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    軟組織肉瘤免疫治療進展

    2023-09-12 20:26:23賈昱嫻覃芳卉趙玉蘭劉燕
    浙江醫(yī)學(xué) 2023年14期
    關(guān)鍵詞:肉瘤中位單抗

    賈昱嫻 覃芳卉 趙玉蘭 劉燕

    軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是來源于間葉組織的一組高度異質(zhì)性惡性腫瘤,約占人類惡性腫瘤的0.72%~1.05%[1];中國STS 的發(fā)病率不高,為0.029‰,但組織學(xué)亞型復(fù)雜(>70 種),且亞型間的生物學(xué)特性、對治療的反應(yīng)等存在較大差異,導(dǎo)致STS 相關(guān)臨床研究開展困難,整體治療進展也較緩慢[2]。STS對放化療相對不敏感,早期STS 的治療仍以手術(shù)為主,5 年總生存率為60%~80%[3];術(shù)后仍有超過一半的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移,且遠處轉(zhuǎn)移患者平均生存期僅12~18 個月[3]。晚期STS 治療手段有限,一線標準治療方案是以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療,但有效率僅10%~25%[4]。其他化療藥物如異環(huán)磷酰胺[5]、多西他賽/吉西他濱[6]、曲貝替定[7]、艾立布林[8]等,有效率均相似或更低。分子靶向藥物絡(luò)氨酸酶抑制劑,如安羅替尼[9]、培唑帕尼[10]目前已獲批用于晚期STS 的二線治療,患者中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)也僅5.6 個月。免疫治療作為區(qū)別于直接殺傷腫瘤細胞的傳統(tǒng)治療手段,依賴刺激宿主免疫系統(tǒng)的自然防御來攻擊惡性腫瘤細胞,目前在多種癌癥中獲得了肯定的療效,甚至改變了難治性腫瘤如惡性黑色素瘤的治療方向及結(jié)局。本文就免疫治療在STS 中的應(yīng)用進展作一綜述,以期為廣大腫瘤醫(yī)務(wù)工作者梳理治療及研究思路,更好地將免疫治療應(yīng)用于肉瘤臨床實踐中。

    1 免疫治療療效的影響因素

    19 世紀后期,William 醫(yī)生通過在肢體肉瘤內(nèi)注射改良細菌誘導(dǎo)感染炎癥反應(yīng)使得腫瘤消退,被認為是免疫治療STS 的最初嘗試[11]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入,免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)成為免疫治療STS 的主要研究重點,其他免疫療法包括過繼性細胞療法(adoptive cell therapy,ACT)和腫瘤疫苗。不同組織類型間免疫治療療效差異顯著,導(dǎo)致差異的可能原因也各不相同。

    1.1 腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB) 較高的TMB 會增加新抗原表達,從而提高腫瘤免疫原性,增加T 細胞反應(yīng)性。STS 總體TMB 較低,其中未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma,LMS)、血管肉瘤等非染色體易位驅(qū)動的STS 中TMB 較高;而對于由染色體易位導(dǎo)致基因融合而驅(qū)動的肉瘤,如尤因肉瘤,TMB 則較低[12]。TMB 對預(yù)后的影響尚不清楚,一項基于68 例局部STS 的分析顯示,中等突變負荷與較低的總生存期(overall survival,OS)相關(guān)[13]。

    1.2 腫瘤微環(huán)境 目前認為影響STS 的腫瘤微環(huán)境主要有腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)和腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophage,TAM),這些免疫細胞的浸潤情況,可能影響STS 預(yù)后[14-16]。Dancsok 等[17]在評估了STS 的TIL 浸潤情況后發(fā)現(xiàn),非易位相關(guān)肉瘤的TIL 水平顯著高于易位相關(guān)肉瘤,且TIL水平與OS和PFS呈正相關(guān);TIL浸潤最高的2種STS為去分化脂肪肉瘤(undifferentiated liposarcoma,DDLS)和UPS。Petitprez等[15]分析了608例基因表達譜,根據(jù)TIL浸潤情況將STS分為5種免疫分型(sarcoma immune classes,SIC),分別是低免疫的A 型和B 型,高免疫的D 型和E 型,以及高血管化的C 型。其中免疫反應(yīng)程度最高的E 型,除伴有較高的免疫細胞浸潤,還高表達免疫檢查點相關(guān)基因和三級淋巴結(jié)構(gòu)(tertiary lymphoid structures,TLS)。該研究還對SARC028 研究的治療前活檢標本進行了SIC 分型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)E 型主要為UPS 和DDLS,對免疫治療的反應(yīng)率最高,PFS 及OS 與SIC 均呈現(xiàn)相關(guān)性[18]。

