FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的新輔助化療后局部進(jìn)展期胰腺癌的手術(shù)療效分析

慕春紅，呂邦策，馬平安

（甘肅省慶陽市人民醫(yī)院 普通外科，甘肅 慶陽 745000）

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）因其起病隱匿，進(jìn)展快，預(yù)后極差，成為消化系統(tǒng)最致命的惡性腫瘤之一[1]。外科手術(shù)聯(lián)合化療是目前胰腺癌治療的最佳方式，但這僅使20%的患者獲益[2]。據(jù)統(tǒng)計[3]，約有超過40%的胰腺癌患者雖無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但伴有廣泛的血管及淋巴結(jié)侵犯，而不能接受及時的手術(shù)治療，該期腫瘤也被稱為局部進(jìn)展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）。LAPC之所以不建議直接手術(shù)切除的原因在于切緣陽性的患者與未接受手術(shù)治療的患者生存期相似[4]。雖然吉西他濱單藥或聯(lián)合放射治療近年來已成為LAPC患者姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但該方案患者應(yīng)答率及是否能明確改善LAPC患者生存期仍有爭議[5]。

目前，對于LAPC患者，系統(tǒng)的化療是其最主要的治療方案。FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康）方案最初被用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌。有研究[6]結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRINOX方案與吉西他濱單藥化療相比可明顯改善轉(zhuǎn)移系胰腺癌患者的中位生存期（11.1個月 vs.6.8個月，P=0.001）。近年來有較多關(guān)于FOLFIRINOX方案治療LAPC的研究發(fā)表，但受到樣本量的限制，對于該方案的安全性及有效性未能得出較為一致的結(jié)論[7]。本研究旨在采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法，對LAPC患者接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的化療方案治療后手術(shù)切除率及臨床療效進(jìn)行比較，以期為臨床治療LAPC選擇更優(yōu)策略提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館及Embase數(shù)據(jù)庫，均從建庫開始至2016年1月。查找FOLFIRINOX方案治療LAPC的隨機(jī)對照試驗(yàn)、臨床對照研究、隊列研究等。中文檢索詞為:FOLFIRINOX方案、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康、局部進(jìn)展期胰腺癌、胰腺惡性腫瘤、LAPC。英文檢索詞為:FOLFIRINOX、5-Fluorouracil、Oxaliplatin、Irinotecan、Leucovorin、Locally Advanced Pancreatic Cancer、Pancreatic Neoplasm。自由詞與主題詞檢索相結(jié)合，語種限制為中文和英語，人群及種族不限，盡可能的追溯參考文獻(xiàn)及灰色文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究須符合以下標(biāo)準(zhǔn):⑴ 研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊列研究、臨床對照研究等；⑵ 研究對象為LAPC患者，化療前有影像學(xué)及病理學(xué)證據(jù)確診；⑶ 干預(yù)措施為FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案，包括FOLFIRINOX方案聯(lián)合其他化療藥物、分子靶向藥物及放療等；⑷ 研究中明確報告了以下指標(biāo)的1項(xiàng)或多項(xiàng):手術(shù)切除率、R0切除率、生存期及化療的不良反應(yīng)等。排除標(biāo)準(zhǔn)為:⑴ 會議摘要、重復(fù)發(fā)表、細(xì)胞學(xué)或動物實(shí)驗(yàn)等；⑵ 研究中無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)報道不詳實(shí)者；⑶ 經(jīng)追溯參考文獻(xiàn)或聯(lián)系作者未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究員嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。首先閱讀題目及摘要對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行初步評價，最后獲取全文后再次對文獻(xiàn)進(jìn)行審核。過程中如有分歧可與第三方商議解決。采用Excle 2007繪制數(shù)據(jù)提取表格，數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括:⑴ 基本資料（第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年代、研究類型、樣本量、化療方案、手術(shù)方式等）；⑵ 結(jié)局指標(biāo)（患者生存期、R0切除率、患者應(yīng)答率、不良反應(yīng)等）。

1.4 質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價按照牛津循證醫(yī)學(xué)中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）推薦的偏倚風(fēng)險評估量表[8]進(jìn)行評價，包括9個條目，主要內(nèi)容為:⑴ 納入排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確；⑵ 是否存在選擇偏倚；⑶ 干預(yù)措施是否標(biāo)準(zhǔn)化；⑷ 治療方案是否標(biāo)準(zhǔn)化；⑸ 結(jié)局指標(biāo)是否標(biāo)準(zhǔn)化；⑹ 混雜因素的控制；⑺ 缺失值的驗(yàn)證；⑻ 隨訪時間是否超過12個月；⑼ 失訪偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata SE 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，如果I2＜50%或P＞0.1，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型（fixed effects model，F(xiàn)EM）Mantel-Haenszel法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；反之則認(rèn)為納入研究間的異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析及敏感性分析判別，如果異質(zhì)性仍存在則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（randomeffects model，REM）M-Hheterogeneity法。合并的數(shù)據(jù)如為連續(xù)變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95% CI，顯著性水平設(shè)定為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入

