淫羊藿活性成分抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

張季林楊碩徐彭

（1江西省人民醫(yī)院南昌 330006；2江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌 330004）

淫羊藿活性成分抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

張季林1楊碩2徐彭2

（1江西省人民醫(yī)院南昌 330006；2江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌 330004）

淫羊藿；抗腫瘤；綜述

淫羊藿又名仙靈脾，為小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿或朝鮮淫羊藿等的干燥葉，味辛甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的功效。淫羊藿主要的活性成分[1～2]為8位異戊烯基（及其衍生基團(tuán)）的黃酮醇苷類，如淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿次苷Ⅰ、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C等。隨著時(shí)代的發(fā)展，淫羊藿及其活性成分的研究遠(yuǎn)超古人的記載和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的范疇，臨床上已廣泛用于心血管、生殖、骨骼、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫等系統(tǒng)的疾病防治。本文從近年來淫羊藿主要活性成分及其淫羊藿苷的代謝產(chǎn)物淫羊藿素[1～2]的抗腫瘤作用及其機(jī)制研究進(jìn)行歸納總結(jié)，為拓展淫羊藿及其主要活性成分臨床應(yīng)用于治療腫瘤疾病提供依據(jù)。

1 淫羊藿苷的抗腫瘤作用及其機(jī)制

正常情況下，細(xì)胞的增殖與凋亡維持著細(xì)胞總數(shù)的動(dòng)態(tài)平衡，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，是防治腫瘤最為有效的手段之一。李氏[3]報(bào)道淫羊藿苷能抑制人類肝癌細(xì)胞SMMC.7721和HepG2等肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用還與其增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，抑制核因子-κb（NF-κb）的活性有關(guān)；鄭氏等[4]的研究結(jié)果表明淫羊藿苷具有良好的抑制甲狀腺癌B-CPAP細(xì)胞活性的作用，其主要作用途徑可能是其促進(jìn)ROS高表達(dá)，抑制超氧化物歧化酶（SOD）和抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；紀(jì)氏等[5]的研究結(jié)果顯示淫羊藿苷能明顯抑制食管癌細(xì)胞Eca-109和TE-13在裸鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，機(jī)制為淫羊藿苷增強(qiáng)Fas-FasL蛋白表達(dá)，增加FasL和干擾素-γ（IFN-γ）的分泌，誘導(dǎo)裸鼠食管癌細(xì)胞凋亡；高氏[6]的研究結(jié)果顯示淫羊藿苷可明顯抑制細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）蛋白的表達(dá)，使Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)，Bax蛋白表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)人膀胱癌T24細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)既影響細(xì)胞分裂增殖又影響細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期的調(diào)控在腫瘤的發(fā)生和治療中有重要作用。高氏[6]的研究結(jié)果顯示淫羊藿苷通過抑制T24細(xì)胞增殖，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同時(shí)，可使人膀胱癌T24細(xì)胞阻滯于G0/G1期而產(chǎn)生抗腫瘤作用。

惡性腫瘤對(duì)人體的致命危害主要在于腫瘤細(xì)胞向周圍浸潤(rùn)以及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而黏附、遷移和侵襲能力是腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵；與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的多種蛋白因子、基因等與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有關(guān)，因此腫瘤細(xì)胞相關(guān)因子是目前多種抗腫瘤機(jī)制研究中的主要生物指標(biāo)。王氏等[7]從黏附、劃痕損傷等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度淫羊藿苷能抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖和轉(zhuǎn)移；吳氏[8]報(bào)道淫羊藿苷可使轉(zhuǎn)移抑制基因nm23-h1的mRNA表達(dá)水平明顯升高，轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)基因c-myc的mRNA表達(dá)水平明顯減少，從而具有逆轉(zhuǎn)耐氨甲喋呤肺癌A549耐藥細(xì)胞轉(zhuǎn)移表型的作用；張氏[9]報(bào)道淫羊藿苷對(duì)雄激素依賴性前列腺癌LNCaP細(xì)胞有一定的抑制增殖作用，該作用與其降低雄激素受體（AR）蛋白表達(dá)，并抑制其核轉(zhuǎn)位，從而抑制AR通路活化、減少其靶基因活化有關(guān)，也可能與淫羊藿苷抑制HER2-PI3K-Akt信號(hào)通路的活化有關(guān)。

