生大黃預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的療效觀察

王翀，李國華，葉鵬，陳幼祥，周小江

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，江西 南昌 330006）

經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已廣泛應(yīng)用于膽胰疾病的診斷與治療，而ERCP術(shù)后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是ERCP術(shù)后最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，占ERCP術(shù)后并發(fā)癥的一半多[1]。雖然大多數(shù)PEP屬輕型胰腺炎，但仍有一部分可發(fā)展為重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），甚至危及患者的生命[2-4]，為了如何預(yù)防PEP，研究者們進(jìn)行了大量的工作，但尚未有理想的控制方法。中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)博大精深，有研究[5]表明生大黃對治療急性胰腺炎有顯著的療效。且大黃價(jià)格低廉、副作用小，因此，本研究采用隨機(jī)對照的方法評估生大黃對于預(yù)防PEP及ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

自2012年10月—2013年10月施行ERCP患者共800例，入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～80周歲，術(shù)前血清淀粉酶在正常范圍，志愿接受本試驗(yàn)并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)為:患有嚴(yán)重心血管、腎臟、肝臟疾?。蝗焉锛安溉槠?；對造影劑、生大黃過敏者；急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性發(fā)作、慢性胰腺炎；有精神障礙無自主決定能力者；正參加其它臨床觀察試驗(yàn)者；拒絕簽署知情同意者；研究者認(rèn)為不適合的病例。該研究經(jīng)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并進(jìn)行監(jiān)督，對所納入的研究志愿者均履行告知義務(wù)，充分征得其同意后簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PEP是指進(jìn)行ERCP檢查或治療術(shù)后持續(xù)24 h有明顯的腹痛同時(shí)伴有血清淀粉酶升高3倍以上，并使患者住院時(shí)間延長2 d以上。參照Cotton標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其病情的嚴(yán)重程度分為輕、中、重3級(jí):⑴ 輕度，因PEP的發(fā)生而需要住院治療或延長原計(jì)劃入院時(shí)間至2～3 d；⑵ 中度，4～10 d；⑶ 重度，10 d以上，出現(xiàn)局部或全身并發(fā)癥，需ICU治療或侵入性治療。術(shù)后高淀粉酶血癥是指血清淀粉酶高于正常水平但＜3倍正常水平，無胰腺炎癥狀及體征。

1.3 治療方法

800 名患者隨機(jī)分為觀察組（400例）和對照組（400例）。兩組患者均由消化科操作熟練的醫(yī)生進(jìn)行ERCP手術(shù)。術(shù)后24 h內(nèi)禁食，觀察組于ERCP術(shù)后服用生大黃浸泡液（1次/3 h，統(tǒng)一來源的生大黃每次50 g開水100 mL泡水10 min）至通便為止。對照組僅禁食24 h。并給予補(bǔ)液等ERCP術(shù)后的處理，但禁止使用生長抑素或其他抑制胰腺分泌的藥物。出現(xiàn)大出血、穿孔等手術(shù)并發(fā)癥、須中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)則中斷實(shí)驗(yàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

檢測兩組患者在ERCP術(shù)前和術(shù)后3、24 h血淀粉酶水平，術(shù)前和術(shù)后24 h肝功能、血常規(guī)，并觀察有無腹痛、嘔吐、發(fā)熱等癥狀、腹部體征及通便時(shí)間，必要時(shí)作B超及CT檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 11.0軟件統(tǒng)計(jì)比較各組數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以百分比表示，用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，通過方差分析或t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，F(xiàn)isher確切概率法分析胰腺炎程度，秩和檢驗(yàn)分析患者腹痛的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共有800例患者被納入研究，觀察組與對照組隨機(jī)各分配400例患者。平均年齡（59.35±13.9）歲；406例（50.8%）為女性；ERCP最常見的適應(yīng)證是膽總管結(jié)石（75.8%，606/800）。觀察組和對照組的患者統(tǒng)計(jì)資料，相關(guān)的既往病史和適應(yīng)證差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 ERCP術(shù)患者基本情況、既往病史及診斷