    1.3 程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)/程序性細胞死亡蛋白1 配體(programmed death-ligand 1,PD-L1)表達情況 和其他療效肯定的腫瘤類似,STS 中PD-1/PD-L1 表達情況與其療效的相關(guān)性也存在爭議。一項針對82 例STS 患者的研究發(fā)現(xiàn),PDL1 陽性表達率為43%,其中表達最高的為上皮樣肉瘤(100%),其次是滑膜肉瘤(synovial sarcoma,SS)(53%)和橫紋肌肉瘤(38%)[19]。而另一項研究中STS的PD-L1表達率僅4%,且集中在UPS患者[18]。此外,PD-1/PD-L1表達情況與療效的相關(guān)性也存在分歧。SARC028 研究發(fā)現(xiàn),達到部分緩解(partial response,PR)的7 例患者中,僅2 例PD-L1 陽性,另5 例PR 患者PD-L1 均為陰性。Italiano 等[20]對9 項共153 例STS 患者接受抗PD-1/PD-L1 單藥治療的Meta 分析發(fā)現(xiàn),PD-L1 陽性病例客觀緩解率(objective response rate,ORR)為28.5%,而PD-L1 陰性病例ORR 為6.7%,即PD-L1 陰性患者也可能從免疫治療中獲益。即使是目前PD-1 療效肯定的腺泡狀軟組織肉瘤(alveolar soft part sarcoma,ASPS),其PD-1/PD-L1 表達情況也與療效不完全相關(guān),臨床研究(NCT03623581)顯示,僅近1/3 的腫瘤組織樣本表達PD-L1,且PD-L1 表達與臨床反應(yīng)無關(guān)[21]。

    2 ICIs

    腫瘤細胞通過表達信號分子與T 細胞表面的免疫檢查點受體,如PD-1、細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)、淋巴細胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)等相結(jié)合,從而抑制抗腫瘤T 細胞活性以完成免疫逃逸。ICIs 則通過阻斷這一免疫負調(diào)節(jié)信號通路,達到激活免疫系統(tǒng)、清除腫瘤細胞的目的。目前有11 種ICIs 獲批應(yīng)用于抗腫瘤臨床治療,而在STS 治療領(lǐng)域,主要研究的是PD-1/PD-L1、CTLA-4 這兩種ICIs。

    2.1 ICIs 單藥治療 SARC028(NCT02301039)為帕博利珠單抗治療晚期肉瘤(包括STS 及骨肉瘤)的Ⅱ期臨床研究[18]。在STS 隊列中,48%(20/42)為一線治療,12周的無進展生存率為55%,主要研究終點的ORR 為17.5%(7/40),分別是UPS 4 例[其中1 例完全緩解(complete response,CR),3 例PR]、脂肪肉瘤(liposarcoma,LPS)2 例,SS 1 例。對研究中治療反應(yīng)較好的UPS及DDLS 的擴展隊列研究發(fā)現(xiàn),UPS 及DDLS 的ORR 分別為23%(9/40)和10%(4/39),PFS 分別為12 周和8周,帕博利珠單抗在UPS 組達顯示出了肯定的療效,而在DDLS 中的療效并未得到證實。研究顯示LMS 對帕博利珠單抗治療缺乏敏感性,與Ben-Ami等[22]使用納武利尤單抗治療子宮平滑肌肉瘤的Ⅱ期研究的結(jié)果一致,后者共12 例患者接受治療,均未看到治療反應(yīng),因而該項研究提前終止。雖然PD-1/PD-L1在4種最常見的STS 中并未有出色表現(xiàn),但在ASPS 的臨床研究中卻顯示出了顯著的效果[20]。一項在晚期肉瘤中使用帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼的Ⅱ期臨床研究顯示,ASPS 患者的疾病控制率(disease control rate,DCR)為72.7%(8/11),ORR 為54.4%(6/11),中位PFS 達12.4 個月[23]。

