COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系

楊健

【摘要】 胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程較為復(fù)雜，在此過(guò)程中不但會(huì)涉及基因突變，還會(huì)涉及細(xì)胞中信傳導(dǎo)通路改變。細(xì)胞中重要的一種信號(hào)傳導(dǎo)通路為磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，參與了胃癌侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程，可對(duì)多種刺激作用誘發(fā)的機(jī)體胃癌細(xì)胞凋亡進(jìn)行有效抑制，對(duì)血管的形成與細(xì)胞的周期進(jìn)展產(chǎn)生促進(jìn)作用。高爾基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）基因及其表達(dá)產(chǎn)物在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。本文主要對(duì)COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系進(jìn)行探究，旨在為臨床治療提供有效的參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 COLPH3； PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路； 胃癌； 發(fā)生； 發(fā)展

胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，病發(fā)率、死亡率居各類消化道惡性腫瘤的第一位[1]。近年來(lái)隨著人口老齡化的加劇，飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量，威脅人們的身體健康[2]。胃癌的誘發(fā)因素較多，如慢性胃炎、飲食不規(guī)律、吸煙、酗酒等[3]。目前尚無(wú)法明確胃癌的主要發(fā)病機(jī)制，但普遍認(rèn)為胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程是復(fù)雜的、多步驟、多因素漸進(jìn)過(guò)程，此過(guò)程中信號(hào)傳導(dǎo)通路會(huì)發(fā)生異常改變[4]。磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路作為人體細(xì)胞中重要的一條信號(hào)傳導(dǎo)通路，可對(duì)下游多種效應(yīng)分子活化狀態(tài)產(chǎn)生影響，在細(xì)胞中起著促進(jìn)增殖、抑制凋亡的作用，與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展緊密相關(guān)[5-6]。研究顯示在胃癌的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中，人體細(xì)胞中存在多基因變異、多基因參與現(xiàn)象，且其表達(dá)蛋白質(zhì)也參與了胃癌疾病的調(diào)控[7]。

1 高爾基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）概述及與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系

GOLPH3是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種癌基因，也被稱為MIDAS、GPP34、GMx33，編碼基因?yàn)?p13，是一種高爾基體基質(zhì)蛋白[8-9]。GOLPH3作為高度保守的蛋白，分子量大小為34 kDa，該基因最初發(fā)現(xiàn)于對(duì)小鼠的高爾基體蛋白組學(xué)進(jìn)行分析的過(guò)程中[10]。研究表明，G0LPH3表達(dá)出現(xiàn)在多種惡性腫瘤組織中，如胃腸間質(zhì)瘤、乳腺癌、人腦膠質(zhì)瘤、卵巢癌等[11]。近期相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道由微陣列比較基因組雜交技術(shù)分析多種腫瘤細(xì)胞基因組時(shí)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞基因組上的5p13區(qū)域經(jīng)常出現(xiàn)拷貝數(shù)大量擴(kuò)增現(xiàn)象，采取熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)一步證實(shí)了在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤組織芯片內(nèi)5p13區(qū)再次出現(xiàn)了拷貝數(shù)大量擴(kuò)增現(xiàn)象[12]。而通過(guò)詳細(xì)測(cè)繪黑色素瘤細(xì)胞基因組集中的擴(kuò)增區(qū)域，發(fā)現(xiàn)最低限共同區(qū)域獲得了GOLPH3、Submergence-1（SUB1）、ZFR、MTMR12四個(gè)基因[13]。通過(guò)對(duì)肺癌細(xì)胞基因組中SUB1、GOLPH3兩個(gè)基因表達(dá)的深入研究，發(fā)現(xiàn)其和5p13區(qū)持貝數(shù)的狀態(tài)具有密切關(guān)系，再通過(guò)對(duì)SUB1、GOLPH3兩個(gè)基因進(jìn)行互補(bǔ)脫氧核糖核酸（complementary，cDNA）基因擴(kuò)增與RNA干涉（RNA interference，RNAi）基因敲除后，可證實(shí)GOLPH3極有可能是癌癥激活靶點(diǎn)之一[14]。文獻(xiàn)[15]報(bào)道采用Westem Blotting方法與RT-PCR方法對(duì)G0LPH3信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白進(jìn)行檢測(cè)，可發(fā)現(xiàn)G0LPH3在人腦膠質(zhì)瘤中有表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度大小可反映人體腦膠質(zhì)瘤的實(shí)際病理分級(jí)。因此可將G0LPH3強(qiáng)度大小作為腦膠質(zhì)瘤的惡性程度的輔助判斷方式。

2 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路概述及與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系

PI3K是一種復(fù)合體，存在于細(xì)胞質(zhì)中，是組成磷脂激酶的重要成分。將PI3K根據(jù)催化亞單位與作用底物可分為3型[16]。目前PI3K-I型是研究最為廣泛的PI3K類型，可被細(xì)胞表面的受體激活，其作為異源二聚體，組成結(jié)構(gòu)為1個(gè)調(diào)節(jié)亞基與

