擴(kuò)張型心肌病的中西醫(yī)研究進(jìn)展

盧 磊，劉曉丹，張培影

·前沿進(jìn)展·

擴(kuò)張型心肌病的中西醫(yī)研究進(jìn)展

盧 磊1，劉曉丹1，張培影2

擴(kuò)張型心肌病(DCM)是臨床常見的心肌疾病之一，病因復(fù)雜且起病隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已屬終末期，5年生存率較低。目前，臨床尚缺乏DCM的特異性治療方法，主要以改善患者臨床癥狀為治療原則。近年來，關(guān)于DCM的中西醫(yī)研究成為臨床研究熱點(diǎn)之一，本文綜述了DCM的中西醫(yī)研究進(jìn)展，以期為DCM的有效治療提供參考。

心肌病，擴(kuò)張型；中西醫(yī)；綜述

盧磊，劉曉丹，張培影.擴(kuò)張型心肌病的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(9)：1-6[www.syxnf.net]

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擴(kuò)張型心肌病(DCM)是臨床常見的心肌疾病，主要特征為心室擴(kuò)大，可伴有心室收縮力下降，且起病隱匿，就診時(shí)已屬終末期，患者預(yù)后極差，5年生存率較低。近年來，DCM的發(fā)病率逐年升高，已成為心力衰竭第3位發(fā)病原因，嚴(yán)重影響人們的生命健康和生活質(zhì)量[1-2]。目前，臨床尚無特異性的方法治療DCM，多種治療方法僅能改善患者臨床癥狀，故DCM治療已成為國內(nèi)外臨床研究熱點(diǎn)。隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)發(fā)展，中醫(yī)在改善DCM患者臨床癥狀及預(yù)后等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，并取得了較好的臨床效果。本文綜述了DCM的中西醫(yī)研究進(jìn)展，為尋求新的治療方法提供依據(jù)。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

1.1 主要病因 DCM的病因復(fù)雜，且其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與多種原因(包括病毒感染、遺傳因素、基因突變、自體免疫等)導(dǎo)致心肌損傷有關(guān)[3]。

1.1.1 病毒感染 有研究發(fā)現(xiàn)，DCM可能與腸道病毒、皰疹病毒感染有關(guān)，且部分DCM患者心肌細(xì)胞中檢測(cè)出腸道病毒基因片段[4]。FUJIOKA等[5]通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)在DCM患者心肌細(xì)胞中獲取了柯薩奇病毒(COX)DNA。張曉偉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，COX引發(fā)的心肌炎與DCM患者具有類似的心室重構(gòu)及病理生理學(xué)改變。

1.1.2 遺傳因素、基因突變 遺傳因素和基因突變是近年國際研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。21世紀(jì)初期，美國德克薩斯州兒童醫(yī)院報(bào)道了DCM的遺傳學(xué)研究成果，即1/5～1/4的DCM患者有家族史，且多為常染色體顯性遺傳，同時(shí)也存在其他遺傳方式(如X連鎖遺傳、常染色體隱性遺傳等)。美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)指出DCM可能與基因突變有關(guān)[7]。王虎等[8]對(duì)DCM家族系進(jìn)行候選基因篩查和連鎖分析，成功鑒定出22個(gè)致病基因。研究發(fā)現(xiàn)，DCM患者基因中包含編碼細(xì)胞骨架、細(xì)胞核膜或收縮蛋白突變[9]，核纖層蛋白A/C突變[10]及受磷蛋白突變[11]等3種主要突變類型。

1.1.3 自身免疫 心肌肌球蛋白與某些損傷心肌細(xì)胞的病毒具有類似的基因片段，心肌細(xì)胞受到病毒感染時(shí)可觸發(fā)免疫功能亢進(jìn)，最終導(dǎo)致心肌損傷及DCM。CAFORIO等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IgG自身抗體是DCM自身免疫反應(yīng)的標(biāo)志物。JAHNS等[13]研究證實(shí)，自身免疫與DCM有關(guān)。張群燕等[14]研究發(fā)現(xiàn)，心肌線粒體內(nèi)相關(guān)蛋白抗體與DCM有關(guān)。

