動脈瘤破裂和動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診治進(jìn)展

張建民 王勇杰

動脈瘤破裂是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最主要的病因，作為最常見的腦血管病之一，其發(fā)病率僅次于腦梗死和高血壓性腦出血。據(jù)統(tǒng)計，動脈瘤破裂的年平均發(fā)生率為1.3%，10、20 和30 年的累計發(fā)生率分別為10.5%、23.0%和30.3%[1]。顱內(nèi)動脈瘤的形成和破裂原因復(fù)雜，通常認(rèn)為是高血壓、脂肪堆積、動脈硬化、吸煙等因素造成血管損傷，血流動力學(xué)因素對血管分叉部的持續(xù)沖擊，以及各種遺傳、易感因素綜合作用的結(jié)果[2]。動脈瘤破裂具有極高的致殘率和致死率，僅有約1/3 的患者能夠保持相對良好的意識狀態(tài)。一旦發(fā)生動脈瘤破裂，患者需通過CT、CT 血管成像（CT angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等明確診斷后盡快接受干預(yù)治療，防止動脈瘤再次破裂。本文就近年來動脈瘤破裂的診治及出現(xiàn)的新問題、領(lǐng)域內(nèi)的前沿進(jìn)展等展開述評。

1 動脈瘤破裂的診治方法

1.1 開顱夾閉和介入栓塞治療動脈瘤破裂的療效比較 破裂的動脈瘤可以通過開顱手術(shù)的方式進(jìn)行夾閉，也可以通過血管內(nèi)介入手段進(jìn)行栓塞治療，關(guān)于兩者孰優(yōu)孰劣的問題，一直以來都是各大研究中心爭論的焦點(diǎn)。一項長達(dá)18 年的隨訪研究數(shù)據(jù)表明，介入栓塞治療后患者10 年存活率（83%）和10 年獨(dú)立存活概率（0.682）均顯著優(yōu)于手術(shù)夾閉組（分別為79%和0.617），但累計再出血發(fā)生風(fēng)險（0.021 6）也遠(yuǎn)高于手術(shù)夾閉組（0.0064）[3]。Spetzler 等[4]的10 年隨訪數(shù)據(jù)表明，介入栓塞組和手術(shù)夾閉組在改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分＞2 分和手術(shù)死亡風(fēng)險上比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但是手術(shù)夾閉組的完全閉塞率高達(dá)93%，顯著高于介入栓塞組（22%）；進(jìn)一步亞組分析表明，前循環(huán)動脈瘤手術(shù)夾閉組預(yù)后更優(yōu)，后循環(huán)動脈瘤則介入栓塞組預(yù)后更優(yōu)。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)夾閉相比，介入栓塞治療動脈瘤破裂患者在院死亡率更高（分別為12.4%和8.7%），平均住院日更低（分別為32 和37 d），住院mRS 評分和平均住院開銷比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。Li 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，相比手術(shù)夾閉組，介入栓塞組住院費(fèi)用更高，但平均住院日更短，并發(fā)癥發(fā)生率更低，出院后具有更優(yōu)的mRS 評分?？傮w而言，兩種治療手段各有利弊，手術(shù)夾閉在直視下操作，可及時處理動脈瘤破裂出血的情況，解除動脈瘤占位效應(yīng)，具有更低的復(fù)發(fā)率和費(fèi)用，但是創(chuàng)傷比較大，術(shù)中需要對腦組織進(jìn)行牽拉，術(shù)后恢復(fù)時間較長；介入栓塞技術(shù)無需開顱，患者術(shù)后恢復(fù)快，更加適合高齡、體質(zhì)弱、基礎(chǔ)疾病多的患者，但缺點(diǎn)在于費(fèi)用昂貴，復(fù)發(fā)率相對稍高。臨床應(yīng)根據(jù)動脈瘤形態(tài)及大小、患者意愿、經(jīng)濟(jì)條件、術(shù)者和團(tuán)隊擅長等多方面因素進(jìn)行綜合分析，個性化選擇合適的治療方式。

