放射性肺炎臨床研究進(jìn)展

任 雪， 閻 英， 徐 瑩， 張海波

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 放療科，遼寧 沈陽 110016

·綜 述·

放射性肺炎臨床研究進(jìn)展

任 雪， 閻 英， 徐 瑩， 張海波

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 放療科，遼寧 沈陽 110016

放射性肺炎； 發(fā)病機(jī)制； 中西醫(yī)結(jié)合； 干細(xì)胞治療

Radiation pneumonitis； Pathogenesis； Combination of Chinese traditional and Western medicine； Stem cell therapy

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)是由于肺癌放射治療后，在放射野內(nèi)的正常肺組織受到損傷而引起的肺發(fā)生急性淋巴細(xì)胞性肺泡炎的滲出性炎癥，病理檢查見血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、纖維栓子形成、肺泡間隔水腫、膠原纖維腫脹，若病理反應(yīng)強(qiáng)烈或有感染，即出現(xiàn)急性RP，治療后，病理改變逐步吸收、消散，緩慢形成不同程度的進(jìn)行性血管硬化及肺實(shí)質(zhì)的纖維病變;嚴(yán)重者肺發(fā)生廣泛纖維化。RP發(fā)病生率為5%～50%，嚴(yán)重肺炎(3 級及以上)的發(fā)病生率為10%～20%，病死率高達(dá)50%。即使是無癥狀肺炎，即亞臨床肺損傷，也會對患者造成危害，降低肺功能儲備，對今后的心肺功能產(chǎn)生較大影響[1]。目前，對RP及其后形成的肺纖維化無特效治療方法，因此，預(yù)防RP的發(fā)生具有重要的臨床意義。

1 放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制

目前，放射性肺損傷(radiation induced lung injury，RILI)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，比較推崇細(xì)胞因子介導(dǎo)學(xué)說，即多條信號通路共同參與了細(xì)胞因子啟動的瀑布效應(yīng)。對NrF2-ARE信號通路、TGF-β1/Smad信號通路、NF-κB信號通路進(jìn)行干預(yù)，以各信號通路為靶點(diǎn)開發(fā)各種防治RILI 的治療藥物，具有良好的社會效益。值得注意的是，TGF-β1/Smad 信號通路、NF-κB 信號通路、Wnt 信號通路均與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，且上述各信號通路并非完全獨(dú)立的，使得未來RILI 的治療變得更加復(fù)雜。因此，為了獲得更為有效、安全的RILI治療藥物，仍需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)研究來為臨床實(shí)踐提供更多可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。除此之外，其他原因引起的肺損傷相關(guān)通路還涉及Rho-ROCK、P38MAPK 及Notch 信號通路，因病理表現(xiàn)具有相似性，對上述通路進(jìn)行探討研究，可能也會找到更多的調(diào)控靶點(diǎn)來防治RILI的發(fā)生及進(jìn)展。

2 RILI的預(yù)測因子

RILI發(fā)生是一個(gè)由多種因素共同存在、相互影響、綜合調(diào)控的復(fù)雜過程。早期預(yù)測RILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于避免或減輕RILI的發(fā)生，從而制定個(gè)體化治療策略，使胸部腫瘤患者能從放療中獲得最大受益。

2.1 生物因子 細(xì)胞因子參與RP發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制受到了普遍關(guān)注，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β、白細(xì)胞介素6、肺表面活性物質(zhì)等是近年來研究的熱點(diǎn)[2-5]。

2.2 基因多態(tài)性 近年來，基因檢測技術(shù)不斷進(jìn)步，放療前檢測與RILI發(fā)生相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性已成為預(yù)測RILI發(fā)生的新的探索方向。炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)化生長因子-β1 基因是最早報(bào)道與RILI 發(fā)生相關(guān)的基因。DNA 損傷修復(fù)相關(guān)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變基因[6-7]及其他血管生成基因血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[8]、應(yīng)激反應(yīng)基因熱休克蛋白1[9]及LIN28B[10]也可能是預(yù)測RILI發(fā)生的有效預(yù)測因子。