腫瘤組織的內(nèi)皮和血管生成在腫瘤的增殖中也有著重要的作用，它可為腫瘤生長(zhǎng)營(yíng)造良好環(huán)境，提供豐富的營(yíng)養(yǎng)和血液供應(yīng)，以滿足腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)的需要，一旦腫瘤組織內(nèi)皮和血管生成發(fā)生障礙，腫瘤細(xì)胞就會(huì)生長(zhǎng)變緩，甚至發(fā)生凋亡和壞死。王氏等[10]以白介素-1刺激增殖的血管平滑肌細(xì)胞為模型，顯示淫羊藿苷對(duì)增殖血管平滑肌細(xì)胞有促凋亡作用，表明淫羊藿苷可能有抑制腫瘤血管形成的作用。

免疫器官及其釋放的多種免疫因子可殺傷腫瘤細(xì)胞，早期的研究表明淫羊藿及其主要活性成分能在不同環(huán)節(jié)、不同程度地增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過增強(qiáng)免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫因子的活性及腫瘤細(xì)胞的抗原性，達(dá)到抗腫瘤的目的。趙氏等[11]報(bào)道淫羊藿苷通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞CD18和CD54的表達(dá)，從而增加B-MD-C1（ADR+/+）細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞殺傷的敏感性。

2 淫羊藿素的抗腫瘤作用及其機(jī)制

馬氏等[12～13]報(bào)道淫羊藿素對(duì)非小細(xì)胞肺癌H460和A549細(xì)胞均可抑制其增殖，增強(qiáng)其凋亡，機(jī)制與淫羊藿素下調(diào)PI3K、AKT的表達(dá)水平，降低AKT的磷酸化水平，上調(diào)Cleaved-Caspase-9表達(dá)水平，從而抑制PI3K/AKT信號(hào)通路激活有關(guān)；祝氏[14]則報(bào)道淫羊藿素能促進(jìn)肺癌A549細(xì)胞中Bax的表達(dá)，抑制Bcl-2的表達(dá)，且抗癌基因P21及P53基因的表達(dá)水平均上調(diào)，抑制肺癌A549細(xì)胞增殖，使A549細(xì)胞阻滯于S期，而且隨著淫羊藿素濃度的增高、作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其作用效果越強(qiáng)；張氏等[15～16]的研究結(jié)果表明淫羊藿素在體外能明顯抑制人肝癌細(xì)胞HepG2、人肺癌細(xì)胞A549、人腎癌細(xì)胞786-0的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，針對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2，淫羊藿素的效果較吉馬酮、芝麻素、褐藻多糖硫酸酯等三種天然藥物更為顯著，在上述三種人腫瘤細(xì)胞中，淫羊藿素對(duì)人腎癌細(xì)胞786-0的效果最為顯著，其抗腫瘤的機(jī)制為抑制周期相關(guān)蛋白細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）A、D1、E、周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（bcl-2）的表達(dá)，提高促凋亡蛋白bcl-2相關(guān)X蛋白（bax）的表達(dá)；黃氏[17]報(bào)道淫羊藿素抑制人肝癌HepG2細(xì)胞增殖的機(jī)制為其使人肝癌HepG2細(xì)胞的S期周期阻滯，促進(jìn)人肝癌HepG2細(xì)胞調(diào)亡，抑制其遷移和修復(fù)；李氏[18]報(bào)道淫羊藿素能夠抑制腎癌細(xì)胞786-O和Renca的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)其凋亡，能夠明顯降低細(xì)胞中生長(zhǎng)、凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，其對(duì)腎癌細(xì)胞的作用是通過JAK2-STAT3信號(hào)通路起作用的；在小鼠腎癌模型體內(nèi)，淫羊藿素能夠抑制腫瘤體積的生長(zhǎng)，并抑制腫瘤血管的生成，降低腫瘤細(xì)胞中STAT3的活性以及其下游調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)、凋亡、血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)；張氏[19]通過體外實(shí)驗(yàn)證明，一定濃度的淫羊藿素對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡和放射增敏作用，其放射增敏作用機(jī)制可能與其抑制CNE-2細(xì)胞亞致死性損傷修復(fù)和促進(jìn)細(xì)胞周期再分布有關(guān)；陸氏[20]報(bào)道淫羊藿素能明顯抑制人骨肉瘤細(xì)胞MG-63的體外增殖，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，其機(jī)制可能與淫羊藿素誘導(dǎo)天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9，8，3的活性增加有關(guān)；劉氏等[21]報(bào)道淫羊藿素能抑制骨肉瘤Soas2細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其產(chǎn)生早期凋亡，分別與淫羊藿素使缺氧誘導(dǎo)因子（HIF1）α和Bcl-2表達(dá)下調(diào)及Caspase-3表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