2.2 兩組術(shù)后情況

800例患者中有38例（4.8%）發(fā)生了PEP，其中觀察組8例（2.0%），對照組30例（7.5%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0 1）。對照組中有2例（6.7%）患者并發(fā)中度至重癥胰腺炎，觀察組無中度至重癥胰腺炎，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過保守治療，這些患者完全恢復(fù)，并且無任何并發(fā)癥。觀察組中有20例（5.0%）并發(fā)高淀粉酶血癥，而對照組中有65例（16.3%）并發(fā)高淀粉酶血癥，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）（表2）。

表2 兩組PEP、胰腺炎程度及高淀粉酶血癥比較[n（%）]

觀察組中有60例（15.0%）出現(xiàn)腹痛癥狀，而對照組中有205例（51.3%）出現(xiàn)腹痛，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）（表2），但兩組患者腹痛程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組術(shù)后通便時(shí)間比對照組更短（P＜0.01）。ERCP術(shù)前及術(shù)后，觀察組及對照組的白細(xì)胞（WBC），血清總膽紅素（TBIL），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的血清水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表3）。

表3 臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3 術(shù)后其他并發(fā)癥及生大黃的安全性

生大黃性味苦寒，過量服用可引起嘔吐、頭昏等癥狀。在觀察組未出現(xiàn)生大黃相關(guān)的不良反應(yīng)。所有患者均治愈出院。

3 討 論

從1974年首次進(jìn)行EST以來治療性ERCP的適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)大，并逐漸取代傳統(tǒng)外科手術(shù)，成為膽胰疾病首選治療手段，但其術(shù)后并發(fā)癥，尤其是PEP限制了它的廣泛開展[6-7]。目前對于PEP的發(fā)病機(jī)制一直尚未明確，有研究[8]提示ERCP對胰腺的損傷是PEP的誘發(fā)因素，消化酶和溶酶體水解酶在胞漿空泡中積聚，引起全身性的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。近年來隨著操作技巧的不斷完善，消化內(nèi)鏡和配件的改進(jìn)，目前出血、穿孔、感染等發(fā)生率較前有明顯下降，但PEP的發(fā)生率并沒有明顯下降，使其成為ERCP術(shù)后最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥。從ERCP問世以來研究者們就對如何預(yù)防PEP進(jìn)行不斷的研究。如通過預(yù)防性的置入胰膽管支架或留置鼻膽管[1,9]；使用藥物阻止胰蛋白酶原活化為胰蛋白酶等。由于受到不同地域操作者本身熟練程度及器械改良費(fèi)用問題限制，研究者們更趨向藥物預(yù)防的研究。藥物預(yù)防目前可分為以下方面:⑴ 抑制胰酶的分泌，阻止消化酶積聚，如生長抑素及其類似物奧曲肽，加貝酯等[10-12]；⑵ 阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如rIL-10、類固醇激素、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等[13-14]；⑶ 緩解術(shù)后Oddi括約肌的高壓，如硝酸甘油等[15]。盡管近年進(jìn)行了大量的研究工作，但仍未找出一種有效的、價(jià)格低廉、使用安全、副作用小的藥物[16-18]。

因此，研究人員不斷地研究一些有效且副作用較小的藥物來預(yù)防PEP[19]。目前有研究[5]表明生大黃對治療急性胰腺炎有顯著的療效。這可能與生大黃不僅具有抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶的作用，還能減少炎癥細(xì)胞因子和自由基的釋放，有一定的松弛Oddi括約肌功能，具有廣譜抗菌、維護(hù)腸道屏障功能以及免除腸菌易位的作用有關(guān)[20]。生大黃的使用有著幾千年的歷史，《本草綱目》等著作都對它有詳細(xì)的記載，生大黃味苦性寒，主要成分為大黃素、大黃酸、蒽醌等，為含蒽醌類衍生物。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為大黃有下瘀血、蕩滌胃腸、清熱解毒的功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將大黃的藥用價(jià)值進(jìn)一步發(fā)掘，比如用于治療消化道出血、急性胰腺炎等。我科早在90年代就使用生大黃對胰腺炎患者進(jìn)行治療，效果顯著。

