中國睡眠研究會睡眠教育專業(yè)委員會睡眠專家講座答疑(三)睡眠藥理

中國睡眠研究會睡眠教育專業(yè)委員會睡眠專家講座答疑(三)睡眠藥理

睡眠障礙嚴重影響著人們的生活、工作、學(xué)習(xí)和身心健康，甚則威脅生命，因此睡眠障礙不僅是一個醫(yī)學(xué)問題，同時也是一個需要關(guān)注的社會問題。為此，醫(yī)護人員掌握科學(xué)系統(tǒng)的睡眠醫(yī)學(xué)知識就顯得尤為重要，這也是我們舉辦《睡眠醫(yī)學(xué)》在線系列講座的初衷。睡眠藥物中，我們都期望能有理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物，希望它能快速誘導(dǎo)睡眠，對睡眠結(jié)構(gòu)無影響，無次日殘留作用，不影響記憶功能，無呼吸抑制作用，且長期使用無依賴或戒斷癥狀，但在目前的研究中，暫時還沒有研發(fā)出如此理想的鎮(zhèn)靜催眠藥。那在常規(guī)用藥時，如何精準用藥才能達到既幫助患者治療失眠同時也能盡量降低藥品不良反應(yīng)的目的。這就需要臨床一線醫(yī)生對治療睡眠障礙的各類藥物有詳細清晰的認識及了解。

今天我們很榮幸邀請到復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曲衛(wèi)敏教授為我們帶來睡眠藥理方面的知識和相關(guān)的問題的答疑。曲衛(wèi)敏教授的研究方向主要包括神經(jīng)精神藥理學(xué)、睡眠與失眠的分子機制、開發(fā)鎮(zhèn)靜催眠藥物。發(fā)表SCI論文50余篇，主持國家自然基金面上項目、國際合作項目、國家基礎(chǔ)研究重大項目973(骨干)、上海市科委科技攻關(guān)重點項目和浦江人才計劃等項目。

在使用鎮(zhèn)靜催眠藥物時，臨床醫(yī)生需遵循以下基本原則：①最小有效劑量；②間斷用藥(每周2～4次)；③短期(不超過3～4周)；④逐漸停藥，防止停藥后復(fù)發(fā)；⑤避免與含酒精性飲料、或中樞抑制藥合用；⑥兒童和老年人應(yīng)減量。另外，曲教授亦向我們介紹了促覺醒藥的分類、作用機制、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)，常用藥物有咖啡因、莫達非尼、苯丙胺等。

課后各位臨床醫(yī)生可參照《睡眠藥理》這一章節(jié)，重溫曲教授的授課，相信各位醫(yī)生能更好地熟悉理解睡眠藥理的方方面面。溫故而知新。在《睡眠醫(yī)學(xué)》系列課程第三課中，大家都積極響應(yīng)，都帶著疑問聽課。我們也收到了很多睡眠藥理相關(guān)的問題?，F(xiàn)將曲教授現(xiàn)場答疑匯總整理，以饗讀者。

答疑整理

1.來自河南省洛陽市精神衛(wèi)生中心裴介子醫(yī)生提問：失眠患者有入睡困難、早醒，用抗抑郁藥，早醒癥狀改善，還有入睡困難，用什么藥合適？

答：臨床使用的抗抑郁藥，包括5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及三環(huán)類的抗抑郁藥，它們雖然可改善睡眠，但都有一定的副作用。如果患者沒有明顯的抑郁癥狀，我們不建議使用抗抑郁藥治療失眠。對有入睡困難和早醒癥狀的患者，可以選用中、長效的鎮(zhèn)靜催眠藥。如果只是單純?nèi)胨щy，可選用短效的奧沙西泮或唑吡坦。

2.來自重慶市江北區(qū)中醫(yī)院睡眠心身科黃文強醫(yī)生的提問：SSRI類藥物停藥的原理是什么？在什么樣的情況下人體自身會分泌正常濃度的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)？

答：SSRI這類藥物是選擇性5-HT再攝取抑制劑，通過升高突觸間隙的5-HT的濃度達到抗抑郁作用。服用SSRIs的患者，驟然停藥可導(dǎo)致體內(nèi)5-HT水平急降，出現(xiàn)停藥反跳癥狀，尤其是效價較高及半衰期較短的SSRI藥物。停藥時，每周減量，機體需要6～8周甚至更長時間，才能恢復(fù)正常分泌5-HT的功能。

4.來自河南商丘第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科彭紅俠醫(yī)生的提問：長期失眠會嚴重影響糖尿病患者身心康復(fù)，對于糖尿病伴有睡眠障礙的患者，應(yīng)該如何治療？鎮(zhèn)靜催眠藥長期服用會出現(xiàn)耐受，又該如何應(yīng)對呢？中醫(yī)治療失眠有哪些有效方法，與西醫(yī)相比優(yōu)勢在哪里？

