不可不看：常用化療藥物主要副作用及處理原則

李紹堂

近年來腫瘤化療的患者急劇增多，各種化療藥物均對(duì)生長活躍的組織有毒性作用，都有不同程度的骨髓抑制及消化道反應(yīng)等。為了臨床醫(yī)師能及時(shí)準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)、處理這些不良反應(yīng)及副作用，筆者概況出需要特別注意的副作用及防治方法（附WHO分度標(biāo)準(zhǔn)），僅供同行參考。

骨髓抑制

骨髓抑制明顯的藥物：

·紫杉類：紫杉醇、多西紫杉醇

·長春堿類：長春地辛、長春瑞賓

·足葉乙甙及替尼泊甙

·亞硝脲類：卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲

·卡鉑

·蒽環(huán)類

1、白細(xì)胞抑制：白細(xì)胞下降多開始于停藥后一周左右，至 10日左右達(dá)到最低點(diǎn)，在低水平維持 2～3 日，即開始回升，歷時(shí) 7～10 日后可恢復(fù)至正常；一般 I 度和 II 度的白細(xì)胞抑制不需處理，多可以自然恢復(fù)，且不會(huì)影響下個(gè)療程的化療；通常 III 度和 IV 度的白細(xì)胞抑制需要積極的處理。

2、血小板抑制：血小板的下降比白細(xì)胞晚，但是回升非常快；目前沒有非常的好的藥物治療血小板下降；I 度和 II 度的血小板的抑制無需處理；III 度和 IV 度的血小板抑制需要積極的處理；

消化道癥狀

胃腸道反應(yīng)明顯的藥物：

（1）順鉑、氮芥、大劑量美法蘭、氮烯咪胺、環(huán)磷酰胺、放線菌素D、氟尿嘧啶及其衍生物惡心嘔吐較明顯；

（2）氟尿嘧啶及其衍生物、大劑量巰嘌呤、美法蘭、依立替康常有腹瀉，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡；

（3）麻醉藥物常有便秘；

（4）長春堿類偶可發(fā)生麻痹性腸梗阻。

1、惡心、嘔吐的處理

惡心、嘔吐是最常見的化療反應(yīng)之一；控制化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐非常重要；初次化療的惡心和嘔吐的控制非常重要，它直接關(guān)系到以后化療反應(yīng)的輕重；一般來講晚上的嘔吐應(yīng)該較白天輕；嚴(yán)格計(jì)算出入量，注意水電解質(zhì)平衡；

引起惡心嘔吐的抗癌藥物及其強(qiáng)度分類

（1）極高度致吐藥：嘔吐發(fā)生率達(dá)90%～100%，如順鉑、達(dá)卡巴嗪、氮芥、大劑量環(huán)磷酰胺（≥1000 mg/m2） 等。

（2）高度致吐藥：嘔吐發(fā)生率為60%～90%，如亞硝脲類、多柔吡星、鏈脲霉素、卡鉑、環(huán)磷酰胺 （≤1000 mg/m2）、甲基芐肼等。

（3）中度致吐藥：嘔吐發(fā)生率為30%～60%，如異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、長春酰胺等。

（4）低度致吐藥：嘔吐發(fā)生率為10%～30%，如博萊霉素、長春新堿、絲裂霉素、噻替哌、羥基脲、苯丁酸氮芥等。

控制方法：

（1）滅吐靈 / 安定：滅吐靈是最常用的、原始的止吐方法，單獨(dú)應(yīng)用效果一般，但是如果加大滅吐靈的量止吐效果會(huì)提高，但是隨著滅吐靈劑量的增加，越來越易發(fā)生椎體外系的癥狀。所以，為了減輕錐體外系癥狀，在應(yīng)用滅吐靈的同時(shí)加用安定，效果會(huì)更好；尤其是將滅吐靈10—20mg+安定10 mg+200ml生理鹽水靜脈滴注時(shí)效果最佳。對(duì)于一般的化療藥物來講，這種制圖藥物的配伍基本夠用；

（2）5-HT3受體拮抗劑：主要機(jī)理是在外周和中樞與化療藥物競爭5-HT3受體，從而達(dá)到止吐目的；常用的藥物包括凱特瑞、樞復(fù)寧、恩丹西酮、樞丹、歐貝等；

（3）冬眠：以上的止吐效果不好時(shí)，可以應(yīng)用冬眠療法；1/3冬眠I號(hào)，im，6—8小時(shí)可以重復(fù)給藥；

2、腹瀉

化療當(dāng)中不常見；個(gè)別的藥物可以引起腹瀉：5-FU、紫杉醇、廣譜抗生素；

5-FU引起腹瀉的原因是由于其抑制了腸道內(nèi)數(shù)量最大的細(xì)菌——大腸桿菌的生長，進(jìn)一步引起那些對(duì)于這種藥不敏感的細(xì)菌的生長，最常見的是難辨梭狀芽孢桿菌（難辨）；個(gè)別人應(yīng)用紫杉醇后也引起的腹瀉，但是其原因不明；

