血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價值分析

李冬冬，陳磊，胡春華，項洪剛

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092）

胃癌是消化道系統(tǒng)中常見的具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，預(yù)后相對較差，其在我國癌癥中的發(fā)病率和病死率均居前列，手術(shù)是其主要治療方法[1-2]。但由于胃癌早期缺乏明顯特異性的臨床表現(xiàn)，難以早期發(fā)現(xiàn)和診療，故而臨床上的大多病例初診時已發(fā)展至進展期或者晚期，甚至有相當(dāng)部分的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)治療的機會[3-4]。腹膜轉(zhuǎn)移屬于胃癌的遠處轉(zhuǎn)移，常見的診斷方法如內(nèi)鏡檢查和影像學(xué)檢查（B超檢查、腹部CT檢查等）可為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移提供輔助診斷，但其存在患者依從性較差、敏感度較低、費用較高等問題[5-8]。因此，尋求一種相對簡單、便捷且可能提前診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的方法顯得尤為重要。相關(guān)研究已證實，血清腫瘤標(biāo)志物的表達與胃癌的分化、浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究擬通過Logistic回歸及ROC曲線探討聯(lián)合檢測血清腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9、CA125、CA724、CA211、CA242在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性隨機抽選2015年12月—2016年12月于我院普外科收治診療的8 9例胃癌患者為研究對象。所有入選患者術(shù)前均已行胃鏡活檢取材并病理證實為胃癌，同時排除并存其他系統(tǒng)腫瘤以及可引起CE A、C A 1 9-9、CA12 5、CA724、CA211、CA242指標(biāo)異常改變的其他疾病。患者術(shù)前均未行化療、放療及免疫治療，且都具有完整的病歷資料。所有研究對象均簽署知情同意書并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。根據(jù)術(shù)中探查情況及最終術(shù)后病理報告，將89例胃癌患者有無胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組（1 7例）和無轉(zhuǎn)移組（7 2例）。轉(zhuǎn)移組中，男15例，女2例；年齡39～77歲，平均年齡為（60.5±11.2）歲。無轉(zhuǎn)移組中，男46例，女26例；年齡35～85歲，平均年齡為（62.6±11.7）歲。

1.2 檢測方法

所有患者均于入院后次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下完成靜脈血采樣約4 mL，置于真空采集管中混勻，室溫下靜置后進行血清分離，隨后將血樣置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用AX-SYM全自動免疫分析儀（雅培，美國）及該公司提供的配套試劑進行檢測。所有檢測均嚴(yán)格按照相關(guān)操作說明進行。CEA正常值上限為10 ng/mL，CA19-9正常值上限為39 U/mL，CA125正常值上限為35 U/mL，CA724正常值上限為6.9 U/mL，CA211正常值上限為3.3 ng/mL，CA242正常值上限為15 IU/mL。上述各項腫瘤標(biāo)志物檢測值超過正常值上限即為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

研究中所涉及到的數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析處理，用單樣本K-S檢驗進行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗；符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；運用逐Logistic回歸法（P＞0.10剔除）和強制選入Logistic回歸法建立回歸方程式；對新變量Y1、Y2及各單項指標(biāo)進行ROC曲線分析，手工Z檢驗比較曲線下面積差異；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床病理資料的比較

轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組患者在年齡、性別、腫瘤部位、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；在浸潤深度、分化程度、腫瘤大小、是否有腹水方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床病理資料的比較Table 1 Comparison of the clinicopathologic data between the two groups of patients

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物表達水平的檢測結(jié)果

轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA125、CA724、CA211和CA242檢測值經(jīng)單樣本K-S檢驗均為非正態(tài)分布，故而檢測結(jié)果用中位數(shù)和數(shù)據(jù)范圍[M（范圍）]表示（表2）。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果[M（范圍）]Table 2 Results of the detection of the tumor markers in the two groups [M (range)]

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物的陽性檢出率

轉(zhuǎn)移組CA125、CA724、CA211的陽性檢出率高于無轉(zhuǎn)移組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組CEA、CA19-9、CA242陽性檢出率無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）（表3）。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物的陽性檢出率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the positive detection rates of the tumor markers between the two groups [n (%)]

2.4 轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組各血清腫瘤標(biāo)志物的Logistic回歸分析與ROC曲線