1.2 治療方法

1.2.2 免疫療法 DCM患者檢測(cè)出多種免疫球蛋白為臨床治療DCM提供了新的思路，免疫吸附療法、免疫干預(yù)已逐步用于臨床。林潔英等[15]研究表明，大劑量丙種球蛋白聯(lián)合激素治療DCM患兒的療效較好。KISHIMOTO等[16]研究表明，大劑量免疫球蛋白治療DCM合并心力衰竭患者臨床療效較好，可改善患者心功能及預(yù)后，并減輕炎性反應(yīng)。

1.2.3 干細(xì)胞移植 DCM患者心肌細(xì)胞減少、肥大，間質(zhì)膠原纖維增多，而干細(xì)胞移植可修復(fù)受損心肌，改善患者心力衰竭癥狀及預(yù)后。目前，干細(xì)胞移植是治療DCM的新方法，已成為近年國內(nèi)外研究的重要項(xiàng)目之一，但其臨床療效及安全性尚待大規(guī)模臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。ISHIDA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，DCM大鼠模型注射分離自體骨髓干細(xì)胞后心腔明顯縮小，左心室厚度增加。HUANG等[18]研究證實(shí)了冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射自體骨髓單核干細(xì)胞的有效性。

1.2.4 心臟再同步化治療(CRT) CRT可使DCM患者心室起搏順序同步，提高射血分?jǐn)?shù)，改善心功能。研究表明，CRT是治療DCM合并重度心力衰竭的首選方案[19-20]。

1.2.5 植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD) DCM患者常伴有惡性心律失常，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者死亡。研究表明，ICD可降低中度心力衰竭患者病死率[21-22]；ICD適用于心源性猝死的1級(jí)和2級(jí)預(yù)防[23]。

1.2.6 基因治療 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因治療已成為DCM臨床治療的重要領(lǐng)域，但目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。STAUDT等[24]在DCM倉鼠模型的骨骼肌細(xì)胞中導(dǎo)入人肝細(xì)胞生長因子，結(jié)果顯示，其血漿肝細(xì)胞生長因子水平、左心室射血分?jǐn)?shù)升高，提示基因治療可有效改善心功能、抑制心室重構(gòu)。

1.2.7 外科治療 心臟移植是目前公認(rèn)的治療DCM的有效手段，但具有供體較少、排異等缺點(diǎn)，且治療費(fèi)用較高，故臨床應(yīng)用受限。心肌成形術(shù)、左房室瓣重建、心室縮容術(shù)和心室輔助裝置等可改善DCM伴心力衰竭患者臨床癥狀，但患者預(yù)后較差。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)快速發(fā)展，新型藥物和非藥物治療DCM已逐漸應(yīng)用于臨床，并取得了較好的臨床效果，但由于醫(yī)療費(fèi)用較高、醫(yī)療資源短缺及長期預(yù)后不明等因素而導(dǎo)致臨床推廣較困難。

2 中醫(yī)學(xué)研究

2.1 中醫(yī)病名 DCM屬中醫(yī)學(xué)“心脹”“心痹”“喘證”“心悸”“心水”等范疇[25]?！鹅`樞·脹論》中記載：“心脹者，煩心，短氣，臥不安”[26]?！鹅`樞·本臟》中亦有云：“心小則安，邪弗能傷，易傷以憂，心大則憂不能傷，易傷于邪”?！端貑枴け哉摗酚性疲骸靶谋哉撸}不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”。漢代張仲景《金匱要略·水氣病脈證》中記載：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”“水之為病，其脈沉小，屬少陰”[27]。宋代《圣濟(jì)總錄·心臟門》中記載“心衰”病名?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家多主張以“心脹”[28]命名?！吨嗅t(yī)心病診斷療效標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范》制定了DCM中醫(yī)診療方案，并以“心脹”命名。

新常態(tài)，顧名思義，就是在經(jīng)過一段非常態(tài)化發(fā)展?fàn)顟B(tài)后重新轉(zhuǎn)入常態(tài)化發(fā)展的過程。由于我國中國特色社會(huì)主義道路的正確選擇，改革開放到2013年間，我國年均GDP增速基本維持在10%以上，是處于非常態(tài)的高速增長階段。2013年之后，我國年均GDP增速逐漸放緩至6%～7%，恢復(fù)到了常態(tài)化的中高速增長，這一階段就被稱作我國步入了經(jīng)濟(jì)新常態(tài)。

