高血壓患者數(shù)量將達(dá)到15.8億。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在血壓調(diào)節(jié)和鈉代謝過程中發(fā)揮著重要作用，乳酸桿菌和雙歧桿菌等含有某些特定成分的益生菌可通過產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制肽、短鏈脂肪酸、共軛亞油酸和γ-氨基丁酸(GABA)等而調(diào)控RAS系統(tǒng)，具有一定的降壓作用[6-7]。KORHONEN[8]研究表明，益生菌可在蛋白質(zhì)水解過程中產(chǎn)生并釋放ACE抑制肽，進(jìn)而抑制ACE活性并降低血壓。近年來，大量體外和體內(nèi)研究表明，益生菌和益生菌發(fā)酵食品對(duì)高血壓的控制效果確切：SIPOLA等[9]研究表明，經(jīng)乳酸菌LBK-16H菌種發(fā)酵的酸牛奶含有ACE抑制肽，能有效延緩自發(fā)性高血壓大鼠高血壓病程進(jìn)展；TSAI等[10]研究結(jié)果顯示，大鼠連續(xù)8周口服富含較高ACE抑制肽的多種益生菌發(fā)酵的大豆酸奶后收縮壓明顯降低；SEPPO等[11]研究結(jié)果顯示，36例高血壓患者連續(xù)21周每天口服由乳酸菌LBK-16H菌種發(fā)酵的酸牛奶150 ml后收縮壓平均下降(6.7±3.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；MIZUSHIMA等[12]研究結(jié)果顯示，46例年齡23～59歲男性臨界高血壓患者連續(xù)4周每天口服經(jīng)乳酸菌發(fā)酵的酸牛奶160 g后收縮壓平均下降5.2 mm Hg〔95%CI(-10.1，-0.3)〕，舒張壓平均下降2.0 mm Hg〔95%CI(-5.4，1.5)〕；INOUE等[13]研究結(jié)果顯示，39例輕度高血壓患者連續(xù)12周每天服用經(jīng)乳酸桿菌Shirota株發(fā)酵的富含GABA(1 mg/ml)的酸牛奶100 ml后收縮壓平均降低(17.4±4.3)mm Hg，舒張壓平均降低(7.5±5.7)mm Hg。一項(xiàng)基于14項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，702例受試者服用益生菌發(fā)酵乳后收縮壓平均下降3.10 mm Hg〔95%CI(-4.64，-1.56)〕，舒張壓平均下降1.09 mm Hg〔95%CI(-2.11，-0.06)〕，表明益生菌可有效降低高血壓前期和輕度高血壓患者收縮壓和舒張壓，有效預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生[14]。

2 益生菌與血脂異常的關(guān)系

血脂異常是指脂肪代謝過程中以總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為代表的脂質(zhì)水平異常升高。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，而脂質(zhì)代謝異常是最重要的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素；血清TC水平每較其參考范圍上限(5.2 mmol/L)升高1.0 mmol/L則冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高35%，而血清TC水平降低1%則心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低2%～3%[15]。目前，益生菌降脂的確切作用機(jī)制尚不十分明確，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)益生菌可吸收膽固醇并黏附、滲入菌體細(xì)胞膜或細(xì)胞壁[16]；(2)益生菌可產(chǎn)生膽鹽水解酶并促進(jìn)膽汁酸排泄[17]；(3)益生菌可分泌胞外多糖并與去結(jié)合型膽酸鹽結(jié)合，進(jìn)而減少腸道對(duì)膽固醇的吸收[18]；(4)益生菌可通過發(fā)酵碳水化合物而產(chǎn)生丙酸等短鏈脂肪酸，進(jìn)而抑制脂肪酸及膽固醇合成[19]。近年來，關(guān)于益生菌降脂作用的臨床研究報(bào)道較多。AL-SHERAJI等[20]研究結(jié)果顯示，采用益生菌飼喂高脂膳食大鼠8周后其血漿TC、LDL-C和丙二醛(MDA)水平低于單純高脂膳食大鼠。AL-MUZAFAR等[21]研究表明，攝入益生菌制劑16周可有效改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)雄性大鼠脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗，并具有一定的抗炎作用。KIM等[22]研究表明，益生菌合劑可有效降低高膽固醇大鼠TC、TG和LDL-C。FUENTES等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)將60例志愿者分為安慰劑組、益生菌組及試驗(yàn)組(服用含3種植物桿菌成分的益生菌合劑)，12周后試驗(yàn)組受試者膽固醇水平下降13.6%，且基線膽固醇水平較高者(2 510～3 000 mg/L)12周后TC、LDL-C及氧化修飾低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL-C)分別下降17.4%、17.6%及15.6%，基線膽固醇水平較低者(2 000～2 500 mg/L)TC下降9.4%，證實(shí)益生菌及益生菌合劑可有效降脂，且更適用于基線膽固醇水平較高者。張澤生等[24]研究結(jié)果顯示，高脂飲食倉鼠分別采用鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌、植物乳桿菌和嗜酸乳桿菌菌液灌胃6周后其血清TC、TG水平，肝臟中TC、TG含量及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)均有效降低，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平均有效升高，其中以鼠李糖乳桿菌作用最強(qiáng)。劉瑞芳等[25]對(duì)60例危重癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，添加益生菌制劑(金雙歧)可有效改善患者脂代謝，且與益生菌牛奶聯(lián)用具有協(xié)同增效作用。一項(xiàng)納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、包含641例2型糖尿病患者的Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，服用益生菌者LDL-C下降8.32 mg/dl〔95%CI(-15.24，-1.40)〕、TC下降12.19 mg/dl〔95%CI(-17.62，-6.75)〕[26]。一項(xiàng)納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共包括14項(xiàng)研究)的Meta分析結(jié)果顯示，606例正常者/高膽固醇患者補(bǔ)充益生菌后TC凈變動(dòng)8.40 mg/dl〔95%CI(-13.63，-3.61)，P=0.02〕，低密度脂蛋白(LDL)凈變動(dòng)6.63 mg/dl〔95%CI(-10.63，-2.63)，P=0.01〕，高密度脂蛋白(HDL)凈變動(dòng)0.59 mg/dl〔95%CI(-0.92，2.09)，P=0.84〕，TG凈變動(dòng)-1.32 mg/dl〔95%CI(-6.49，3.85)，P=0.51〕，表明補(bǔ)充益生菌可有效降低正常者/高膽固醇血癥患者血清TC和LDL水平，有利于降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。