經(jīng)逐步Logistic回歸分析CEA（P=0.509）、CA19-9（P=0.288）、CA242（P=0.425）被剔除（P＞0.10），篩選出有意義的變量為CA125、CA724和CA211（表4）。6種腫瘤標(biāo)志物單獨檢測時，CA125的AUC最大，與其他5項指標(biāo)單獨檢測的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；聯(lián)合檢測時，逐步Logistic回歸篩選的CA125、CA724、CA211聯(lián)合與強制選入Logistic回歸的CEA、CA19-9、CA125、CA724、CA211、CA242聯(lián)合的AUC均大于各單項檢測的AUC，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但兩者間AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.964vs.0.949，P=0.866）（表5）（圖1）。

表4 3種腫瘤標(biāo)志物逐步Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Results of stepwise Logistic regression for the three tumor markers

表5 6種腫瘤標(biāo)志物檢測的AUCTable 5 The AUCs of the detection of the six tumor markers

圖1 6種腫瘤標(biāo)志物檢測的ROC曲線Figure 1 ROC curves of the detection of the six tumor markers

3 討 論

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的確切機制尚不明確，目前較為公認(rèn)的是“種子-土壤”學(xué)說，即胃癌細胞由原發(fā)病灶浸潤出漿膜面形成脫落的“種子”，繼而這些具有高侵襲和轉(zhuǎn)移活力的癌細胞在各種因子的作用下黏附于腹腔臟器或網(wǎng)膜的表面并進一步著床形成轉(zhuǎn)移性癌結(jié)節(jié)[9]。本研究也提示腹膜轉(zhuǎn)移的因素與胃癌原發(fā)腫瘤病灶的大小、浸潤深度及分化程度相關(guān)。

現(xiàn)有相關(guān)研究[10-12]已證實血清腫瘤標(biāo)志物的檢測對消化道系統(tǒng)腫瘤的診斷、預(yù)后有積極意義。CA125是1983年由Bast等[13]從上皮性卵巢癌抗原檢測出可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白，最常見于卵巢腫瘤患者的血清中，主要與卵巢癌的診斷和術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相關(guān)；近來有報道[14]提示，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中血清CA125水平也可升高,且腹水陽性患者的血清CA125陽性率明顯高于腹水陰性的患者，它可用以評價實體瘤的治療效果及監(jiān)測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。CA724是一種由CC49和B72.3兩株單抗識別的粘蛋白樣的高分子量糖蛋白，在各種消化道腫瘤及卵巢癌均可產(chǎn)生其異常升高，但同時也有相關(guān)報道[15-16]認(rèn)為CA724對于胃癌的檢測特異性較高，在胃癌患者中其異常升高者的比例可將近50%，且CA724水平與胃癌的臨床分期呈正相關(guān)；CA211是細胞白蛋白19（CK19）片段，相關(guān)組織病理學(xué)研究[17]表明，其在肺癌組織中表達顯著，但其特異性不高，在其他系統(tǒng)腫瘤中亦可相應(yīng)表達升高。而本研究也同樣證實了在單獨檢測6種腫瘤標(biāo)志物時，CA125的AUC最大為0.889，與其他5項指標(biāo)單獨檢測的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這提示高度懷疑胃惡性腫瘤伴發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移的患者術(shù)前檢測血清CA125可提供必要的輔助診斷。國內(nèi)嚴(yán)超等[18]報道了單中心大宗病例關(guān)于術(shù)前檢測血清CA125預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移；而周鵬等[19]也同樣提出了CA125對胃癌患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有預(yù)測價值。同時，本研究也表明在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合檢測CA125、CA724和CA211的AUC大于任何檢測單一腫瘤標(biāo)志物的AUC，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合檢測CA125、CA724和CA211可為臨床中胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的鑒別診斷提供有效的參考。而相關(guān)研究也認(rèn)為聯(lián)合檢測血清腫瘤標(biāo)志物可提高診斷胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的效能[14,20-25]。但與此同時，本研究也發(fā)現(xiàn)行6種腫瘤聯(lián)合檢測對鑒別胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的必要性不大，且現(xiàn)實臨床中檢測費時且患者花費較高，因此臨床醫(yī)生應(yīng)注意個體化差異，視具體情況而定。

胃癌是具有高度異質(zhì)性的惡性消化道腫瘤，任何一種術(shù)前單一的輔助檢測手段都難以達到腹膜轉(zhuǎn)移的最確切的鑒別，但嘗試相對無創(chuàng)且靈敏度較高的血清生化檢測可為臨床診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移提供一種思路和參考。

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