3 淫羊藿次苷Ⅱ及其他淫羊藿活性成分的抗腫瘤作用及其機(jī)制

黃氏[22]報(bào)道淫羊藿次苷Ⅱ可以顯著抑制人乳腺癌MCF7和MDA-MB-23l細(xì)胞的增殖，其機(jī)制為淫羊藿次苷Ⅱ通過增強(qiáng)由Fas/FADD通路介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑和由線粒體膜間隙蛋白Cytochrome C和AIF釋放介導(dǎo)的外源性通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；韓氏等[23]報(bào)道淫羊藿素、去甲淫羊藿素、淫羊藿次苷Ⅰ等均能抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖活性；鄧氏[24]報(bào)道粗毛淫羊藿、黔嶺淫羊藿總黃酮應(yīng)用10 d后，小鼠體重、脾重和脾臟指數(shù)明顯增加，小鼠血清溶血素、白介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平顯著增加；王氏等[25]報(bào)道淫羊藿多糖能防止腫瘤病人的機(jī)體免疫器官萎縮，在血清檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，淫羊藿多糖可以不同程度的提高IL-2、IFN-γ的水平，恢復(fù)外周血CD4+/CD8+比例；袁氏等[26]報(bào)道淫羊藿醇提物對(duì)C57BL/6小鼠具有一定的提高免疫調(diào)節(jié)能力的作用，且能夠降低血清中TNF-α、IL-10和IL-17的水平，提高IL-2的水平，并且能使核抗原Ki67的表達(dá)顯著降低，抗癌基因P53的表達(dá)顯著增強(qiáng)，從而抑制Lewis肺癌的腫瘤生長(zhǎng)。

4 展望

目前，惡性腫瘤發(fā)病率越來越高，治療惡性腫瘤的藥物也日益受到人們的關(guān)注，由于許多化療藥物的毒副作用多而嚴(yán)重及昂貴價(jià)格，因此，從中草藥中尋找活性成分，成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。上述文獻(xiàn)可見淫羊藿中的主要活性成分淫羊藿苷、淫羊藿素、去甲淫羊藿素、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿總黃酮和淫羊藿多糖等對(duì)人類肝癌細(xì)胞SMMC.7721、HepG2，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H460、A549和Lewis肺癌細(xì)胞，甲狀腺癌細(xì)胞B-CPAP，食管癌細(xì)胞Eca-109、TE-13，人腎癌細(xì)胞786-0、Renca，人膀胱癌細(xì)胞T24，前列腺癌細(xì)胞LNCaP，人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2、人骨肉瘤細(xì)胞MG-63、骨肉瘤細(xì)胞Soas2細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞MCF7、MDA-MB-23l等分別具有一定的抑制作用，充分肯定了淫羊藿活性成分的抗腫瘤作用，其機(jī)制主要為通過某些通道的介導(dǎo)來影響腫瘤細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管形成，調(diào)節(jié)腫瘤機(jī)體免疫系統(tǒng)等等，但目前的研究多停留在體外水平，體內(nèi)及臨床的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)很少，但這些研究為淫羊藿及其活性成分應(yīng)用于癌癥的臨床治療奠定了扎實(shí)基礎(chǔ)。

[1]賈曉斌,錢淺,孫娥,等.淫羊藿黃酮藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J].中成藥, 2012,34(11):2193-2197

[2]牟關(guān)敏.淫羊藿素及其衍生物的合成[D].綿陽(yáng):西南科技大學(xué), 2013.1-14

[3]李穩(wěn).淫羊藿苷協(xié)同三氧化二砷對(duì)人肝細(xì)胞肝癌的抑制作用[D].濟(jì)南:山東大學(xué),2014.13-53

[4]鄭傳銘,葛明華,王佳峰,等.淫羊藿甙促進(jìn)活性氧表達(dá)誘導(dǎo)甲狀腺癌B-CPAP細(xì)胞凋亡的研究[J].中國(guó)癌癥雜志,2016,26(5):388-393