按照預(yù)先制定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共獲得546條記錄。采用Endnote X6軟件去重287篇后，閱讀題目和摘要排除221篇，其中包括重復(fù)103篇，綜述74篇，動物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞相關(guān)研究21篇，會議摘要6篇，無關(guān)文獻(xiàn)17篇。隨后對初步納入的38篇文獻(xiàn)調(diào)閱全文后再次進(jìn)行篩選，綜述9篇，重復(fù)4篇，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)3篇，無可用數(shù)據(jù)5篇，剔除無關(guān)文獻(xiàn)3篇，最終納入14篇文獻(xiàn)[9-22]進(jìn)行Meta分析。

2.2 納入研究的基本特征

共納入14項(xiàng)研究，其中前瞻性觀察研究1項(xiàng)（1/14，7.14%），回顧性研究13項(xiàng)（13/14，92.86%）。納入研究來自美國10項(xiàng)（10/14，71.43%），法國2項(xiàng)（2/14，14.28%），澳大利亞及英國各1項(xiàng)（1/14，7.14%）。納入患者年限最早為2000年，截止日期最近為2014年。納入患者平均年齡范圍為56～66歲。LAPC診斷標(biāo)準(zhǔn)多參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（4/14，28.57%），其次為美國肝膽胰協(xié)會（AHPBA）診斷標(biāo)準(zhǔn)（3/14，21.43%）。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價

對納入14項(xiàng)研究按照OCEBM推薦的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示，在納入排除標(biāo)準(zhǔn)（10/14，71.43%），選擇偏倚（12/14，85.71%），干預(yù)措施（12/14，85.71%），混雜因素（10/14，71.43%），隨訪時間（10/14，71.43%）條目的報告中評估為低風(fēng)險的研究超過了60%，而在其他條目中低分險報告雖然低于60%，但均高于50%，提示納入的研究質(zhì)量均較高（圖1）。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The basic characteristics of included studies

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險評估Figure 1 Bias risk assessment for the included studiers

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 手術(shù)切除率的分析 納入的研究中10項(xiàng)報告[11-14,16-18,20-22]患者接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后手術(shù)切除率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=82.3%，P=0.000），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示:接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后LAPC患者手術(shù)切除率為59%（95% CI=0.46～0.72，P=0.0001）（圖2）。

2.4.2 R0切除率的分析 納入的研究中9項(xiàng)報告[9,11,13-14,16-18,20,22]患者接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后行手術(shù)治療的R0切除率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=70.5%，P=0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示:FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后接受手術(shù)治療的LAPC患者R0切除率為70.0%（95% CI=0.51～0.88，P=0.001）（圖3）。

圖2 LAPC患者手術(shù)切除率合并結(jié)果Figure 2 Pooled results of surgical resection rate in LAPC patients

圖3 LAPC患者接受手術(shù)治療的R0切除率合并結(jié)果Figure 3 Pooled results of R0 resection rate in LAPC patients after surgery

2.4.3 中位生存期的分析 納入的研究中10項(xiàng)報告[9-10,11,14-18,21-22]患者中位生存期，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=68.8%，P=0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示:接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后LAPC患者的中位生存期為20.63個月（95% CI=16.54～24.73，P=0.001）（圖4）。

圖4 LAPC患者中位生存期合并結(jié)果Figure 4 Pooled results of the median survival in LAPC patients

2.4.4 中位無疾病進(jìn)展期的分析 納入的研究中8項(xiàng)報告[9-12,14,16-17,20]患者的中位無疾病進(jìn)展期，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=60.0%，P=0.015），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示:接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后LAPC患者的中位無疾病進(jìn)展期為13.54個月（95% CI=10.54～16.54，P=0.0001）（圖5）。

圖5 LAPC患者中位無疾病進(jìn)展期合并結(jié)果Figure 5 Pooled results of the median disease-free survival in LAPC patients

2.4.5 FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案治療不良反應(yīng)的分析 納入的研究均報告了FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=41.2%，P=0.059），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示:FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案后患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8%（95% CI=0.05～0.11，P=0.0001）（圖6）。

2.5 發(fā)表偏倚

如圖7所示，對納入的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示各個研究未能向漏斗圖頂部匯集，并有3個研究游離于漏斗圖之外，提示可能存在部分陰性結(jié)果未被發(fā)表的可能（圖7）。