2.2 病因病機(jī) 《素問·痹論篇》有云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也……脈痹不己，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心”[29]，認(rèn)為DCM與外感邪毒、內(nèi)攻于心有關(guān)。《素問·逆調(diào)論》有云：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也……腎者水藏，主津液，主臥與喘也”，認(rèn)為DCM有喘咳、水腫、不得臥等癥狀，多系腎虛水泛之“腎水”所致?！督饏T要略·水氣病》認(rèn)為DCM與“心水”有關(guān)，其病位主要在心。然“腎水”“心水”與“水濕停聚”相關(guān)?！督饏T要略》有云：“心下堅(jiān)，大如盤，邊如旋杯，水飲所作”，認(rèn)為“水濕、痰飲”是DCM的重要病因[30]。明代劉純亦《傷寒治例》有云：“氣虛停飲，陽氣內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動(dòng)而為悸也”，認(rèn)為“心氣不足，水飲停聚”是DCM主要病因[31]。晚清唐容川《血證論》有云：“血積既久，其水乃成”“水病累血，血病累氣”[32]。DCM病因多為內(nèi)外兩端，素體正氣虛損于內(nèi)，衛(wèi)外不固，而外感六淫邪毒于外，則“兩虛相得，乃客其形”，致傷及心之陰陽，而見氣血水內(nèi)停。鄧鐵濤認(rèn)為DCM病位在心，而不局限于心，與肝、脾、肺、腎關(guān)系密切，余臟之異?？芍職鉁⒀?、痰飲停聚等，而后損及心之陰陽，是以氣虛為本，水飲痰濁瘀血等為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)[33]。陳新宇亦認(rèn)為DCM的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為心，乃至五臟之氣血陰陽虧虛，而又當(dāng)以心腎陽虛為主[34]。羅陸一認(rèn)為DCM發(fā)病多為元?dú)馓摱岸境?，后?nèi)舍于心，日久則心衰氣耗，更致肺、脾、腎之虧虛，水飲上凌心肺[35]。張琪認(rèn)為DCM病因?yàn)橄忍觳蛔悖岸境颂?，在正虛基礎(chǔ)上瘀結(jié)水停，屬本虛而標(biāo)實(shí)[36]。廖蔚茜等[37]認(rèn)為氣虛證、血瘀證貫穿了DCM發(fā)病過程?！氨咎摌?biāo)實(shí)”是DCM的基本特點(diǎn)，其病位主要在心，后期累及多個(gè)臟器，病機(jī)以正虛為本，外感邪毒、痰飲水濕、血瘀為標(biāo)，可見虛實(shí)夾雜之特征。

2.3 治療方法

2.3.1 辨證施治 宮進(jìn)亮等[38]根據(jù)長期臨床觀察將DCM分為氣陰兩虛型、心肺氣虛型、心腎陽虛型3個(gè)基本證型。曹玉山將DCM分為痰熱擾心證、心脈痹阻證、氣血兩虛證、陽虛水泛證[39]。蔡婷等[40]將DCM分為“心腎陽虛、陽虛水泛、氣虛血瘀、痰飲阻肺、氣陰兩虧、心肺氣虛”等。張琪結(jié)合經(jīng)典理論及臨床經(jīng)驗(yàn)將DCM分為“氣陰兩虛、瘀水互結(jié)證，腎精虧損、陰陽兩虛證，陽氣虧虛、血瘀水停證”等[41]。帥敏[42]認(rèn)為DCM早期屬于氣陰兩虛證，晚期屬于心、肺、脾、腎俱虛，緩解期以心脾兩虛為主。陸曙認(rèn)為DCM發(fā)病早期以邪實(shí)為主，可分為邪傷心陰、氣陰兩虛等證，中期可分為氣虛血瘀、脾腎陽虛等證，晚期以正虛為主，證見痰瘀飲停、陰陽兩虛，乃至最終陽氣欲脫[43]。DCM病因復(fù)雜，癥侯遷延多變：(1)早期正氣不足，邪毒趁襲，而以邪實(shí)為主，治當(dāng)攻邪為先，必要時(shí)佐扶正祛邪；(2)中期在正虛基礎(chǔ)上，外邪引動(dòng)內(nèi)邪，出現(xiàn)痰濁血瘀飲停之證，且病性多為虛實(shí)夾雜，治宜虛實(shí)兼顧，治當(dāng)補(bǔ)氣利水、活血化瘀，可加用五苓散等補(bǔ)氣利水；(3)后期正虛日漸而邪實(shí)益重，痰瘀飲停、陽虛水泛，著重溫陽利水、化痰逐瘀，可予以真武湯溫陽利水加減；(4)終末期正氣虛衰更甚，且常累及肺、脾、腎諸臟，多出現(xiàn)陰竭陽脫之證，治以回陽救逆，方用參附龍牡湯、獨(dú)參湯等。