1個(gè)催化亞基。PI3K-I型催化亞基又可分為兩個(gè)亞型，即IB、IA，其中IB是由G蛋白連接受體傳遞信號(hào)，IA是由酪氨酸激酶連接受體傳遞信號(hào)[17]。在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中始動(dòng)因子為PI3K，且PI3K在蛋白激酶B的激活過(guò)程中占據(jù)非常重要的地位[18]。具體體現(xiàn)為：（1）PI3K的激活是基于細(xì)胞外生長(zhǎng)因子等多種因素的作用，激活后，其可在細(xì)胞膜中產(chǎn)生3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇與3，4二磷酸磷脂酰肌醇，而3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇與3，4二磷酸磷脂酰肌醇是很多細(xì)胞活化的的關(guān)鍵步驟[19]。（2）在二磷酸磷脂酰肌醇作用下蛋白激酶B會(huì)有同二聚體產(chǎn)生，且處于部分激活狀態(tài)，在PH結(jié)構(gòu)域與3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇和的共同協(xié)助作用下，蛋白激酶B結(jié)合細(xì)胞膜并錨定，蛋白激酶B的活性由于二聚體得到進(jìn)一步的增強(qiáng)[20]。（3）蛋白激酶B活化部分從細(xì)胞膜中釋放出來(lái)， 進(jìn)而可到達(dá)細(xì)胞漿中促使生物學(xué)信號(hào)得以繼續(xù)傳遞。

Akt是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其組成部分為480個(gè)左右的氨基酸殘基，由于Akt的蛋白質(zhì)產(chǎn)物和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）高度同源，因此也被稱為蛋白激酶（protein kinase B，PKB）。Akt是PI3K的一種下游效應(yīng)分子，共有Akt1/2、Akt1、Akt23種亞型，這3種亞型80%的序列具有一致性，分子量為60 KD左右，且大部分功能相同[21]。

mTOR是重要的絲氨酸/蘇氨酸蠶白激酶之一，是PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路的激活在腫瘤細(xì)胞的多個(gè)方面均起著非常重要的作用，如腫瘤細(xì)胞的的生長(zhǎng)、增殖、分化及細(xì)胞周期調(diào)控等。mTOR是生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中心環(huán)節(jié)，若mTOR異?；钴S則會(huì)誘發(fā)機(jī)體惡性腫瘤形成[22]。研究發(fā)現(xiàn)mTOR在胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中會(huì)過(guò)度表達(dá)[23]。周睿卿等[24]研究表明mTOR在人體胃癌的發(fā)生、發(fā)展及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中作用顯著，與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期（TNM staging system，TNM）、浸潤(rùn)深度關(guān)系密切。李建琦等[25]研究表明mTOR信號(hào)通路在人體胃癌中活化異常，且與人體胃癌下游重要靶點(diǎn)核糖體蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）的表達(dá)為正相關(guān)關(guān)系，因此，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中mTOR信號(hào)通路的激活占據(jù)非常重要的地位。

PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致人體多種細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)嚴(yán)重失調(diào)，促使細(xì)胞周期的進(jìn)程加快，對(duì)癌細(xì)胞的凋亡進(jìn)行抑制，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)人體形成腫瘤血管。具體作用機(jī)制為PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可傳遞有絲分裂信號(hào)，上調(diào)細(xì)胞周期素（cyclin）、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶4等的翻譯，可促使細(xì)胞周期的運(yùn)行速度加快，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖與分化起到促進(jìn)作用[26]。在胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中由mTOR與起始因子4E結(jié)合蛋白1（eIF4 E-bind-ing protein 1，4E-BP1）、p70S6K等下游分子下傳生存信號(hào)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)行抑制。通過(guò)各種途徑對(duì)低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）進(jìn)行上調(diào)，促進(jìn)機(jī)體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)，腫瘤細(xì)胞的新生血管的形成增加，細(xì)胞外基質(zhì)降解。

綜上所述，GOLPH3基因是一種癌基因，當(dāng)其在人體細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，則會(huì)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進(jìn)作用。同時(shí)PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞中則會(huì)出現(xiàn)過(guò)度激活現(xiàn)象。而mTOR是PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一種關(guān)鍵分子，間接表明了PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了人體胃癌的發(fā)生及發(fā)展。因此在人體胃癌組織中同時(shí)檢測(cè)到到GOLPH3過(guò)度表達(dá)與mTOR活躍異常，則可進(jìn)一步了解胃癌的發(fā)生與發(fā)展，從而可為胃癌的臨床診斷及治療提供更多的有效的理論依據(jù)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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（收稿日期：2017-01-13） （本文編輯：程旭然）