為了探討生大黃是否有預(yù)防PEP的作用，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組PEP發(fā)病率和高淀粉酶血癥要明顯低于對照組，且觀察組術(shù)后無中重度PEP的發(fā)生。這可能與生大黃抑制胰蛋白酶原激活，松弛Oddi括約肌功能，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。由于生大黃同時(shí)具有止血功能，筆者認(rèn)為生大黃可能具有NSAIDs的抗炎癥活性，卻沒有NSAIDs的副作用。生大黃的主要成分是大黃素，有研究[21]提示，大黃素明顯減少了血清淀粉酶，IL-6，過氧化物酶（MPO）和TLR4表達(dá)，減少胰腺和肺損傷。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，生大黃可以明顯減輕患者術(shù)后腹痛的發(fā)生率，而且排便時(shí)間明顯短于對照組。這可能與生大黃可以刺激胃腸道的蠕動(dòng)，降低腹內(nèi)壓有關(guān)。同時(shí)在觀察期間，患者未出現(xiàn)明顯的藥物毒副作用，說明生大黃的使用是安全的。通過以上研究，可以推測生大黃可能通過抑制胰腺外分泌，減少消化酶分泌，促進(jìn)胃腸排空，改善全身內(nèi)毒素血癥，抑制炎癥反應(yīng)，松弛Oddi括約肌等因素從而預(yù)防PEP的產(chǎn)生。

總之，生大黃可能在預(yù)防PEP的發(fā)病率和嚴(yán)重程度以及高淀粉酶血癥問題中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Mazaki T,Mado K,Masuda H,et al.Prophylactic pancreatic stent placement and post-ERCP pancreatitis:an updated meta-analysis[J].J Gastroenterol,2014,49(2):343–355.doi:10.1007/s00535–013–0806–1.

[2]Iorgulescu A,Sandu I,Turcu F,et al.Post-ERCP acute pancreatitis and its risk factors[J].J Med Life,2013,6(1):109–113.

[3]Feurer ME,Adler DG.Post-ERCP pancreatitis:review of current preventive strategies[J].Curr Opin Gastroenterol,2012,28(3):280–286.doi:10.1097/MOG.0b013e3283528e68.

[4]Dumonceau JM,Andriulli A,Deviere J,et al.European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline:prophylaxis of post-ERCP pancreatitis[J].Endoscopy,2010,42(6):503–515.doi:10.1055/s–0029–1244208.

[5]鄒忠東,王烈,姜?jiǎng)俨?大黃早期輔助血液濾過治療重癥急性胰腺炎的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(6):949–951.doi:10.3969/j.issn.1006–5725.2009.06.045.Zou ZD,Wang L,Jiang SB.Effect of high-volume continuous hemo filtration eady aided by rhubarb on treatment of severe acutepancreatitis[J].The Journal of Practical Medicine,2009,25(6):949–951.doi:10.3969/j.issn.1006–5725.2009.06.045.

[6]何祎,張佩翡.內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)術(shù)后引發(fā)急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素分析[J].中國內(nèi)鏡雜志,2010,16(5):462–464.He Y,Zhang PF.Study on risk factors of acute pancreatitis after ERCP[J].China Journal of Endoscopy,2010,16(5):462–464.

[7]Ding X,Zhang F,Wang Y.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:A systematic review and meta-analysis[J].Surgeon,2015,13(4):218–229.doi:10.1016/j.surge.2014.11.005.

[8]Troendle DM,Abraham O,Huang R,et al.Factors associated with post-ERCP pancreatitis and the effect of pancreatic duct stenting in a pediatric population[J].Gastrointest Endosc,2015,81(6):1408–1416.doi:10.1016/j.gie.2014.11.022.