2.3.2 經(jīng)方治療 楊紅亞等[44]研究表明，炙甘草湯加味治療DCM的總有效率為82.9%。也有研究表明，炙甘草湯加味治療DCM的臨床療效較好[45-46]。劉海峰等[47]對(duì)6篇文獻(xiàn)，包括408例DCM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，證實(shí)炙甘草湯加味治療DCM臨床療效較好，可改善患者心功能，提高患者的生存質(zhì)量。任艷蕓等[48]采用真武湯加減治療DCM，陽虛甚者予附子加量，瘀血甚者予丹參、川芎加量，陰虛明顯者靜脈滴注生脈注射液，取得了較好的臨床療效。李成林等[49]研究表明，真武湯加味治療DCM的臨床療效較好，并可降低炎性反應(yīng)。崔學(xué)龍等[50]研究表明，真武湯合苓桂術(shù)甘湯化裁治療DCM的有效率為83.30%。補(bǔ)陽還五湯加減[51]、瓜蔞薤白半夏湯加減[52-53]、參附湯合葶藶大棗瀉肺湯[54]治療DCM均取得了較好的臨床療效。

2.3.3 自擬驗(yàn)方 宮進(jìn)亮等[55]研究表明，自擬擴(kuò)心方可提高DCM患者的臨床療效，改善患者心功能。鄧斌等[56]研究表明，自擬強(qiáng)心沖劑治療DCM取得了較好的臨床療效。盧磊等[57]采用自擬心衰合劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療DCM的臨床療效確切，可有效改善患者心功能。李志剛等[58]采用自擬黃芪保心湯治療DCM，結(jié)果顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。自擬靖心湯[59]、溫陽強(qiáng)心湯[60]、健心湯[61]等治療DCM均取得了較好的臨床療效。

2.3.4 中成藥、中藥針劑 目前，治療DCM的中成藥、中藥針劑較多，包括芪藶強(qiáng)心膠囊、參附注射液、丹參注射液、紅花注射液等。宋春海[62]研究表明，參麥注射液治療DCM伴心力衰竭的臨床療效確切，可有效改善患者心功能。陳克壤等[63]研究表明，參麥注射液聯(lián)合左西孟旦治療DCM伴心力衰竭的臨床療效確切。李華波[64]研究表明，穩(wěn)心顆?？捎行Ц纳艱CM患者心臟自主神經(jīng)功能。心血安沖劑[65]、參芪扶正注射液[66]、參附注射液[67]等治療DCM均取得了較好的臨床療效。

2.4 藥物作用機(jī)制 為明確中醫(yī)藥治療DCM的藥物作用機(jī)制，中醫(yī)學(xué)者進(jìn)行一系列相關(guān)基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療DCM具有多途徑、多靶點(diǎn)的作用。

