易感基因BRCA1、BRCA2與遺傳性卵巢癌

張 熙，趙 燁，蔣文娟，魏紅霞，段育任

（1.山西醫(yī)科大學/第一臨床醫(yī)學院，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學/第一醫(yī)院，山西 太原 030001）

抑癌基因的變異與惡性腫瘤的發(fā)病有著很強的相關性，若抑癌基因出現(xiàn)了突變或缺失的情況，惡性腫瘤發(fā)生的風險就會變大。在遺傳性卵巢癌的實驗研究中，許多學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些與遺傳性卵巢癌存在著密切關系的抑癌基因，截止至今BRCA1，BRCA2，ATM，P53等基因被大多數(shù)學者認可。其中，BRCA1，BRCA2這兩個基因與遺傳性卵巢癌的聯(lián)系更為緊密。有研究資料表明，超過90%罹患遺傳性乳腺癌或卵巢癌的患者攜帶BRCA1/2突變基因，其中約48%的遺傳性卵巢癌患者攜帶BRCA1突變基因，27%的患者出現(xiàn)了BRCA2基因的突變[1]。移碼突變、無義突變、剪切位點突變是BRCAs基因常見的突變類型，突變發(fā)生之后，可導致蛋白質(zhì)合成的截斷，使BRCAs蛋白失去對DNA損傷進行修復的功能，使細胞周期失控，從而向惡性腫瘤發(fā)展。由此可見，監(jiān)測體內(nèi)BRCAs的突變情況，對遺傳性卵巢癌的早期篩查具有重要意義。

1 BRCA1與遺傳性卵巢癌

BRCA1基因是腫瘤抑制基因，主要表達在乳腺、卵巢等組織中。通過NAROD等人的家族系譜基因分析調(diào)查顯示這些與家族性乳腺癌-卵巢癌發(fā)病相關的基因定位于17號染色體的長臂上。MIKI等人通過定位克隆法最終完成了BRCA1基因的定位克隆，實驗顯示BRCA1抑癌基因全長80kb，有22個編碼外顯子，2個非編碼外顯子，其所編碼蛋白質(zhì)可含1863個氨基酸。BRCA1是抑癌基因，可編碼合成抑癌蛋白，抑癌蛋白可抑制腫瘤的生長[2]。BRCA1基因以常染色體顯性遺傳方式影響后代的遺傳性卵巢癌易感性。如果該個體配子的BRCA1的等位基因突變，該個體后代則一定患遺傳性卵巢癌；如果體細胞的BRCA1的等位基因突變，則個體患遺傳性卵巢癌的幾率顯著增大。INGHAM等人綜合分析多個遺傳性卵巢癌家族群體數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRCA1基因突變家族的女性患卵巢癌的風險比普通人群增加了50倍[3]。由此可知：遺傳性卵巢癌的發(fā)病與抑癌基因BRCA1突變密切相關，如抑癌基因BRCA1發(fā)生突變，可增加遺傳性卵巢癌的發(fā)病率。

2 BRCA2與遺傳性卵巢癌

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，BRCA2基因的突變也與遺傳性卵巢癌的發(fā)生密切相關。BRCA2基因位于13號染色體長臂，基因全長70kb，可轉(zhuǎn)錄生成11385bp的mRNA，編碼生成3418個氨基酸。最初由Wooster于1995年定位，Tovtigian等在1996首次克隆成功。BRCA2基因編碼生成的蛋白質(zhì)可作用于DNA雙鏈斷裂同源重組修復。BRCA2基因的突變通常是基因中少量DNA堿基對的插入或缺失。由于發(fā)生了基因突變，其所對應的蛋白質(zhì)產(chǎn)物也是異常的，無法正常地發(fā)揮其生物學效應。研究人員認為，有缺陷的BRCA2蛋白無法修復基因組中產(chǎn)生的DNA損傷。BRCA2是通過BRC序列發(fā)揮修復受損DNA的作用，BRC序列是位于BRCA2外顯子11編碼區(qū)的8個重復序列。BRCA2的C末端對腫瘤有抑制作用，第3個外顯子的氨基酸序列與與BRCA2基因調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄的活性有關[4]。

遺傳性卵巢癌的發(fā)生被證實與BRCA2的突變密切相關。有研究表明，若個體乳腺或卵巢組織的BRCA2基因發(fā)生突變，則患者罹患乳腺癌的風險是50%～85%，罹患卵巢癌的風險是14%～27%[5-6]。有學者研究發(fā)現(xiàn)不同種族和來自不同地區(qū)的患者BRCA2基因突變率及外顯率差異非常明顯，差異的原因與不同的遺傳背景以及患者入選標準有關。

3 篩查策略

遺傳性卵巢癌的篩查首先進行風險評定，為節(jié)約資源、提高效率首先從具有家族史的人群入手。評估結(jié)果呈高危的人群，需進行遺傳咨詢，討論后續(xù)是否進行基因檢測，以及檢驗可能出現(xiàn)的結(jié)果。

3.1 風險評定

遺傳性卵巢癌的風險評定以家族史，先證者的疾病信息為基礎，通過風險評估模型和評分系統(tǒng)，估測個體或家系BRCA基因突變率以及罹患卵巢癌的風險。近期研究者提出BOADICEA、BRCAPRO、IBIS、Myriad prevalence tables 和Manchester scoring system等模型，可用于該項風險評估[7]。

3.2 基因檢測

針對已知腫瘤患者進行基因分析找到相關突變基因，可定向分析該家系成員的基因位點。運用PCR技術，基因探針雜交技術，直接測序法，結(jié)合變性高效液相色譜等技術檢測BRCA基因突變情況。若存在基因突變，則應及時采取干預措施[8]。

4 干預措施

首先加強監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療。高危人群自25歲后，可以選擇每半年進行1次盆腔查體，陰道超聲聯(lián)合血清CA125水平或者乳腺攝片檢查。針對高危人群最有效的預防措施是在生育后行卵巢切除術，并且切除兩側(cè)輸卵管及臨近的腹膜以避免相應部位原發(fā)癌的產(chǎn)生；育齡期婦女口服避孕藥可在保存生育功能的基礎上預防卵巢癌，且發(fā)病率的降低程度與服藥年限成正相關[9]。

對于遺傳性卵巢癌患者可使用順鉑、卡鉑等化療藥物，針對基因缺陷細胞靶向治療可提高其對化療藥物的敏感性。此外，有家族史或攜帶突變基因的孕婦可通過孕期絨毛活檢或羊水評估，查看胎兒是否攜帶致病基因，及時終止妊娠，可阻斷致病基因傳代[10]。

5 結(jié) 語

遺傳因素是卵巢癌的發(fā)病的一大重要原因，遺傳性卵巢癌的發(fā)生具有家族聚集性。其發(fā)病初期的診斷難度較大，大多數(shù)患者（約65%～70%）在確診時已處于癌癥晚期。在早期篩查和預防中，BRCA1和BRCA2基因突變的檢測具有非常重要的臨床意義，對有遺傳家族史的女性可進行基因突變的檢查。當家族史暗示BRCA1或BRCA2基因突變時，那么其他家庭成員需要考慮遺傳咨詢，以了解潛在的風險。相關醫(yī)務工作者也可對高危人群加強遺傳咨詢和基因檢測，幫助她們及早進行預防治療，選擇適合自身狀況的防癌方案，爭取盡早治療從而降低遺傳性卵巢癌的發(fā)病率和死亡率。

參考文獻

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