3 治療因素

3.1 放療劑量體積參數(shù)

3.1.1 體積比 體積比(如V20、V30)是指受到一定劑量(20 Gy或30 Gy)以上照射的肺體積占全肺總體積的百分?jǐn)?shù)。肺是一個(gè)“并聯(lián)組織”，由許多相互平行的功能單位組成。如果其中一部分功能單位遭到破壞，其他功能單位并不會損害。因此，RP發(fā)生的嚴(yán)重程度與超過肺放射性耐受量(閾值)的肺體積大小有著非常密切的關(guān)系。全肺受到照射時(shí)，發(fā)生RP的閾值很低，約為6～8 Gy，但部分肺組織受到照射時(shí)，RP的閾值一般為20～30 Gy[11]。臨床上，放射治療肺癌常采用V20作為評價(jià)治療計(jì)劃的參數(shù)：V20<25% 時(shí)，一般認(rèn)為治療計(jì)劃可以接受；V20為25%～35%時(shí)，需要對治療計(jì)劃進(jìn)行修改使V20降低；V20>35%時(shí)，則應(yīng)放棄所設(shè)計(jì)的治療計(jì)劃。

3.1.2 平均劑量與標(biāo)化平均劑量 平均劑量是指全肺受照射的平均劑量，全肺受照射的標(biāo)化平均劑量即根據(jù)劑量-體積直方圖算出的肺平均生物學(xué)劑量。多項(xiàng)研究表明，平均劑量與標(biāo)化平均劑量的增加與RP的發(fā)病生率呈正相關(guān)[12-14]。

3.1.3 正常組織并發(fā)癥概率 正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)是指正常組織接受一定體積劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率。根據(jù)劑量-體積直方圖算出三維計(jì)劃中的NTCP，從生物效應(yīng)分布的角度進(jìn)行治療方案的評估和比較，不僅能預(yù)測正常組織的放射生物效應(yīng)，也可以比較不同治療計(jì)劃的優(yōu)劣。多項(xiàng)研究證明NTCP值與RP發(fā)病生率相關(guān)[15-17]。參數(shù)V20、V30和平均劑量優(yōu)點(diǎn)為方法簡單，但可靠性較NTCP稍差，NTCP可以相對全面地體現(xiàn)整個(gè)劑量-體積直方圖的信息，是目前普遍接受的一種方法,是優(yōu)選方案時(shí)最常用的指標(biāo)[18]。

3.1.4 肺功能指標(biāo) 放療前的肺功能與RP的概率有關(guān)，若放療前第一秒呼氣量>2 L，則放療后發(fā)生RP的概率明顯降低[19]，而放療前氧分壓<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的RP[20]。

3.2 化療及靶向藥物 研究發(fā)現(xiàn)，序貫化療[21]及同步化療[22-23]均增加RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多西他賽和吉西他濱等化療藥物與胸部放療合用時(shí)明顯增加RILI風(fēng)險(xiǎn)，順鉑、卡鉑、紫杉醇和依托泊苷是否增加RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚未達(dá)成共識[24]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，與依托泊苷+順鉑比較，同步紫杉醇+卡鉑化療患者的RILI發(fā)病率更高[25]?？寡芩幬镓惙ブ閱慰挂矔黾覴ILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

3.3 患者因素 高齡[22,24,27]、女性[28]、合并低氧血癥[29]、慢性阻塞性肺疾病[27]、糖尿病[22]、伴隨疾病[22]以及肺功能差[22,28]是RILI發(fā)生的高危因素。也有研究提示，性別、年齡、肺功能等因素并不增加RILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24,27]。重度肺氣腫預(yù)測RILI仍有爭議[30-31]。影像學(xué)肺間質(zhì)性改變是近些年才受到關(guān)注的RILI高危因素，肺間質(zhì)性改變的嚴(yán)重程度與RILI分級密切相關(guān)[32]。臨床腫瘤因素眾多，且可能相互影響，對于有爭議的因素尚待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