6.來自包頭精神衛(wèi)生中心王敏醫(yī)生的提問：氯硝西泮說明書中標明該藥用于抗癲癇，但臨床上大量用于失眠治療，尤其是常年服用產(chǎn)生依賴的失眠患者，往往難以斷藥?；颊咦≡汉筮@樣使用是否合理，是否違背了說明書的原有用途，怎樣避免此類情況？如何處理既能體現(xiàn)用藥的合理性又能解決患者的失眠問題。

7.來自山東省煙臺市心理康復(fù)醫(yī)院林紹玲醫(yī)生的提問：臨床在應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥時的技巧有哪些，如何預(yù)防藥物依賴和耐受性的產(chǎn)生。能否真正研制一種既可以縮短入睡潛伏期同時增加深睡眠，而且不影響睡眠結(jié)構(gòu)，還沒有依賴性的純綠色催眠藥。

我們一直在努力開發(fā)新型的鎮(zhèn)靜催眠藥物，從一些天然的中藥、食物中篩選。我們發(fā)現(xiàn)腺苷，即ATP的代謝產(chǎn)物，是強效促眠物質(zhì)，腺苷A2A受體的激動劑是非常好的不影響睡眠結(jié)構(gòu)的強效促眠物質(zhì)，但它不能通過血腦屏障，如何開發(fā)成催眠藥，是一個漫長的過程。

8.還是來自山東省煙臺市心理康復(fù)醫(yī)院林紹玲醫(yī)生的提問：對老年患者臨床使用鎮(zhèn)靜催眠藥需要掌握什么原則？

答：老年人的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)都發(fā)生了改變，隨著年齡增長，機能衰退，機體對藥物的代謝能力降低。此外，老年人對鎮(zhèn)靜催眠藥敏感性增加。因此，對老年人使用鎮(zhèn)靜催眠藥，第一，原則是降低給藥劑量；第二，盡量選擇半衰期短的藥物，以免影響患者白天的反應(yīng)能力，避免發(fā)生跌倒等意外事件；第三，對于長期用藥的患者，可以選擇褪黑素受體激動劑。老年人失眠往往與節(jié)律紊亂相關(guān)，老年人早睡早起，白天會小睡，使用褪黑素受體激動劑有效，而且長期用藥不會產(chǎn)生依賴。

9.來自吉林省人民醫(yī)院慶疆醫(yī)生的提問：怎樣預(yù)防藥物依賴？成癮后如何戒斷？

10.來自河南省駐馬店市精神病醫(yī)院趙艷華醫(yī)生提問：如何看待小劑量抗精神病藥物治療失眠？雖然不主張應(yīng)用，為什么還會有人應(yīng)用？

答：抗精神病藥物治療失眠，雖然有一定的療效，但這類藥物的副作用比較多，比如三環(huán)類抗抑郁藥或抗精神病藥奧氮平，都有很多的副作用，我們不建議使用。一些患者可能合并精神心理問題，臨床治療時可能會考慮使用此類藥物。

11.來自西安市閻良鐵路醫(yī)院王禮群醫(yī)生的提問：失眠癥選擇藥物治療的時機、條件應(yīng)該如何把握？

答：在臨床上，偶爾失眠不需要使用鎮(zhèn)靜催眠藥。如果在2周之內(nèi)反復(fù)失眠，嚴重影響白天的工作，建議間斷使用鎮(zhèn)靜催眠藥。有些人對使用鎮(zhèn)靜催眠藥非常排斥，怕影響到智力、記憶力和反應(yīng)能力，但是如果不用的話，長期失眠對機體的損傷比偶爾用一次鎮(zhèn)靜催眠藥更大，所以對一些反復(fù)失眠的患者，建議間斷、短期使用鎮(zhèn)靜催眠藥，改善睡眠，提高整體健康水平。

12.來自洛陽精神衛(wèi)生中心李曉陽醫(yī)生的提問：黛立新對輕中度抑郁焦慮，起效快，效果不錯，但精神科醫(yī)生很少使用，可能是考慮到停藥癥狀會反復(fù)，請問黛力新的藥理機制如何？氯氮平和氯硝西泮為什么不能合并使用？

答：黛立新是兩種成分的復(fù)合物，一種是五羥色胺再攝取抑制劑，是抗抑郁藥的主要成分。另一種是多巴胺D2受體拮抗劑，是抗精神病藥。抑郁癥患者大多伴有失眠，藥物改善抑郁癥狀的同時也改善了失眠。黛立新抗抑郁作用很強，但副作用比較多，特別是阻斷D2受體的嚴重不良反應(yīng)。另外，有些患者用了以后可能會增加自殺傾向。