[5]紀(jì)昕,王崇,李潔,等.淫羊藿苷通過增強(qiáng)Fas-FasL表達(dá)活性誘導(dǎo)裸鼠食管癌細(xì)胞凋亡[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(12):1608-1611

[6]高明.淫羊藿苷對(duì)人膀胱癌T24細(xì)胞抑制作用的體外研究[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2010.9-35

[7]王程強(qiáng),彭小春.淫羊藿苷抗肝癌細(xì)胞HepG2遷移機(jī)制的研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2011,22(9):2196-2197

[8]吳劍鋒.淫羊藿苷逆轉(zhuǎn)耐氨甲喋呤肺癌A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移表型的研究[D].合肥:安徽醫(yī)科大學(xué),2010.16-29

[9]張津.淫羊藿苷對(duì)前列腺癌LNCaP細(xì)胞的作用及其AR相關(guān)分子機(jī)制[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2013.26-63

[10]王偉,張濤.5種中藥黃酮對(duì)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的交互作用[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2000,23(4):18-21

[11]趙連梅,潘曉明,宋華琴,等.淫羊藿苷增強(qiáng)CIK細(xì)胞對(duì)B-MD-C1 (ADR+/+）細(xì)胞殺傷敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[J].免疫學(xué)雜志,2011,27(2): 114-118

[12]馬丁丁,陳艷,黃尤光,等.淫羊藿素通過PI3K/AKT信號(hào)通路抑制非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞增殖[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(14): 2180-2183

[13]馬丁丁.淫羊藿素聯(lián)合順鉑抗非小細(xì)胞肺癌作用機(jī)制硏究[D].昆明:昆明醫(yī)科大學(xué),2016.7-51

[14]祝文山.淫羊藿素抑制肺癌A549細(xì)胞增殖的機(jī)制研究[D].武漢:華中科技大學(xué),2013.22-53

[15]張淑琴,胡赤丁,陳茜,等.4種天然藥物對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2增殖抑制作用的比較[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,45(6): 677-681

[16]張淑琴,贠向陽(yáng),鄭倩,等.淫羊藿素對(duì)3種人腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用的比較[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015,32(8):1919-1921

[17]黃俊.淫羊藿素聯(lián)合氟尿嘧啶對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞增殖的抑制作用[D].昆明:昆明醫(yī)科大學(xué),2015.9-34

[18]李沙沙.淫羊藿素抗腎細(xì)胞癌的作用及其機(jī)制研究[D].武漢:華中科技大學(xué),2013.28-78

[19]張燁.淫羊藿素對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡及放射增敏作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].長(zhǎng)沙:中南大學(xué),2012.2-33

[20]陸鵬.淫羊藿素對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].長(zhǎng)沙:中南大學(xué),2012.3-28

[21]劉玉亮,梁廣勝,魏強(qiáng)強(qiáng),等.淫羊藿總黃酮及淫羊藿素體外抗骨肉瘤的研究[J].中成藥,2013,35(10):2072-2077

[22]黃朝情.淫羊藿次苷Ⅱ抗乳腺癌機(jī)制研究[D].北京:北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2012.26-77

[23]韓惠,單淇,周福軍,等.箭葉淫羊藿中化學(xué)成分及其體外抗腫瘤活性研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2013,28(3):269-273

[24]鄧煒,鄭民強(qiáng),張靜,等.2種黔產(chǎn)淫羊藿總黃酮對(duì)免疫功能影響的比較研究[J].中國(guó)中藥雜志,2011,36(4):511-513

[25]王程成,蘇嘉炎,蔡繼炎,等.響應(yīng)面優(yōu)化朝鮮淫羊藿多糖提取條件及其腫瘤免疫活性研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2016,51(9):1464-1471

[26]袁嘉瑞,汪春飛,宋捷,等.淫羊藿醇提物抑制肺癌生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)免疫作用研究[J].中國(guó)中藥雜志,2016,41(1):112-117

R285.5

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2017.05.106

2017-04-03）