圖6 LAPC患者接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療不良反應(yīng)發(fā)生率合并結(jié)果Figure 6 Pooled results of the incidence of adverse reactions in LAPC patients receiving FOLFIRINOX-based treatment

圖7 漏斗圖評估發(fā)表偏倚Figure 7 Funnel plots for detecting publication bias

3 討 論

胰腺癌是一種惡性程度極高且預(yù)后較差的消化道腫瘤，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計其占人類全部惡性腫瘤的3%，5年生存率不超過5%[23]。目前手術(shù)治療被認(rèn)為是延長胰腺癌患者生存期最有效的策略，但由于胰腺癌起病隱匿，疾病進(jìn)展快，僅有不到15%的患者在初診時可接受根治性胰腺切除術(shù)，大部分的患者一經(jīng)診斷即為LAPC或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此而不能接受有效的手術(shù)干預(yù)[24]。LAPC約占全部胰腺腫瘤的30%～50%[25]，其雖然沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但往往伴有嚴(yán)重的血管侵犯，即使嘗試手術(shù)切除也很難實(shí)現(xiàn)R0切除[26]，因此胰腺癌的新輔助治療已得到廣大外科醫(yī)師的關(guān)注。然而，由于缺乏大樣本、前瞻性臨床研究的支持，新輔助化療的價值也一直存在爭議[27]。已有Meta分析結(jié)果[28]提示，LAPC患者接受新輔助化療后可使約1/3的患者降期并使既往無手術(shù)切除機(jī)會的患者得到手術(shù)治療，甚至有些患者可實(shí)現(xiàn)腫瘤的R0切除。有研究[29]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRINOX方案可有效的改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌的目標(biāo)轉(zhuǎn)移率及中位生存期，但三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率較高。也有研究[30]報道，通過改良FOLFIRINOX方案可有效的降低LAPC患者不良反應(yīng)的發(fā)生率及提高患者的轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除率。由此，F(xiàn)OLFIRINOX方案成為目前研究的焦點(diǎn)。2015年NCCN指南將FOLFIRINOX方案首次寫入了胰腺癌的診治指南，但同時也建議該方案應(yīng)在大的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，并開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法對既往接受以FOLFIRINOX方案為基礎(chǔ)的治療后患者手術(shù)切除率及生存資料進(jìn)行了研究，希望能更加全面準(zhǔn)確的評估該治療策略對LAPC患者帶來的臨床獲益，旨在為更多LAPC患者帶來更優(yōu)的治療方案。

本研究共納入14項(xiàng)臨床研究，714例LAPC患者，Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前接受FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案的LAPC患者手術(shù)切除率為59%（95% CI=0.46～0.72，P=0.0001），其中R0切除率為70.0%（95% CI=0.51～0.88，P=0.001），同時LAPC患者中位生存期為20.63個月（95% CI=16.54～24.73，P=0.001），中位無疾病進(jìn)展期為13.54個月（95% CI=10.54～16.54，P=0.0001），不良反應(yīng)發(fā)生率為8%（95% CI=0.05～0.11，P=0.0001）。Rombouts等[31]對365例LAPC患者的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示FOLFIRINOX方案化療后手術(shù)切除了可達(dá)57%，其中R0切除了可為77%，數(shù)據(jù)合并結(jié)果與本研究基本相近，但國內(nèi)目前仍缺乏同類相關(guān)證據(jù)。

盡管本研究采用Meta分析的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，但仍存在以下局限性:⑴ 納入的研究中多數(shù)為回顧性研究（13/14，92.86%），而隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，明顯的降低了證據(jù)等級；⑵ 納入的研究中對于LAPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，多數(shù)采用NCCN指南推薦意見，但部分研究采用其他確診方法，故而對于結(jié)局指標(biāo)的判定具有一定的影響；⑶ 納入的研究多數(shù)未明確報告FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療方案的實(shí)施細(xì)節(jié)，包括患者篩選、治療劑量、治療周期、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制等，因此不能對數(shù)據(jù)進(jìn)行深層挖掘；⑷ 納入的研究大部分來自于歐美國家，對于以國人為對象的研究缺乏，故結(jié)論的推及還需謹(jǐn)慎；⑸ 納入的研究大部分為單臂研究，僅能對部分結(jié)局指標(biāo)實(shí)現(xiàn)率的合并，未能與其他標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行對比。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRINOX為基礎(chǔ)的治療可提高LAPC手術(shù)切除率，增加R0切除機(jī)會，改善患者生存期，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可作為LAPC降期治療的較優(yōu)方案。但值得推薦更多大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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