1.2 介入抗血小板治療的安全性 治療寬頸復(fù)雜動脈瘤時往往需要采用支架輔助彈簧圈栓塞技術(shù)，一旦使用支架，則需要進(jìn)行抗血小板治療，常規(guī)的方法是在術(shù)前使用負(fù)荷劑量的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，常規(guī)劑量[4]。因?yàn)閾?dān)心雙聯(lián)抗血小板治療的安全性，臨床在破裂動脈瘤中使用支架輔助技術(shù)十分謹(jǐn)慎。Lessne等[7]早期研究發(fā)現(xiàn)，在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）中使用支架輔助技術(shù)，破裂組血栓栓塞的發(fā)生率遠(yuǎn)超未破裂組，其根本原因在于破裂組中抗血小板藥物治療劑量受限。一項單中心回顧性研究分析數(shù)據(jù)表明，312 例aSAH 介入治療患者中，出血風(fēng)險在采用支架或轉(zhuǎn)流裝置的雙抗組（4%）和單純使用彈簧圈的對照組（2%）間比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但雙抗組發(fā)生血管痙攣（OR=0.244）和延遲腦缺血（OR=0.056）的風(fēng)險更低[8]。Hudson 等[9]在另一項單中心回顧研究中發(fā)現(xiàn)需放置腦室外引流（external ventricular drainage，EVD）的aSAH，雙抗治療組發(fā)生影像學(xué)上的出血事件風(fēng)險更高（OR=4.580），但癥狀性腦出血的發(fā)生率并未增加。因此，在aSAH 急性期采用支架輔助技術(shù)，使用雙聯(lián)抗血小板治療并未增加出血風(fēng)險，但是在放置EVD 的患者中則要嚴(yán)密監(jiān)測出血事件的發(fā)生。

作為一種靜脈使用的新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，替羅非班具有起效快、半衰期短等優(yōu)勢，受到了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。目前替羅非班適應(yīng)證為急性冠脈綜合征，而顱內(nèi)出血和動脈瘤性疾病則被列為使用禁忌。替羅非班使用安全性的研究也時有報道。Limaye 等[10]對19 例接受支架輔助或轉(zhuǎn)流裝置治療aSAH 患者的研究發(fā)現(xiàn)，采用替羅非班單藥持續(xù)靜脈輸注在行聯(lián)合EVD 或腦室腹腔分流術(shù)時未發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)的出血事件。使用替羅非班橋接至雙聯(lián)抗血小板藥物治療aSAH，與不使用抗血小板藥物治療的對照組相比，使用替羅非班治療組血管痙攣發(fā)生風(fēng)險顯著降低（OR=0.280），且出血風(fēng)險并未增加[11]?！吨袊B內(nèi)破裂動脈瘤診療指南2021》已將圍手術(shù)期使用替羅非班列為Ⅱ級推薦[12]。

1.3 血流導(dǎo)向裝置和擾流裝置在aSAH 治療中的應(yīng)用 近年來，血流導(dǎo)向裝置和擾流裝置在復(fù)雜動脈瘤中的應(yīng)用越來越廣泛，前者以Pipeline 密網(wǎng)支架為代表，后者以Luna、Web 支架為代表。一項回顧性研究表明，在SAH 發(fā)生4 d 內(nèi)，單用血流導(dǎo)向裝置治療76 例動脈瘤，圍術(shù)期采用雙聯(lián)抗血小板治療，并未發(fā)生動脈瘤再出血事件；即刻栓塞率為14.5%，但3～6 個月的完全和次全栓塞率累計高達(dá)95.5%，90 d 預(yù)后良好（mRS 評分為 0～2 分）比例達(dá)81.6%；術(shù)后共有5 例死亡，但均與手術(shù)操作或再出血無關(guān)[13]。既往研究顯示，血流導(dǎo)向裝置相關(guān)的出血并發(fā)癥發(fā)生率為0～7.0%，動脈瘤再出血發(fā)生率為0～4.0%，支架內(nèi)血栓栓塞率為2.2%～10.0%，9～12 個月后動脈瘤完全閉塞率超過80%[14]。Web 支架適用于分叉部復(fù)雜動脈瘤，無需抗血小板治療，其在aSAH 中使用的經(jīng)驗(yàn)較為缺乏，有報道稱使用該裝置治療aSAH 有術(shù)中出血等不良事件報道[14]。鑒于血流導(dǎo)向裝置在aSAH 急性期治療具有一定的再出血和缺血并發(fā)癥風(fēng)險，其在復(fù)雜破裂動脈瘤中的應(yīng)用仍需慎重，《中國顱內(nèi)破裂動脈瘤診療指南2021》將其列為Ⅲ級推薦[12]。