氯氮平和氯硝西泮都是中樞性抑制藥，同時使用的話，有相加作用，加強中樞的抑制作用，特別對于一些心肺功能不好的患者，可能造成嚴重的抑制作用。

13.來自嘉興市康慈醫(yī)院李國榮醫(yī)生的提問：門診失眠患者BDZs類藥物的長期使用可能會帶來哪些問題？長期使用的患者如何選擇替代藥物？

答：慢性失眠患者長期用各種藥物效果還不理想的話，建議去做臨床PSG腦電監(jiān)測，判斷是不是矛盾性睡眠。有些患者自我感覺沒睡著，實際上腦電記錄顯示睡眠量和正常人接近。在看到自己的腦電記錄數(shù)據(jù)以后，有一部分患者相信自己實際是睡著了，睡眠狀態(tài)改善。但有部分患者仍然不能接受這個事實，像這類患者需要進行一些心理治療，或結(jié)合其他治療，如光療等。如果睡眠腦電記錄是失眠狀態(tài)的話，可根據(jù)具體情況用藥。

15.來自樂山市人民醫(yī)院余暉平醫(yī)生的提問：乳腺癌患者服用抗腫瘤藥物可能導(dǎo)致的頑固失眠，藥物治療該如何選擇？

答：乳腺癌患者如果出現(xiàn)嚴重的失眠，我們建議：如果是入睡困難，選用短效藥，像奧沙西泮、唑吡坦等藥物進行治療。如果整晚都難以入睡，可以選用中效藥物治療。另外，乳腺癌患者可能因癌癥產(chǎn)生焦慮或抑郁，要給予心理疏導(dǎo)。

16.來自天津劉林林醫(yī)生的提問：臨床上有好多老年人十幾年甚至二十幾年每天服用安定類藥物助眠，但就診時還會有睡眠問題。因常年服藥，產(chǎn)生耐受性和依賴性，對認知也會有影響。類老年患者該如何更好地用藥，才能更好地改善睡眠，減少不良反應(yīng)。

答：老年人大多有睡眠節(jié)律紊亂，對老年長期慢性失眠患者，建議嘗試使用褪黑素受體激動劑，長期使用不會產(chǎn)生耐受和依賴。另外，白天多照光、多活動、白天盡量不要睡覺，維持白天高覺醒，有利于夜間的睡眠。

17.來自中國康復(fù)研究中心張偉醫(yī)生的提問：目前有很多飲料里面含有GABA和褪黑素，您怎樣看待這種飲料的功效，近期是否有GABA類的安眠藥物問世？

答：對于含有GABA和褪黑素的飲料，一般不建議使用。褪黑素的半衰期很短，所以對改善睡眠效果并不理想。GABA作用靶點在GABAA受體上，有較強的中樞抑制效應(yīng)，長期使用會產(chǎn)生耐受和依賴。如果有睡眠障礙，建議到醫(yī)院做檢查，再決定是否用藥及使用哪一類鎮(zhèn)靜催眠藥。近期沒有文獻報道新型GABA類的安眠藥物問世。

19.來自伍仲珮紀念醫(yī)院么憲偉醫(yī)生的提問：睡眠異動如何優(yōu)化選藥方案？

答：首先要判斷它到底是哪一種類型的睡眠異動。如果是REM睡眠行為異常，建議使用多巴胺受體激動劑。臨床上這類患者5～6年以后大多發(fā)展為帕金森病，可能與多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。另外，也可使用氯硝西泮。如果是兒童的話可能是驚醒，一般不用藥物治療，但如果很嚴重，可用地西泮。

21.來自群友的提問：氯硝西泮是否有引起類似心衰表現(xiàn)的情況發(fā)生。

答：常規(guī)劑量下，沒有氯硝西泮引起類似心衰表現(xiàn)的報道。氯硝西泮對正常人的心臟沒有多大的影響，但氯硝西泮是強效的中樞抑制性藥物，對于心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，不建議使用。

22.來自群友的提問：上面所講的藥物很多是可以減少睡眠延遲的，其中哪一類藥物可用于經(jīng)常早醒的患者。

23.來自群友的提問：對于篩選睡眠類藥物藥理實驗研究方面，有哪些簡單方便有效的研究方法。

答：睡眠的基礎(chǔ)研究中，我們在篩選這些鎮(zhèn)靜催眠藥的時候，常用的簡單的方法是檢測動物的運動量。如果動物用藥后，運動量降低，證明藥物可能具有鎮(zhèn)靜催眠作用。另外，可檢測亞適劑量戊巴比妥的翻正反射丟失時間。但真正能判斷藥物是否有鎮(zhèn)靜催眠作用，黃金指標是腦電波監(jiān)測。因為動物實驗中，動物不運動，也可能是安靜不動，并不一定是睡眠，必須通過動物的腦電來判斷是不是真正睡眠。

24.來自群友的提問：如何對兒童、孕婦特殊失眠障礙患者用藥？

答：對于兒童失眠，一般不建議使用藥物，通常做一些睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)，可能會改善，除非是嚴重的失眠，可能會用些藥物。對于孕婦，也是同樣不建議使用催眠藥，因為很多鎮(zhèn)靜催眠藥物脂溶性很高，易通過血腦屏障和胎盤屏障，導(dǎo)致胎兒呼吸抑制。