    不同于PD-1/PD-L1,單藥CTLA-4 的臨床研究相對較少,僅有的一項臨床研究中,6 例SS 患者均未表現(xiàn)出客觀的腫瘤反應(yīng),因此該研究提前終止[24]。

    2.2 ICIs 的聯(lián)合治療 與PD-1 類似,其他免疫檢查點在STS 的免疫逃逸中也發(fā)揮了一定作用,如有研究發(fā)現(xiàn)LAG-3 表達與更豐富的CD8+浸潤和較差的預(yù)后有關(guān)[25]。同時,CTLA-4,LAG-3 等蛋白通常與PD-1/PD-L1 共表達,這為ICIs 的聯(lián)合使用提供了依據(jù)[15,17]。一項多中心隨機Ⅱ期研究(Alliance A091401)評估了納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗對轉(zhuǎn)移性肉瘤患者的療效和安全性,單藥組和聯(lián)合用藥組患者的ORR 分別為5%(2/38)和16%(6/38),PFS 分別為1.7 和10.7 個月,OS 分別為4.1 和14.3 個月。相比單獨治療,聯(lián)合治療療效顯著提高,但3~4 級不良事件發(fā)生率也更高(分別為7% 和14%)[26]。研究中獲益病例的組織學(xué)分型與既往報道存在一定差異,單藥治療組分別為ASPS、LMS,聯(lián)合治療組包括了UPS、LMS、黏液纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤和血管肉瘤。值得注意的是,聯(lián)合治療組ORR 與一線標準化療相當(dāng),顯示出納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為一線治療替代方案的潛力。另有一項納武利尤單抗聯(lián)合雷拉利單抗(抗LAG-3)的研究(NCT04095208)目前正在進行中,其療效還有待評估。

    2.3 ICIs 聯(lián)合化療 ICIs 聯(lián)合化療已成為當(dāng)前非小細胞肺癌的治療標準。有研究證實,在局部晚期肉瘤患者中使用區(qū)域熱療和新輔助化療可增加TIL 的數(shù)量,從而為STS 患者使用化療聯(lián)合ICIs 方案提供依據(jù)[27]。還有報道發(fā)現(xiàn),在STS 患者中使用化療聯(lián)合ICIs 的方案,可以預(yù)防疾病超進展的發(fā)生[28]。

    2.3.1 多柔比星 一項多柔比星聯(lián)合帕博利珠單抗治療未使用過蒽環(huán)類藥物的晚期STS 的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示,聯(lián)合治療組ORR 為19.0%,中位PFS 為8.1 個月,12 周的無進展生存率為81.0%,中位OS 為27.6 個月[29]。由于ORR 未達設(shè)定目標(29%),該臨床研究提前結(jié)束。但值得注意的是,聯(lián)合治療組PFS 較多柔比星組明顯延長(分別為8.1 和4.1 個月),且臨床獲益的病例中,3 例UPS(3/4)和2 例DDLP(2/4)表現(xiàn)出對聯(lián)合治療長時間的有效應(yīng)答。Livingstone等[30]報道了多柔比星聯(lián)合帕博利珠單抗在30例STS患者中的初步研究,結(jié)果顯示總體ORR為36.7%,其中LMS 組為40.0%(4/10),LPS 組為28.6%(2/7),UPS 組為100%(3/3)??傮wDCR為80.0%,中位PFS為6.9個月,中位OS為15個月。

    2.3.2 環(huán)磷酰胺 一項針對晚期肉瘤使用帕博利珠單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療的Ⅱ期臨床研究顯示,LMS組(3/15)、UPS 組(5/16)最佳療效為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),但6 個月無進展生存率為0。其他肉瘤組的14 例患者中,PR 1 例,SD 5 例,6 個月的無進展生存率為14.3%[31]。

