探討NLGN-3蛋白作為針刺治療脆性X綜合征的作用機制靶目標(biāo)的可行性

張晨驥,張學(xué)君,陳蘭芳,賴淑貴,吳強(福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350122)

探討NLGN-3蛋白作為針刺治療脆性X綜合征的作用機制靶目標(biāo)的可行性

張晨驥,張學(xué)君,陳蘭芳,賴淑貴,吳強(福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350122)

脆性X綜合征(fragile X syndrome, FXS)是導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯最為常見的原因之一,然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)至今未取得很好的療效。臨床實踐及科學(xué)研究表明,針刺療法對精神發(fā)育遲滯具有較為明顯的治療效果,但迄今對其治療作用機制的研究尚不成熟。鑒于此,該文將圍繞目前對FXS的研究現(xiàn)狀,對NLGN-3蛋白作為針刺治療FXS作用機制靶目標(biāo)的可行性進行闡述。

針刺療法;脆性X綜合征;NLGN-3蛋白;綜述

脆性X綜合征(fragile X syndrome, FXS),又稱馬丁-貝爾綜合征,該病是X染色體伴性遺傳疾病,是最常見的遺傳性智力低下疾病之一,也是單一基因造成自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)最常見的己知原因[1]。在正常人群中,FXS的男、女童發(fā)病率分別約為1/4000和1/6000[2],兒童智力低下(智商常為40～60)和自閉(孤獨癥)是FXS最為典型的臨床表現(xiàn),此外還包括長臉、大耳輪、高腭弓等特殊面容;常于青春期發(fā)生的巨睪癥;語言、行為以及常伴有的焦慮、易激惹、自閉等心理障礙[3]。由于FXS具有發(fā)病率高,遺傳性強,同時罹患該疾病的患者存在智力低下、自理能力差、社會交往障礙等弱勢因素,給社會和家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)。經(jīng)過多年的臨床實踐,本課題組觀察到針刺長強穴對此類精神發(fā)育遲滯患兒認(rèn)知功能具有顯著的改善作用,在總體療效上與常規(guī)頭針療法無明顯差異,均能有效改善患者的言語商、操作商及總智商[4-6]。在近年來NLGN-3蛋白與ASD相關(guān)性的現(xiàn)代研究不斷深入的情況下,為明確以上針刺作用的機制,筆者將對NLGN-3蛋白作為針刺治療FXS作用機制靶目標(biāo)的可行性進行分析。

1 發(fā)病機理研究現(xiàn)狀

目前的研究表明,FXS的發(fā)病與X染色體上的智力低下基因(fragile X mental retardation-1, FMR-1)異常甲基化和(CGG)重復(fù)序列突變有關(guān),即患者的X染色體Xq27.3處的FRM-1基因上的CGG重復(fù)序列出現(xiàn)不明原因的擴增,從而抑制了所在或周圍基因的正常表達(dá)。在正常人群中,X染色體脆性X部位處FRM-1基因上的(CGG)n三核甘酸重復(fù)序列約為30 bp,然而在正常男性傳遞者和女性攜帶者則擴增至150～500 bp,此時上游250 bp處的CpG島未被甲基化,這種前突變(premutation, PM)一般無或只有輕微癥狀。另一種情況,因女性攜帶者的CGG區(qū)在向受累后代傳遞過程中存在著進一步擴增的趨勢,以致(CGG)n三核甘酸重復(fù)序列在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性則可能達(dá)到1000～3000 bp,導(dǎo)致相鄰的CpG島也被甲基化,這種全突變(full mutation, FM)可關(guān)閉相鄰基因生物活性的表達(dá),從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀[7]。據(jù)有關(guān)報道,約95%以上的FXS患者是由上述全突變基因型造成的[8]。與此同時,在對FXS的進一步研究中,不少學(xué)者觀察到這些患者還存在組蛋白乙?；浇档偷默F(xiàn)象[9]。甲基化、組蛋白去乙酰化兩者均涉及基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),之間相互作用導(dǎo)致FMR-1基因處于轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài),使FMR1基因生物活性表達(dá)失活,從而導(dǎo)致FMR-1的蛋白產(chǎn)物(fragile X mental retardation protein, FMRP)的缺失。FMRP蛋白在全身廣泛分布與表達(dá),在腦內(nèi)神經(jīng)元的表達(dá)尤為突出,許多研究都提示FMRP蛋白通過調(diào)節(jié)mRNA的翻譯和蛋白質(zhì)的合成,從而影響突觸的形成和功能[10-12],即改變了突觸可塑性,因后者與學(xué)習(xí)、記憶能力密切相關(guān),最終造成了FXS患者智力低下等表現(xiàn)[13]。