3 益生菌與心血管疾病的關(guān)系

心血管疾病是指以心臟和血管疾病、肺循環(huán)疾病及腦血管疾病為主的一組循環(huán)系統(tǒng)疾病，近年來其在全世界因病死亡原因構(gòu)成中所占比例逐年升高，目前已成為威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”。心血管疾病致病原因多種多樣，微生物占有一席之地，如腸道微生物對(duì)能量代謝和肥胖的局部影響、牙周疾病與冠心病的遠(yuǎn)端關(guān)聯(lián)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物衍生的具有生物活性的代謝產(chǎn)物三甲胺N-氧化物(TMAO)可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[28-29]，并可以作為預(yù)測急性冠脈綜合征患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子[30]，這打破既往認(rèn)為益生菌在心血管疾病的應(yīng)用方面僅限于代謝和飲食相關(guān)過程的傳統(tǒng)觀念，提示益生菌具有直接的心臟保護(hù)作用，有利于改善心肌缺血損傷和心功能。近期，有學(xué)者在研究炎癥性腸病機(jī)制過程中發(fā)現(xiàn)腸細(xì)胞上存在鼠李糖乳桿菌，純化后提取其上清液發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白p75，而術(shù)前30 min采用由鼠李糖乳桿菌分離純化的p75蛋白進(jìn)行預(yù)處理可有效減輕缺血/再灌注(I/R)大鼠心肌梗死面積并呈劑量依賴性，提示鼠李糖桿菌可通過激活抗凋亡Akt和抑制促凋亡p38絲裂原活化蛋白激酶兩條途徑而增強(qiáng)p75蛋白對(duì)I/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[31]。LAM等[32]研究表明，在心肌梗死大鼠飲用水中連續(xù)添加含有植物乳桿菌的益生菌飲料14 d后，其心肌缺血面積減少29%，缺血后恢復(fù)速度升高23%，證實(shí)益生菌具有一定的心臟保護(hù)作用。

4 益生菌的安全性

目前，益生菌已逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，但對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)莫衷一是。2011年，美國衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量管理署(AHRQ)在詳盡回顧了622項(xiàng)包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等在內(nèi)的6大屬益生菌相關(guān)研究后發(fā)布報(bào)告稱，現(xiàn)有益生菌相關(guān)臨床試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)其增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)[33]，但批評(píng)家們認(rèn)為，這一結(jié)論是以益生菌悠久的使用歷史、對(duì)大多數(shù)人群是安全的這一假設(shè)為前提并在一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和在體實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上得出的，而現(xiàn)實(shí)中已有許多益生菌帶來諸如全身感染、過度免疫應(yīng)答、不良代謝及胃腸道反應(yīng)等的病例報(bào)告。因此，益生菌相關(guān)不良事件發(fā)生率及其嚴(yán)重程度等還需更多研究進(jìn)一步深入探討。