    2.3.3 曲貝替定 曲貝替定是晚期LMS 和LPS 的二線化療方案。有研究證實曲貝替定通過誘導(dǎo)外周血和腫瘤中單核細胞和巨噬細胞的凋亡參與免疫介導(dǎo)反應(yīng)[32],為曲貝替定和ICIs 的聯(lián)合治療提供理論依據(jù)。TRAMUNE 試驗是一項Ⅰb 期臨床研究,用以評估曲貝替定聯(lián)合度伐利尤單抗在STS 和卵巢癌中的療效,其中STS 擴展隊列的14 例患者,ORR 為7.1%,臨床獲益率為64%,6 個月無進展生存率為28.6%,中位PFS 為2.3 個月[33]。 2020 年一項關(guān)于伊匹木單抗、納武利尤單抗聯(lián)合曲貝替定治療STS 的療效及安全性的Ⅱ期臨床研究評估顯示,患者ORR 為22.0%,DCR 為87.9%;41 例患者中,4 例CR,5 例PR,27 例SD[34]。而既往關(guān)于曲貝替定單藥治療STS 的Ⅲ期研究中,患者ORR 為9.9%,DCR 為61.0%[7],提示聯(lián)合免疫治療可帶來更好的臨床獲益。

    2.3.4 艾立布林 艾立布林同樣為晚期LMS 和LPS 的二線化療方案,既往臨床研究提示,艾立布林單藥治療患者ORR 為4.0%,12 周無進展生存率為33.0%[8]。一項評估艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗用于LMS 的Ⅱ期臨床研究提示,患者ORR 為10.5%,DCR 為36.8%,納入的19 例患者中,PR2例,SD 5例,提示聯(lián)合治療療效更優(yōu)[35]。

    2.4 ICIs 聯(lián)合靶向治療 腫瘤微環(huán)境中血管生成和免疫浸潤密切相關(guān),免疫細胞同時也表達血管生成受體,因此ICIs 與抗血管生成靶向治療(如阿西替尼、舒尼替尼等)的聯(lián)合使用具有臨床前證據(jù)[36],也在其他癌種,如腎癌中得到驗證[37]。阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期STS 的Ⅱ期單臂臨床研究顯示,在非ASPS人群(21 例)中,ORR 為9.5%,3 個月無進展生存率為61.9%,中位PFS 為3 個月[23]。IMMUNOSARC 試驗是納武利尤單抗聯(lián)合舒尼替尼在STS 中的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究,其ORR 為21.0%,6 個月無進展生存率為48.0%,中位PFS 為5.6 個月[38]。

    2.5 ICIs 聯(lián)合溶瘤病毒治療 溶瘤病毒可以直接裂解腫瘤細胞,還能夠改造腫瘤微環(huán)境、通過基因改造靶向腫瘤細胞,增加腫瘤細胞免疫原性誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。ICIs 與溶瘤病毒聯(lián)合使用有望增強療效[39]。Talimogene laherparepvec(T-VEC)是一種Ⅰ型單純皰疹病毒溶瘤病毒,已被FDA 批準用于惡性黑色素瘤的瘤內(nèi)注射治療。一項T-VEC 聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期STS 的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn),20 例患者的ORR 高達35.0%,12 周無進展生存率為70.0%,24 周無進展生存率為39.4%,中位PFS 為17.1 周[40]。