2 治療方法研究現(xiàn)狀

目前的研究提示現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于FXS的治療尚無明確、有效的方法。例如針對FXS患者的FMRP蛋白缺失,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采取基因治療技術(shù),對FMR1基因敲除小鼠(FXS模型小鼠)注射腺病毒,或者直接對其添加FMRP蛋白。但由于基因治療技術(shù)的操作要求高,并且直接添加FMRP蛋白的治療方式所帶來的風(fēng)險尚未明確,總之兩者都還需要較長時間的臨床及實驗研究[14]。再者,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還使用L型Ca2T通道阻滯劑、親代謝性谷氨酸鹽受體5(metabotrop ic glutamate recep tor 5, raGluR5)拮抗劑、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK3)抑制劑等藥物對FXS進行治療,雖然均能起到一定的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用,但同樣缺乏大樣本的臨床研究,并且其中部分藥物還具有毒副反應(yīng),導(dǎo)致無法有效、明確地指導(dǎo)臨床。二甲胺四環(huán)素有時也可用于臨床治療兒童和成人FXS,但當(dāng)8歲以下兒童使用時常會造成牙齒變黑、腹瀉等影響,并且還可能引起起疹、關(guān)節(jié)腫脹或劇烈頭痛等嚴(yán)重反應(yīng)[15]。反觀針刺療法在治療FXS等造成的精神發(fā)育遲緩(mental retardation, MR)疾病上,對于改善患者的智力及社會適應(yīng)能力兩方面具有獨特而明顯的效果,具有簡、便、廉、驗的獨特優(yōu)勢,因此患者及家長都較為容易接受[16]。靳瑞教授是我國較早開展針刺治療小兒腦病的針灸醫(yī)家,其“靳三針”己聞名并轟動全世界,其中四神針、智三針、顳三針、腦三針為主穴是靳瑞教授總結(jié)幾十年臨床經(jīng)驗總結(jié)出來的一套較為完善和效果獨特的治療兒童MR的“三針”治療體系[17]。如夏慧蕓[18]觀察到醒腦益智針刺和靳三針為主針剌兩種方法結(jié)合現(xiàn)代康復(fù)干預(yù)均可促進MR患者智力發(fā)育水平的提高,并且對于患者的視聽覺與大腦血供功能都具有改善作用。田永萍等[19]觀察到益智聰慧針刺法對于促進MR患者智商的發(fā)育具有較好的改善作用;黃勁柏等[20]觀察到針刺可以促進MR患者的智力恢復(fù),提高患者的社會適應(yīng)能力,具有較好的臨床療效。本課題組經(jīng)過臨床觀察與實驗研究,并且基于針刺長強穴治療MR患者57例進行多中心臨床報告[6],觀察到針刺長強穴對FXS等造成的MR患者在流涎、排便、數(shù)字概念及應(yīng)用、對陌生人反應(yīng)等方面具有較為顯著的改善作用,同時針刺長強穴對FMR1基因敲除小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力同樣具有正向作用[21-22]。鑒于針刺療法可以有效彌補現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在此病治療上的不足,亟需學(xué)者找到一個合適的突破口進行相關(guān)的作用機制研究,從而為臨床實踐的進一步開展提供理論依據(jù)及有關(guān)指導(dǎo)。

3 作用機制研究現(xiàn)狀

基于目前的研究現(xiàn)狀,由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對FXS治療作用的局限性,針刺療法的治療作用機制研究顯得尤為必要。本課題組在過去十幾年從事精神發(fā)育遲滯、孤獨癥伴智力低下的臨床實踐和實驗研究[4-6],觀察到針刺長強穴對ASD患者學(xué)習(xí)記憶能力具有顯著的改善作用。同時,有關(guān)動物實驗結(jié)果表明針刺“后海穴”(即人的長強穴)可以改善FMR1基因敲除小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力,其機制可能與提高海馬區(qū)BDNF與SYN、GABAA受體α1亞基的表達(dá)有關(guān)[21-22]。兒童智力與學(xué)習(xí)記憶能力低下是FXS患者普遍的臨床表現(xiàn),筆者通過搜集、整合、分析近年來的相關(guān)研究成果,觀察到目前對于針刺療法改善學(xué)習(xí)記憶能力的研究還未成熟,主要集中在細(xì)胞凋亡[23]、細(xì)胞粘附機制和其他突觸可塑性相關(guān)蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)等方面。其他的實驗研究則提示針刺還可能對腦血流量[24]、病理形態(tài)學(xué)[25]、能量代謝[26]、神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放產(chǎn)生影響[27]。筆者從近年來的研究成果觀察到,突觸可塑性相關(guān)蛋白與學(xué)習(xí)記憶能力的改善密切相關(guān),是目前研究針刺治療此類疾病的焦點,NLGN-3作為突觸可塑性的重要參與者[28],存在著潛在的研究價值。