3.4 腫瘤因素 不同原發(fā)腫瘤部位RILI發(fā)病率不同，腫瘤位于肺中下葉較上葉更易發(fā)生RILI[22,25,33]。這可能與肺中下葉肺體積較大，呼吸移動度較大，正常肺組織受照較多有關(guān)。還與下肺的血流比上肺豐富，血?dú)饨粨Q活躍，受損傷后癥狀表現(xiàn)較明顯有關(guān)。腫瘤體積大小也是預(yù)測RILI發(fā)生的重要指標(biāo)[22]。

3.5 功能影像參數(shù) 基于細(xì)胞功能代謝的變化早于解剖學(xué)改變，PET-CT、SPECT 等功能顯像可用于早期預(yù)測RILI 。放療后肺組織FDG-PET/CT SUVmax[34]、SUV[35]與RILI的發(fā)生高度相關(guān)。將功能影像與劑量-體積直方圖參數(shù)相結(jié)合，已初步顯示出其潛在的RILI預(yù)測能力，有望成為RILI的理想預(yù)測因子。

3.6 聯(lián)合因素 單個(gè)預(yù)測因子對RILI 的預(yù)測價(jià)值有限，敏感度和特異性難以令人滿意，故更多的研究支持將多個(gè)陽性預(yù)測因子聯(lián)合以提高RILI 的預(yù)測水平。血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1 比值與最小致死劑量(minimum lethal dose，MLD)[36]或與V30[37]聯(lián)合可以提高RILI的預(yù)測價(jià)值。NTCP模型參數(shù)計(jì)算出的NTCP值對重度急性RP的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于簡單劑量學(xué)參數(shù)，Logistic劑量反應(yīng)模型曲線及NTCP模型曲線在17～18 Gy區(qū)間斜率增大明顯，提示重度急性RP發(fā)病率隨劑量增高的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，推薦將MLD控制在17 Gy以下。雖然聯(lián)合多種參數(shù)的預(yù)測模型較單個(gè)因素提高了RILI的預(yù)測價(jià)值，但仍需要進(jìn)一步研究的積累，反復(fù)驗(yàn)證和修正完善，建立更加理想的預(yù)測模型。

4 治療進(jìn)展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療上主要依靠大量激素配合抗生素及對癥支持治療，治療效果欠佳，且存在很多不良反應(yīng)。隨著我國科學(xué)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，我國中醫(yī)藥方面的研究已得到了質(zhì)的飛躍。

4.1 西醫(yī)在RP治療中應(yīng)用

4.1.1 預(yù)防性治療 臨床上，常常使用細(xì)胞保護(hù)劑進(jìn)行預(yù)防性治療。阿米福汀是當(dāng)前臨床用于預(yù)防和治療RP的常規(guī)性藥物，可在一定程度上有效抑制有害物質(zhì)中侵害健康細(xì)胞自由基的形成，用于降低RP發(fā)病率有著較為理想的利用價(jià)值。

4.1.2 常規(guī)治療 在常規(guī)性的西醫(yī)藥治療中，除了大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素是必不可少的藥物之外，抗生素、止咳平喘類藥物是該治療方式中的輔助性治療藥物。但是大量激素卻可以導(dǎo)致患者免疫功能下降、菌群失調(diào)、真菌感染、血糖及血壓增高等并發(fā)癥，甚至容易引起腫瘤復(fù)發(fā)。一旦肺纖維化形成后，其療效不理想。另外，細(xì)胞毒性藥物及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也用于治療RILI。細(xì)胞毒性藥物，例如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，可以有效殺傷免疫細(xì)胞，抑制其增殖，減輕炎癥反應(yīng)。