[9]李汛,朱曉亮,周文策,等.經(jīng)內(nèi)鏡胰管支架置入在預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎高危患者中的臨床應(yīng)用[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2010,17(10):1006–1009.Li X,Zhu XL,Zhou WC,et al.Clinical Application of ERCP in Postoperative Pancreatitis Prevention for High-Risk Patients after Endoscopic Duct Stents[J].Chinese Journal of Bases and Clinics in General Surgery,2010,17(10):1006–1009.

[10]Yoo YW,Cha SW,Kim A,et al.The use of gabexate mesylate and ulinastatin for the prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis[J].Gut Liver,2012,6(2):256–261.doi:10.5009/gnl.2012.6.2.256.

[11]鄭鵬飛,黃利利,毛杰,等.奧曲肽聯(lián)合蘭索拉唑防治膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后急性胰腺炎和高淀粉酶血癥的療效[J].中國普通外科雜志,2014,23(2):247–249.doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2014.02.021.Zheng PF,Huang LL,Mao J,et al.Combined effects of octreotide and lansoprazole on prophylaxis and therapy of choledocholithiasis pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP in patients with choledocholithiasis[J].Chinese Journal of General Surgery,2014,23(2):247–249.doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2014.02.021.

[12]鐘騰猛,黃俊玲.奧曲肽聯(lián)合泮托拉唑預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎[J].中國普通外科雜志,2013,22(3):333–336.doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2013.03.015.Zhong TM,Huang JL.Octreotide plus pantoprazole for prevention of post-ERCP pancreatitis[J].Chinese Journal of General Surgery,2013,22(3):333–336.doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2013.03.015.

[13]Katsinelos P,Fasoulas K,Paroutoglou G,et al.Combination of diclofenac plus somatostatin in the prevention of post-ERCP pancreatitis:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Endoscopy,2012,44(1):53–59.doi:10.1055/s–0031–1291440.

[14]Gu WJ,Liu JC.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for prevention of post-ERCP pancreatitis:a complementary metaanalysis[J].Gastrointest Endosc,2013,77(4):672–673.doi:10.1016/j.gie.2012.11.035.

[15]Tenner S,Baillie J,DeWitt J,et al.American College of Gastroenterology guideline:management of acute pancreatitis[J].Am J Gastroenterol,2013,108(9):1400–1415.doi:10.1038/ajg.2013.218.

[16]Bang UC,Semb S,Nojgaard C,et al.Pharmacological approach to acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2008,14(19):2968–2976.

[17]Kubiliun NM,Adams MA,Akshintala VS,et al.Evaluation of Pharmacologic Prevention of Pancreatitis After Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography:A Systematic Review[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(7):1231–1239.doi:10.1016/j.cgh.2014.11.038.

[18]Arain MA,Freeman ML.Pharmacologic prophylaxis alone is not adequate to prevent post-ERCP pancreatitis[J].Am J Gastroenterol,2014 ,109(6):910–912.doi:10.1038/ajg.2014.123.

[19]Chen JJ,Wang XM,Liu XQ,et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a systematic review of clinical trials with a large sample size in the past 10 years[J].Eur J Med Res,2014,19:26.doi:10.1186/2047–783X–19–26.

[20]張德發(fā).大黃輕煎劑預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的臨床研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,9(1):32.doi:10.3969/j.issn.1671–0258.2008.01.018.Zhang DF.Clinical analysis of using light decoction of of rhubarb for prevention of post-ERCP pancreatitis[J].Journal of Shanxi College of Traditional Chinese Medicine,2008,9(1):32.doi:10.3969/j.issn.1671–0258.2008.01.018.

[21]Li ZF,Xia XM,Huang C,et al.Emodin and baicalein inhibit pancreatic stromal derived factor-1 expression in rats with acute pancreatitis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2009,8(2):201–208.