活血化瘀法治療肝纖維化的理論基礎(chǔ)及作用機(jī)制探討

陳 艷 郭 朋

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肝病科 (北京， 100091)

肝纖維化是指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度增生與異常沉積，所致肝臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變的病理變化。肝纖維化是肝硬化發(fā)展的重要階段，肝硬化由不可逆的肝纖維化發(fā)展而來(lái)，一旦進(jìn)入到肝硬化階段，預(yù)后極差，主要表現(xiàn)為疾病持續(xù)進(jìn)展到肝硬化失代償期，將出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，諸如腹水、消化道出血、肝性腦病等，嚴(yán)重威脅患者生命，影響生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化主要是針對(duì)病因治療，缺乏針對(duì)肝纖維化本身的治療措施。而中醫(yī)在治療肝纖維化方面有其優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化屬“脅痛”、“積聚”等范疇，常因酒食、情志、濕熱疫毒、蠱毒等多種病因侵襲肝臟，留而不去，肝失疏泄，藏血失職，氣滯血瘀，同時(shí)也常伴肝脾不和，脾失健運(yùn)[1]。

1 血瘀是肝纖維化的基本病機(jī)

血瘀是肝纖維化形成的基本病機(jī)，也是各種肝病最根本、最重要的病理改變。邪毒蘊(yùn)結(jié)肝絡(luò)，肝失疏泄，氣滯血瘀，肝失其用。故活血化瘀法應(yīng)該貫穿于整個(gè)肝病治療的始終。

肝纖維化的病理基礎(chǔ)是瘀血阻絡(luò)，肝纖維化在發(fā)病過(guò)程中發(fā)展快慢由瘀血阻絡(luò)的輕重程度決定。肝氣郁結(jié)，就會(huì)血行不暢，造成血瘀。有研究指出，肝細(xì)胞及血竇內(nèi)上皮細(xì)胞惡化會(huì)使肝臟微循環(huán)產(chǎn)生阻抗，從而造成血瘀證，而且貯脂細(xì)胞及肝細(xì)胞會(huì)分泌出大量的膠原蛋白，形成膠原纖維束，從而慢慢轉(zhuǎn)化為肝纖維化，同時(shí)形成血瘀證[2]。王綿之教授指出慢性肝病肝纖維化的發(fā)生，常因各種原因，導(dǎo)致邪去未盡，留著肝體，致使肝郁脾虛，氣滯血瘀，痰熱瘀血互結(jié)，病邪久留，邪戀正傷，正不勝邪[3]。

肝屬風(fēng)，是風(fēng)木之臟，主要的功能是疏泄，可以調(diào)節(jié)全身的氣機(jī)。若肝氣郁結(jié)，就會(huì)造成血行不順，對(duì)身體脈絡(luò)不好。造成血瘀證的一個(gè)主要原因是肝藏血異常。肝經(jīng)行于兩脅，邪氣侵犯肝經(jīng)，也會(huì)流經(jīng)兩脅。邪氣容易侵犯肝臟，會(huì)相互感染，或受邪于母，長(zhǎng)期滯留在肝臟；肝藏血，若是受到邪氣侵襲，就會(huì)導(dǎo)致血行受阻，血停滯在肝經(jīng)會(huì)導(dǎo)致肝失所養(yǎng)，從而導(dǎo)致瘀血加重，使得肝臟受到損傷。脾臟的作用是運(yùn)化水谷，產(chǎn)生氣血津液，又主統(tǒng)血。脾臟受到邪氣侵襲，就會(huì)導(dǎo)致脾虛，無(wú)法生血，或者統(tǒng)血功能降低，造成血虛及出血的情形。脈道不順，血液不足、不回歸經(jīng)絡(luò)都會(huì)造成血瘀之證。

2 活血化瘀類(lèi)中藥制劑治療肝纖維化確有療效

檢索有關(guān)“肝纖維化”的1978～2016年中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，活血化瘀治法文獻(xiàn)頻次最高[4]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在肝纖維化的中醫(yī)治療中，使用頻率較高的分別有丹參、黃芪、茵陳、郁金等。研究也證實(shí)丹參、當(dāng)歸、紅花等中藥單藥及一些有活血化瘀作用的中藥復(fù)方均有改善肝纖維化的作用[5]。使用含有丹參的復(fù)方制劑(中藥861合劑)可以降低大鼠肝纖維化的發(fā)展進(jìn)度，有效抑制了膠原網(wǎng)狀纖維結(jié)締組織的增生、沉積、沿小葉及在小葉內(nèi)的延伸[6]。用血府逐瘀湯加常規(guī)護(hù)肝治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者28例，療程3個(gè)月，治療后患者血清肝纖維化指標(biāo)(膠原、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白)和門(mén)脈主干血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)中平均血流速度、血流量等參數(shù)均有改善[7]。由此可見(jiàn)活血化瘀治療肝纖維化確有療效。