5 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)心血管疾病治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β-受體阻滯劑易引起咳嗽、頭暈、低血壓和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)，而隨著益生菌在功能性食品和保健品中的市場化擴(kuò)大，益生菌制劑逐漸成為普通民眾可以負(fù)擔(dān)得起的健康產(chǎn)品，其與傳統(tǒng)心血管疾病治療藥物相比作用更加溫和，與心血管疾病治療藥物聯(lián)用的潛力巨大、前景廣闊。關(guān)于腸道微生物及益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的基礎(chǔ)研究、臨床研究仍是未來發(fā)展方向，可為進(jìn)一步提高心血管疾病臨床治療效果等提供新的方法和思路。

[1]GUARNER F，KHAN A G，GARISCH J，et al.World Gastroenterology Organisation Global Guidelines：probiotics and prebiotics October 2011[J].J Clin Gastroenterol，2012，46(6)：468-481.DOI：10.1097/MCG.0b013e3182549092.

[2]NEEF A，SANZ Y.Future for probiotic science in functional food and dietary supplement development[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2013，16(6)：679-687.DOI：10.1097/MCO.0b013e328365c258.

[3]毛友輝，朱薇，鄧放明，等.益生菌的研究進(jìn)展及其在食品中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11(20)：3978-3980，3977.

[4]郭俊霞，張艷貞，陳文.益生菌改善代謝綜合癥研究進(jìn)展[J].食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報(bào)，2014，5(6)：1583-1588.

[5]THUSHARA R M，GANGADARAN S，SOLATI Z，et al.Cardiovascular benefits of probiotics：a review of experimental and clinical studies[J].Food Funct，2016，7(2)：632-642.DOI：10.1039/c5fo01190f.

[6]UPADRASTA A，MADEMPUDI R S.Probiotics and blood pressure：Current insights[J].Integr Blood Press Control，2016，9：33-42.DOI：10.2147/IBPC.S73246.eCollection 2016.

[7]ROBLES-VERA I，TORAL M，ROMERO M，et al.Antihypertensive Effects of Probiotics[J].Curr Hypertens Rep，2017，19(4)：26.DOI：10.1007/s11906-017-0723-4.

[8]KORHONEN H.Milk-derived bioactive peptides：From science to applications[J].J Funct Foods，2009，1(2)：177-187.

[9]SIPOLA M，F(xiàn)INCKENBERQ P，SANTISTEBAN J，et al.Long-term intake of milk peptides attenuates development of hypertension in spontaneously hypertensive rats[J].J Physiol Pharmacol，2001，52(4 Pt 2)：745-754.

[10]TSAI J S，LIN Y S，PAN B S，et al.Antihypertensive peptides and γ-aminobutyric acid from prozyme 6 facilitated lactic acid bacteria fermentation of soymilk[J].Process Biochemistry，2006，41(6)：1282-1288.

[11]SEPPO L，KEROJOKI O，SUOMALAINEN T，et al.The effect of a Lactobacillus helveticus lbk-16 h fermented milk on hypertension：A pilot study on humans[J].Milchwissenschaft，2002，57(3)：124-127.

[12]MIZUSHIMA S，OHSHIGE K，WATANABE J，et al.Randomized controlled trial of sour milk on blood pressure in borderline hypertensive men[J].Am J Hypertens，2004，17(8)：701-706.

[13]INOUE K，SHIRAI T，OCHIAI H，et al.Blood-pressure-lowering effect of a novel fermented milk containing gamma-aminobutyric acid(GABA)in mild hypertensives[J].Eur J Clin Nutr，2003，57(3)：490-495.

[14]DONG J Y，SZETO I M，MAKINEN K，et al.Effect of probiotic fermented milk on blood pressure：a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Br J Nutr，2013，110(7)：1188-1194.DOI：10.1017/S0007114513001712.

[15]MANSON J E，TOSTESON H，RIDKER P M，et al.The primary prevention of myocardial infarction[J].N Engl J Med，1992，326(21)：1406-1416.

[16]MARIUSH T M，ISMAIL S H.Clinical Effects of Probiotic Supplementation on Type-2 Diabetic Iraqi Patients Associated with Dyslipidemia[J].J Phys Pharm Adv，2013，3(9)：239-246.

[17]HUANG Y，WANG X，WANG J，et al.Lactobacillus plantarum strains as potential probiotic cultures with cholesterol-lowering activity[J].J Dairy Sci，2013，96(5)：2746-2753.DOI：10.3168/jds.2012-6123.

[18]HOMAYOUNI A，PAYAHOO L，AZIZI A.Effects of Probiotics on Lipid Profile：A Review[J].Am J Food Tech，2012，7：251-265.