4 可行性分析

FXS是由于FMR1基因的異常甲基化與突變導(dǎo)致FMRP蛋白的合成不足,最終影響了突觸的形成和功能而導(dǎo)致的。近年來突觸可塑性的相關(guān)研究方興未艾,對于針刺治療FXS的作用機制需要研究者在突觸可塑性的構(gòu)成成分與通路上開展進一步的探索。突觸的可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān),而學(xué)習(xí)記憶能力低下是FXS患者普遍的臨床表現(xiàn)。大腦通過前后突觸間的連接網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮功能,并對各種信息進行處理。興奮性與抑制性突觸之間的平衡是一個受到嚴(yán)格調(diào)控的過程,需要細(xì)胞粘附分子和支架蛋白的共同參與,從而構(gòu)建軸突與樹突間的聯(lián)系。在大腦中,興奮性與抑制性突觸之間的傳遞主要依賴兩種神經(jīng)遞質(zhì),①谷氨酸(glutamic acid, Glu),發(fā)生在谷氨酸能軸突(即興奮性的前突觸)間的傳遞;②γ-氨基丁酸(aminobutyric acid, GABA),發(fā)生在GABA能軸突(即抑制性的前突觸)間的傳遞。研究發(fā)現(xiàn)neuroligin蛋白家族,包括Neuroligin-1(NLGN-1)、Neuroligin-2(NLGN-2)、Neuroligin-3(NLGN-3),推動了興奮性和抑制性突觸前聯(lián)系的形成,在調(diào)控抑制性和興奮性突觸的數(shù)量方面起到了關(guān)鍵作用[28]。突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95, PSD-95)作為PSD家族中最重要的蛋白成分,其功能主要包括調(diào)節(jié)和聚合受體、穩(wěn)定突觸連接的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體信號等。其中,維持突觸的功能和形態(tài)是PSD-95的主要功能體現(xiàn)[29-30]。PSD-95還能夠在突觸水平對N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)信號進行整合[31]。研究發(fā)現(xiàn)PSD-95與突觸傳遞的長時程增強(long term potentiation, LTP)的功能相似,能夠增加微小興奮性突觸后電流振幅和頻率[32]。因此可以推測PSD-95作為突觸相關(guān)蛋白在學(xué)習(xí)記憶過程中具有重要作用。NLGN-3作為一種突觸后細(xì)胞粘附分子,不僅能通過與PSD-95中的第3個PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合,還可以通過與突觸前的配體(neurexin, NRXN)結(jié)合,定位于突觸后膜,引起相關(guān)神經(jīng)環(huán)路(NRXN-NLGN-SHANK)神經(jīng)元的興奮[33],進而導(dǎo)致BDNF的分泌加強,而由BDNF介導(dǎo)的酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)隨之活化,最后通過PI3K-Akt途徑使PSD-95在突觸后膜匯集,使興奮性與抑制性突觸之間的突觸前分化得到平衡。基于此,NLGN-3通過與PSD-95的結(jié)合來調(diào)控興奮性突觸和抑制性突觸之間的比例,控制興奮性和抑制性突觸的平衡[34-36],從而使得大腦突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力得到改善。目前,國際上對于NLGN-3蛋白對于ASD的學(xué)習(xí)記憶能力的影響己經(jīng)較為明確,導(dǎo)師所帶領(lǐng)的團隊在自閉癥方面的研究表明,針刺長強穴提高自閉癥模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,可能與上調(diào)PSD-95和NLGN-3蛋白的表達(dá)相關(guān)[37-40]。與此同時,有學(xué)者觀察到FMRP與自閉癥的多個基因密切相關(guān),FMRP可以直接控制93個基因[41-44]。此外,最新研究結(jié)果也首次說明NRXN-NLGN蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)參與FXS的核心癥狀的形成,并且觀察到MR可能與NLGN-3基因突變有關(guān)[45-48],均提示自閉癥與FXS患者在學(xué)習(xí)記憶能力低下方面有共同的致病因素。

5 討論

綜上所述,對于針刺治療FXS的作用機制研究還處于初始階段,迫切需要進一步的深入探索。筆者通過搜集、整合、分析了近年來的相關(guān)研究成果,觀察到針刺治療FXS的作用機制與突觸可塑性相關(guān)蛋白聯(lián)系密切,是未來研究的熱點方向。NLGN-3可能通過與PSD-95等突觸可塑性相關(guān)蛋白的相互配合,改善了FXS患者的學(xué)習(xí)記憶能力,從而體現(xiàn)針刺療法的治療作用。鑒于此,NLGN-3蛋白在大腦的表達(dá)可能對FXS患兒的學(xué)習(xí)記憶能力具有正向調(diào)節(jié)作用,NLGN-3蛋白有可能作為針刺治療脆性X綜合征的作用機制的靶目標(biāo)。

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Exploration of the Feasibility of Neuroligin 3 Protein as a Target for the Mechanism of Action of Acupuncture on Fragile X Syndrome

ZHANG C hen-ji, ZHANG Xu e-jun, CHEN Lan-fang, LAI Shu-gui, WU Q iang.Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350122,China

Fragile X syndrome (FXS) is one of the most common causes of mental retardation, but modern medicine has not yet produced a good therapeutic effect.Clinical practice and scientific studies have showed that acupuncture has a marked therapeutic effect on mental retardation, but researches on the mechanism of its action are still not mature.In view of this, this article will focus on the present situation of FXS study and expound the feasibility of NLGN-3 protein as a target for the mechanism of action of acupuncture on FXS.

Acupuncture therapy; Fragile X syndrome; NLGN-3 protein; Review

R246.6

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.01.0113

2016-09-02

1005-0957(2017)01-0113-05

國家自然科學(xué)基金項目(81373720)

張晨驥(1991—),男,2014級碩士生

吳強(1960—),男,教授,博士生導(dǎo)師