4.2 中醫(yī)在RP治療中應(yīng)用

4.2.1 單藥中藥治療 三七、桃仁、莪術(shù)以及丹參和赤芍等均具有一定的抗纖維化作用。川芍也可通過抑制肌成纖維細(xì)胞聚集這一機(jī)制有效抑制大鼠進(jìn)展性腎纖維化，而對RILI小鼠注射當(dāng)歸可起到一定的預(yù)防性治療作用。

4.2.2 中醫(yī)辨證治療 (1)活血化瘀涼血法。涼血活血化瘀藥物通過抑制細(xì)胞膠原纖維合成和抗纖維化的作用達(dá)到治療肺損傷的目的，代表藥物如桃仁、紅花、當(dāng)歸、丹參、赤芍、丹皮、川芎等。(2)舒絡(luò)益氣養(yǎng)陰法。熬制清燥潤肺湯與以黃芪、太子參、莪術(shù)、生地等藥物熬制藥劑進(jìn)行臨床研究，最終結(jié)果顯示該組方亦對RP具有一定程度的預(yù)防作用。

4.3 中西醫(yī)聯(lián)合治療 近幾年來，中西醫(yī)聯(lián)合治療RILI患者的臨床效果愈加顯著。采用西藥抗生素和激素聯(lián)合中醫(yī)百合麥冬湯對RP患者進(jìn)行雙重治療，其研究結(jié)果顯示明顯改善臨床癥狀。研究顯示應(yīng)用清肺活血益金湯聯(lián)合抗生素及糖皮質(zhì)激素，可以改善患者癥狀，改善肺細(xì)胞微循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

4.4 干細(xì)胞治療 RILI因其病因復(fù)雜，臨床治療(激素、細(xì)胞毒性藥物等)效果差，嚴(yán)重危害人類健康。近年來，具有多向分化、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌特征的間充質(zhì)干細(xì)胞治療策略引起了廣泛關(guān)注。其具有免疫原性低、歸巢定植、免疫、炎癥調(diào)節(jié)、分化、旁分泌等特征。而且易于分離培養(yǎng)和導(dǎo)入并表達(dá)外源基因，不涉及倫理道德問題，因此在修復(fù)、再生與重建、免疫調(diào)節(jié)與治療等領(lǐng)域有極廣的應(yīng)用前景。中藥誘導(dǎo)干細(xì)胞治療肺纖維化較少，且中藥不良反應(yīng)相對于西藥較少，故以中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化是值得探索的方法。但干細(xì)胞在急性肺損傷中的研究絕大部分僅限于小動物實(shí)驗(yàn)，靈長類動物研究鮮有報(bào)道，目前僅有學(xué)者進(jìn)行干細(xì)胞回輸治療急性呼吸窘迫綜合征的1期臨床試驗(yàn)，與臨床應(yīng)用還有較大的距離。而且對于體外培養(yǎng)的干細(xì)胞回輸體內(nèi)的安全性，雖有報(bào)道在動物實(shí)驗(yàn)中未見明顯不良反應(yīng)，但對于人體研究有待進(jìn)一步探索。所以，對于干細(xì)胞治療急性肺損傷的研究，任重而道遠(yuǎn)。

5 小結(jié)與展望

RILI仍然是一個(gè)限制胸部腫瘤放療療效的障礙，其受多個(gè)因素的影響，至今仍無有效預(yù)防及治療措施。因此，早期預(yù)測RILI 的發(fā)生就顯得尤為重要。鑒于RILI 的復(fù)雜機(jī)制及目前的研究現(xiàn)狀，期待進(jìn)一步開展基礎(chǔ)與臨床研究，探索并驗(yàn)證新的RILI 預(yù)測因子及有效的治療措施，從而更好地預(yù)測和治療RILI。

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任 雪(1987-)，女，遼寧沈陽人，醫(yī)師，碩士

閻 英，E-mail：yanyingdoctor@sina.com

2095-5561(2017)05-0309-05DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.13

2017-08-20