2 復(fù)雜動脈瘤的診治方法

2.1 復(fù)合手術(shù)治療 復(fù)合手術(shù)就是將開顱手術(shù)和介入治療結(jié)合在同一間手術(shù)室內(nèi)完成。復(fù)雜動脈瘤的復(fù)合手術(shù)模式包括部分夾閉后采用介入栓塞、栓塞破口后進(jìn)行開顱夾閉、血管搭橋后采用介入手段閉塞載瘤動脈瘤、對動脈瘤進(jìn)行孤立治療前進(jìn)行球囊閉塞試驗(yàn)（ballon occlusion test，BOT）、手術(shù)夾閉失敗后的補(bǔ)救治療以及臨時球囊阻斷技術(shù)[15]。其中BOT 可有效控制動脈瘤的近端血供，并通過負(fù)壓抽吸技術(shù)實(shí)現(xiàn)巨大動脈瘤的瘤體減壓，有利于更好地暴露動脈瘤頸和夾閉塑形，控制手術(shù)風(fēng)險，提高手術(shù)安全性。同時，動脈瘤夾閉術(shù)后實(shí)時造影也能夠充分明確動脈瘤是否殘留、載瘤動脈是否狹窄以及重要穿支血管是否保留完好，更加精準(zhǔn)地指導(dǎo)動脈瘤夾調(diào)整，提高手術(shù)療效。

2.2 搭橋手術(shù)治療 腦血管搭橋是指采用端端吻合、端側(cè)吻合、側(cè)側(cè)吻合等不同血管吻合技術(shù)，必要時借助顳淺動脈、橈動脈、大隱靜脈等移植血管，對顱內(nèi)血流進(jìn)行改道重建的一種手術(shù)方式。腦血管搭橋大體可分為顱外-顱內(nèi)血管搭橋和顱內(nèi)-顱內(nèi)血管搭橋兩類，后者又包括血管再植術(shù)、血管再吻合術(shù)、原位搭橋和插入性移植術(shù)[16]。腦血管搭橋手術(shù)沒有固定的模式，需要根據(jù)動脈瘤的部位、形態(tài)、分支血管受累情況、載瘤動脈、供體血管情況等進(jìn)行個性化分析和設(shè)計，是目前處理復(fù)雜顱內(nèi)動脈瘤，包括梭形動脈瘤、血栓性動脈瘤、巨大動脈瘤、寬頸動脈瘤、夾層動脈瘤、假性動脈瘤和復(fù)發(fā)動脈瘤等的終極手段。隨著介入技術(shù)的不斷進(jìn)步，留給腦血管外科手術(shù)醫(yī)生的動脈瘤也變得越來越復(fù)雜，唯有熟練掌握腦血管搭橋技術(shù)，才能夠從容面對這些難治性動脈瘤。