    3 ACT

    T 細胞受體工程化T 細胞(T cell receptor-engineered T cell,TCR-T)療法是將特定基因?qū)胱泽wT 細胞,使其表達腫瘤特異性抗原的T 細胞受體(T cell receptor,TCR),從而實現(xiàn)對腫瘤抗原的識別。目前肉瘤領(lǐng)域有兩個比較有希望的抗原,紐約食管鱗狀細胞-1(New York esophageal squamous cell carcinoma-1,NYESO-1)和黑素瘤抗原家族-A4(melanoma antigen family-A4,MAGE-A4),均來自癌癥-睪丸抗原家族。由于這兩個抗原在SS 和黏液性/圓細胞脂肪肉瘤(myxoid/round cell lipos arcoma,MRCL)上高表達,目前相關(guān)臨床研究對象也主要限于這兩個組織亞型。一項采用NY-ESO-1 特異性TCR-T 療法治療12 例SS 患者的臨床研究中,ORR 為50.0%[41]。進一步研究根據(jù)表達NY-ESO-1 情況及使用化療方案的不同,將45 例患者分為4 個隊列,ORR 為20.0%~50.0%,其中CR 1 例(持續(xù)34 周),PR 12 例,4 個隊列的PFS 分別為15.4、13.1、8.6 和22.4 周,且高表達NY-ESO-1 患者較低表達患者更能從治療中獲益[42];而經(jīng)環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱方案化療后的患者能更好的消耗淋巴細胞數(shù)目,從而在接下來T 細胞回輸后獲得更好的療效[43]。van Tine 等[44]報道了一項使用MAGE-A4 特異性TCT-T 療法治療16例SS 患者的臨床研究,其ORR 為44%,疾病控制率為94.0%。一項納入33 例SS 和MRCL 患者應(yīng)用MAGEA4 的特異性肽增強親和受體T 細胞療法ADP-A2M4(NCT03132922)的臨床研究結(jié)果顯示,總ORR為39.4%,其中SS患者ORR為41.4%(12/29),MRCL為25.0%(1/4),顯示了良好的療效和安全性。

    嵌合抗原受體T 細胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)療法是另一種ACT,通過使T 細胞結(jié)合嵌合抗原受體,達到獲得識別抗原和激活T 細胞的雙重功效。CAR-T 在血液系統(tǒng)腫瘤中顯示出卓越的療效,但在實體瘤包括STS 中療效有限。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究探索了針對人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的CAR-T 療法對HER2 陽性肉瘤的效果,17 例患者中,3 例CR,4 例SD,但該項研究中僅有2 例STS 患者,其他均為骨肉瘤及原始神經(jīng)外胚層腫瘤,結(jié)果代表性較差[45]。其他針對雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂2(NCT02107963)、表皮生長因子受體(NCT01953900)等靶點的肉瘤CAR-T 療法也在臨床探索中。

    不同于ICIs 常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng),如免疫相關(guān)性肝炎、肺炎和內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷等,ACT 相關(guān)不良反應(yīng)包括細胞因子釋放綜合征、治療相關(guān)腦病綜合征以及清淋化療相關(guān)的血液學(xué)毒性等,同時還面臨著脫靶毒性、靶標毒性、腫瘤抑制性微環(huán)境及腫瘤異質(zhì)性等挑戰(zhàn),也需要進一步研究不斷探索。

    4 腫瘤疫苗

    腫瘤疫苗通過腫瘤特異性抗原刺激機體免疫應(yīng)答,增強腫瘤特異性T 細胞和B 細胞的活化,進而增強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的識別能力,達到抗腫瘤治療目的。STS 領(lǐng)域用于疫苗研究的腫瘤抗原包括腫瘤裂解產(chǎn)物,如肽段,以及STS 表達的特異性抗原,如癌癥-睪丸抗原家族、神經(jīng)節(jié)苷脂抗原家族、肉瘤特異性融合蛋白等。

    有研究希望通過負載NY-ESO-1 的慢病毒載體LV305 特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)樹突狀細胞,誘導(dǎo)NY-ESO-1 的表達和呈遞,從而激活CD8+T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用[46]。該研究納入了24 例肉瘤患者,3 個月無進展生存率為62.5%,中位PFS 為4.6 個月;其中1 例SS 患者達到最佳療效PR,持續(xù)時間超過36 個月。CMB305 是一種基于LV305 的加強疫苗,以全長NY-ESO-1 蛋白和Toll 樣受體4 激動劑作為佐劑。有研究評估了CMB305 治療27 例MRCL 和33 例SS 患者的安全性和有效性,患者中位OS 分別為29.5 和26.2 個月,與晚期或轉(zhuǎn)移性STS 的二線藥物治療相比有所延長[47]。

    5 小結(jié)

    STS 發(fā)病率低,組織學(xué)類型復(fù)雜,其新藥、新治療方式開展具有較大困難性。目前STS 免疫治療在部分組織學(xué)類型取得一定療效,但并不樂觀,未來更有可能的方向是通過聯(lián)合治療改善腫瘤微環(huán)境,從而增強免疫反應(yīng),同時找到不同組織學(xué)類型STS 特點,實施個體化治療。

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