2.4.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及體液因子 DCM的發(fā)生發(fā)展由多種體液因子參與，包括血管加壓素(AVP)、血管升壓素(ADH)、腦鈉肽(BNP)、內(nèi)皮素(ET)等。中藥可通過抑制DCM患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、調(diào)節(jié)患者體液因子而改善患者臨床癥狀及預(yù)后。DCM患者發(fā)生心力衰竭時(shí)，交感腎上腺系統(tǒng)及RAAS過度激活可導(dǎo)致心力衰竭加重，而拮抗交感腎上腺系統(tǒng)及RAAS激活可明顯改善患者的臨床癥狀及預(yù)后。常紅波[68]研究表明，抗纖益心濃縮丸可降低DCM伴心力衰竭大鼠血清BNP、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活的作用，但存在劑量依賴性。張芳等[69]研究表明，參附注射液可改善DCM伴心力衰竭患者心功能，降低血漿BNP、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活。

2.4.2 抑制心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞凋亡是一個(gè)程序性、基因調(diào)控過程，通過內(nèi)源性、外源性及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑影響DCM進(jìn)展。因此，可通過調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)因子而改善DCM患者心功能。沈啟明等[70]研究表明，心復(fù)力顆?？蓽p輕阿霉素致DCM伴心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。研究表明，參附注射液具有減少心肌細(xì)胞凋亡、改善心功能等作用[71-72]。賀振燕等[73]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可調(diào)控凋亡因子Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)，進(jìn)而降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)。

2.4.3 影響心肌能量代謝 心肌能量代謝是維持心臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、更新組織結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，對(duì)維持心臟泵血功能等發(fā)揮著重要作用。于妍[74]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪、黃芪液和參附液可通過改善心肌能量代謝而保護(hù)心肌線粒體，逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。李巖等[75]研究表明，益氣藥可明顯提高肌酸激酶活性，增加腺苷酸轉(zhuǎn)位酶mRNA、肌酸激酶同工酶的表達(dá)。研究表明，益氣溫陽方可調(diào)節(jié)心肌能量代謝，改善心功能[76]。劉秋江[77]研究發(fā)現(xiàn)，加味參附顆粒可提高Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，改善心肌能量代謝。

2.4.4 抗心肌纖維化 心肌纖維化是指由于細(xì)胞外基質(zhì)增生及炎性因子等而導(dǎo)致心肌細(xì)胞膠原增加，心肌膠質(zhì)沉積，造成心肌結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而形成心肌纖維化，引發(fā)心室重構(gòu)，是DCM發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。王振濤等[78]研究表明，抗纖益心方能抑制DCM大鼠心肌轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的表達(dá)，抑制心肌纖維化和心室重塑。鄭義等[79]研究表明，黃芪保心湯可縮小DCM大鼠左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，提高左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率(LVFS)，降低心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)、BNP、可溶性人基質(zhì)裂解素(sST2)，抗心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)，改善心功能。劉長玉等[80]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，芪參益氣滴丸可通過影響TGF-β1mRNA表達(dá)而抑制心肌纖維化。沈祥春等[81]研究表明，氧化苦參堿能抑制大鼠心肌纖維化。

3 小結(jié)與展望

DCM的病因尚不明確，病機(jī)復(fù)雜，已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)之一。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，DCM的治療方案不斷優(yōu)化，可有效改善患者的生活質(zhì)量，但DCM的病死率仍較高。近年來，中醫(yī)學(xué)在DCM的治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，但也存在不足之處：(1)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無法制定和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化診療規(guī)范；(2)缺乏系統(tǒng)性、連續(xù)性臨床研究，且無終點(diǎn)事件的追蹤隨訪研究，遠(yuǎn)期療效尚不明確；(3)缺乏國際認(rèn)可的大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證；(4)缺乏中藥復(fù)方制劑的基礎(chǔ)研究，未系統(tǒng)研究復(fù)方成分的穩(wěn)定性、藥理毒理及作用機(jī)制等。

目前，醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異，臨床應(yīng)加強(qiáng)中西醫(yī)治療DCM的研究，以完善DCM治療體系，發(fā)揮中西醫(yī)治療多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑的作用，為DCM的治療提供新思路。

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江蘇省科技計(jì)劃社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(BE2015624)

1.221000江蘇省徐州市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中醫(yī)院

2.221000江蘇省徐州市中心醫(yī)院

張培影，E-mail：15162106257@139.com

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.09.001

2017-06-02；

2017-09-20)

(本文編輯：李潔晨)