3 aSAH 的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展

aSAH 后腦損傷一直是影響動脈瘤破裂患者預(yù)后的重要因素。SAH 能夠激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，涉及到磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）、TGF-β、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）、Toll 樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）/NF-κB、核轉(zhuǎn)錄因子2（nuclear transcription factor 2，Nrf2）/抗氧化響應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）等通路，抑制上述信號通路的激活，有望緩解aSAH 后的繼發(fā)損傷[17]。發(fā)生aSAH 時，細(xì)胞凋亡通路被激活，造成血腦屏障破壞和腦水腫。凋亡抑制劑如Z-DEVD-FMK、VX-765、葛根素和恩利卡生等，在動物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能夠緩解早期腦損傷，具有潛在應(yīng)用價值[18]。SAH 能夠引起過量谷氨酰胺釋放，導(dǎo)致皮層去極化、神經(jīng)炎癥、微血栓形成、血管痙攣等，造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。以谷氨酰胺受體為阻斷靶點(diǎn)的藥物，包括代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluR）、N-甲基-D-天冬氨酸受體（Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicaci，AMPA）阻斷劑，具有潛在的應(yīng)用前景[19]。但截止目前，這些基礎(chǔ)研究在臨床轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用鮮有重要進(jìn)展。此外，SAH 后血塊堵塞，毒性溶解產(chǎn)物造成刺激反應(yīng)，均會導(dǎo)致腦脊液動力學(xué)改變；臨床上使用組織纖溶酶原激活劑、尿激酶等可加速血凝塊的溶解和消散，有助于改善腦脊液循環(huán)[20]。

4 疾病診斷相關(guān)分組（diagnosis related groups，DRG）背景下的動脈瘤治療

DRG 核心思想是使用聚類方法將臨床過程相似、資源消耗相近的出院病例歸為一組，在實(shí)際操作中，依據(jù)患者的主要診斷和主要手術(shù)操作進(jìn)行分類，在此基礎(chǔ)上考慮患者年齡、手術(shù)分類、并發(fā)癥及合并癥等情況的影響。DRG 是衡量醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量效率和進(jìn)行醫(yī)保支付的一個重要工具。目前中國正在不斷推廣DRG 在醫(yī)保支付中的應(yīng)用。浙江省是全國最早開展DRG 的試點(diǎn)單位，實(shí)施3 年多來，取得了一定成績，也認(rèn)識到DRG 對包括動脈瘤治療等臨床工作的影響。對浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腦科中心動脈瘤診治費(fèi)用的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，就開顱動脈瘤夾閉手術(shù)而言，DRG 支付的額定費(fèi)用比實(shí)際平均醫(yī)療費(fèi)用要高。但對動脈瘤栓塞手術(shù)而言，DRG 支付的額定費(fèi)用與實(shí)際平均醫(yī)療費(fèi)用基本持平。而對大動脈瘤或復(fù)雜動脈瘤的介入治療則醫(yī)院要虧本。這也體現(xiàn)出新背景下動脈瘤治療的特點(diǎn)，即由于介入材料相對昂貴，栓塞治療盈余較少，復(fù)雜動脈瘤則更加入不敷出；而開顱動脈瘤夾閉術(shù)則體現(xiàn)出更大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，由于材料成本相對低廉，因而能夠獲得的盈余也更多。

5 小結(jié)

介入栓塞損傷小、恢復(fù)快，逐漸成為治療動脈瘤破裂的首選方案。而開顱動脈瘤夾閉同樣具有安全性好、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢。治療復(fù)雜動脈瘤則需要借助復(fù)合手術(shù)、腦血管搭橋技術(shù)進(jìn)行處理。DRG 背景下，開顱動脈瘤夾閉體現(xiàn)出更大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。因此，臨床需要根據(jù)患者的實(shí)際情況，個性化選擇治療方案。動脈瘤破裂出血后，使用支架輔助技術(shù)需同期進(jìn)行抗血小板治療，其安全性已基本得到證實(shí)，但是血流導(dǎo)向和擾流裝置在出血急性期是否安全，需要更大樣本的研究進(jìn)行證實(shí)。