3 活血化瘀治療肝纖維化的作用機(jī)制

慢性肝損傷后炎性反應(yīng)引發(fā)持續(xù)性的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷后發(fā)生活化、變性，細(xì)胞極性丟失，轉(zhuǎn)而獲得侵襲性，同時(shí)產(chǎn)生一系列轉(zhuǎn)錄因子，激活 Hedgehogh和Wnt信號(hào)通路，激活靜息狀態(tài)下的肝星狀細(xì)胞，大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)。此外，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡后留下的細(xì)胞間隙也將迅速被細(xì)胞外基質(zhì)和膠原所填充，加速肝纖維化的進(jìn)程[7]。

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的重要因素之一。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧與抗氧化作用失衡，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的活性氧自由基、活性氮自由基等活性分子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化[8]。

肝纖維化時(shí)大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積可破壞肝臟微循環(huán)，引起肝細(xì)胞壞死、肝內(nèi)壓升高等惡性結(jié)果，這些惡性結(jié)果反過(guò)來(lái)又會(huì)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。有研究[9]顯示活血化瘀方藥能調(diào)節(jié)血栓相關(guān)因子 TXB2、 6-keto-PGFlα含量及其比值，并通過(guò)抑制肝臟膠原纖維形成、擴(kuò)張肝臟微血管、抑制血小板聚集、改善血液凝滯狀態(tài)等途徑改善肝臟微循環(huán)障礙。因此改善肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷及凋亡，阻止氧化應(yīng)激，改善肝臟循環(huán)是抑制肝纖維化發(fā)生的有效方法。

丹參作為傳統(tǒng)的活血化瘀藥物，其促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)及纖維化吸收、改善肝內(nèi)微循環(huán)、抗肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的作用，增加肝細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和氧的供給，而丹參酮ⅡA通過(guò)抑制氧化應(yīng)激損傷，抑制肝細(xì)胞凋亡，抑制免疫性肝損傷；抑制肝星狀細(xì)胞活化、促進(jìn)其凋亡；抑制細(xì)胞外基質(zhì)生成，促進(jìn)其降解；改善肝臟血液循環(huán)，最終達(dá)到抑制肝纖維化的作用[10]。

從降低全血粘度和(或)血漿粘度、縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間、降低紅細(xì)胞剛性、提高紅細(xì)胞流動(dòng)性、降低紅細(xì)胞聚集性、抗血栓形成、抗血小板聚集、抗剪應(yīng)力等方面研究發(fā)現(xiàn)，中藥當(dāng)歸、赤芍、川芎、延胡索、地龍、沒(méi)藥、五靈脂、牡丹皮、三棱、丹參等活血化瘀藥分別有不同的作用。有研究顯示赤芍能激活酶的活性，減輕肝內(nèi)炎癥，疏通膽道，抑制血栓素B2產(chǎn)生而有利于黃疸消退[11]。川芎嗪作為擴(kuò)血管、改善微循環(huán)的藥物，可提高供血及再灌注肝細(xì)胞抗氧化能力，維持和提高肝組織中超氧化物歧化酶的活性，減少和清除自由基，減少自由基的毒性作用[12]。

4.討論

由此可見(jiàn)，活血化瘀法治療肝纖維化的作用是多靶點(diǎn)、全方位的。不論是具有活血化瘀作用的單味藥還是活血化瘀類(lèi)的復(fù)方制劑，均可以抗肝纖維化，改善肝臟炎癥，從而延緩肝纖維化的病情進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。當(dāng)然，除了經(jīng)典的丹參、赤芍、川芎、牡丹皮等活血化瘀藥，尚有更多的活血化瘀類(lèi)的中藥及中藥復(fù)方制劑有待挖掘可以用于治療肝纖維化，尤其活血化瘀法不同中藥配伍之間的相互作用機(jī)制，將是今后研究的方向。