[19]REN T，ZHU J，ZHU L，et al.The Combination of Blueberry Juice and Probiotics Ameliorate Non-Alcoholic Steatohepatitis(NASH)by Affecting SREBP-1c/PNPLA-3 Pathway via PPAR-α[J].Nutrients，2017，9(3).pii：E198.DOI：10.3390/nu9030198.

[20]AL-SHERAJI S H，ISMAIL A，MANAP M Y，et al.Hypocholesterolaemic effect of yoghurt containing Bifidobacterium pseudocatenulatum G4 or Bifidobacterium longum BB536[J].Food Chem，2012，135(2)：356-361.DOI：10.1016/j.foodchem.2012.04.120.

[21]AL-MUZAFAR H M，AMIN K A.Probiotic mixture improves fatty liver disease by virtue of its action on lipid profiles，leptin，and inflammatory biomarkers[J].BMC Complement Altern Med，2017，17(1)：43.DOI：10.1186/s12906-016-1540-z.

[22]KIM S J，PARK S H，SIN H S，et al.Hypocholesterolemic Effects of Probiotic Mixture on Diet-Induced Hypercholesterolemic Rats[J].Nutrients，2017，9(3).pii：E293.DOI：10.3390/nu9030293.

[23]FUENTES M C，LAJO T，CARRIN J M，et al.Cholesterol-lowering efficacy of Lactobacillus plantarum CECT 7527，7528 and 7529 in hypercholesterolaemic adults[J].Br J Nutr，2013，109(10)：1866-1872.

[24]張澤生，王俊輝，李健，等.四株益生菌對(duì)高脂血癥倉鼠降血脂作用的研究[J].食品工業(yè)科技，2012，33(12)：365-367，381.

[25]劉瑞芳，程青虹，李建華，等.金雙歧和益生菌酸奶對(duì)危重患者脂代謝影響的研究[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2016，36(7)：628-633.DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2016.07.012.

[26]HENDIJANI F，AKBARI V.Probiotic supplementation for management of cardiovascular risk factors in adults with type Ⅱ diabetes：A systematic review and meta-analysis[J].Clin Nutr，2017.pii：S0261-5614(17)30065-1.DOI：10.1016/j.clnu.2017.02.015.

[27]SHARMA S，KURPAD A V，PURI S.Potential of probiotics in hypercholesterolemia：A meta-analysis[J].Indian J Public Health，2016，60(4)：280-286.

[28]WANG Z，KLIPFELL E，BENNETT B J，et al.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature，2011，472(7341)：57-63.DOI：10.1038/nature09922.

[29]BENNETT B J，DE AGUIAR VALLIM T Q，WANG Z，et al.Trimethylamine-N-oxide，a metabolite associated with atherosclerosis，exhibits complex genetic and dietary regulation[J].Cell Metab，2013，17(1)：49-60.DOI：10.1016/j.cmet.2012.12.011.

[30]LI X S，OBEID S，KLINGENBERG R，et al.Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes：a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors[J].Eur Heart J，2017，38(11)：814-824.DOI：10.1093/eurheartj/ehw582.

[31]ZHAO B，SUN G，F(xiàn)ENG G，et al.Carboxy terminus of heat shock protein(HSP)70-interacting protein(CHIP)inhibits HSP70 in the heart[J].J Physiol Biochem，2012，68(4)：485-491.DOI：10.1007/s13105-012-0161-3.

[32]LAM V，SU J，KOPROWSKI S，et al.Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats[J].FASEB J，2012，26(4)：1727-1735.DOI：10.1096/fj.11-197921.

[33]HEMPEL S，NEWBERRY S，RUELAZ A，et al.Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease[J].Evid Rep Technol Assess(Full Rep)，2011(200)：1-645.

(本文編輯：鹿飛飛)

Progress on Correlations of Probiotics with Hypertension，Dyslipidemias and Cardiovascular Disease

WANGTong，LONGMing-zhi

TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210011，ChinaCorrespondingauthor：LONGMing-zhi，E-mail：longmzh@hotmail.com

Cardiovascular disease，as the first "killer" that threating human health at present，is the primary cause of disability and premature death in global.In recent years，many studies suggested that， specific probiotics can significantly reduce the risk of cardiovascular disease through improving the host metabolism，probiotics combined with conventional drugs treatment showed enormous potential in treating cardiovascular disease.This paper reviewed the correlations of probiotics with hypertension，dyslipidemias and cardiovascular disease，to provide new methods and ideas for further improving the clinical therapeutic effect of cardiovascular disease.

Probiotics；Cardiovascular disease；Hypertension；Dyslipidemias；Safety；Review

龍明智，E-mail：longmzh@hotmail.com

R 453.9 R 54

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.002

2017-04-15；

2017-07-10)

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院