給予活菌制劑，增加腸道內(nèi)陰性桿菌的數(shù)量：整腸生；

高度懷疑偽膜性腸炎時(shí)，千萬不能給予止瀉藥，這樣會(huì)加重腸道的中毒癥狀；可以給予萬古霉素 0.25 g，每日3次口服；也可給予滅滴靈口服；注意維持水電解質(zhì)平衡；

3、便秘

與有神經(jīng)毒性的化療藥有關(guān)：長春花生物堿、VP-16、DDP；

多食蔬菜、水，高纖維飲食

開塞露納肛

口腔潰瘍

口腔潰瘍是消化道潰瘍的一種表現(xiàn)形式；標(biāo)志著其他部位的消化道也已經(jīng)發(fā)生潰瘍；用藥 5～6 日后開始出現(xiàn)，至停藥一周左右，逐漸愈合；抗代謝類藥物所致的潰瘍多發(fā)于唇頰粘膜。嚴(yán)重者可延及咽部、食道以至肛門，少數(shù)可波及陰道口及尿道；更生霉素所致的潰瘍，多在舌邊及舌根，潰瘍深、疼痛重；常用的化療藥中，以 MTX 及更生霉素發(fā)生的口腔潰瘍最多且重，5-FU、VP-16次之；

處理：口腔護(hù)理：高壓生理鹽水沖洗潰瘍的局部，去除表面的分泌物和壞死組織，局部上藥；多講話有利于潰瘍的痊愈；注意體溫變化；注意局部感染灶感染惡化，成為全身感染的基礎(chǔ)；及時(shí)應(yīng)用抗生素，尤其是一些針對(duì)厭氧菌感染的抗生素；

藥物外滲

藥物外滲易引起皮膚損害的藥物：

各種植物類化療藥，如VCR、VP-16、Taxol、Topotecan；

抗生素類化療藥，ADM、EPI、BLM、ACT-D；

抗代謝藥物，5-FU、MTX；

最易引起皮膚損害的藥物是蒽環(huán)類藥物（ADM、EPI），當(dāng)然也是最嚴(yán)重的；

一旦發(fā)生藥物外滲，局部封閉：普魯卡因+生理鹽水，局部封閉；普魯卡因+生理鹽水+地塞米松，局部封閉；冰袋冷敷局部；

脫發(fā)

最容易發(fā)生脫發(fā)的藥物是抗生素類化療藥，如更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博萊霉素、平陽霉素，另外，抗代謝類藥物以及植物堿類化療藥液易發(fā)生脫發(fā)，如泰素、紫素、VP-16、VCR 等；

脫發(fā)是化療期間最常見的副反應(yīng)；

目前沒有更好的處理脫發(fā)的方法；

對(duì)于患者更加重要的是心理治療；讓患者明白化療停止后會(huì)長出非常好的頭發(fā)，至少不比以前差的頭發(fā)；

末梢神經(jīng)炎

周圍神經(jīng)：草酸鉑、長春堿類、紫杉類、足葉乙甙及替尼泊甙

中樞神經(jīng)：異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶可出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)

周圍神經(jīng)毒性為可逆性，嚴(yán)重者需及時(shí)停藥，補(bǔ)充大劑量維生素可能可以減輕化療間歇時(shí)給予B族維生素有利于末梢神經(jīng)癥狀的減輕；

嚴(yán)重的末梢神經(jīng)炎是停化療的指征；

心臟毒性

蒽環(huán)類藥物（阿霉素ADM、表阿霉素EPI）；

阿霉素和表阿霉素對(duì)于心肌有影響，而且這種影響很久不會(huì)消失，是劑量限制性毒性反應(yīng)；主要的影響表現(xiàn)為心肌收縮力受影響，最常見的左室射血分?jǐn)?shù)的下降，嚴(yán)重時(shí)為充血性心力衰竭，有些患者甚至在?；熀笠欢螘r(shí)間內(nèi)發(fā)生心力衰竭；

本類藥物具有終身劑量：阿霉素：國際上一般認(rèn)為其終身劑量為400mg/m2，我國沒有進(jìn)行過此藥物的毒性研究，但是目前暫且定位總量400 mg；

表阿霉素：國際上一般認(rèn)為其終身劑量為90—1000mg/m2，我國也沒有相關(guān)毒性的研究，目前我們采用的標(biāo)準(zhǔn)和國際上相同；

心臟的檢測方法：超聲心動(dòng)圖檢查；左室射血分?jǐn)?shù)不應(yīng)該低于60%（絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)）；和上次化療相比左室射血分?jǐn)?shù)下降不超過20%（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)）；

紫杉醇藥物（泰素、特素、紫素等）對(duì)心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)有影響，主要表現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常等；化療期間定要心電監(jiān)測。

大劑量環(huán)磷酰胺可引起心肌炎，與蒽環(huán)類聯(lián)合毒性加重；? 臨床表現(xiàn)為：活動(dòng)后胸悶、氣急，心包積液、心力衰竭（可在停藥后幾周內(nèi)發(fā)生）等；心電圖改變：T波低平或倒置，ST段下降，各種心率失常，出現(xiàn)持續(xù)的QRS波低電壓是心臟毒性較特異的表現(xiàn)；右雷佐生（ICRF-187）有較好療效。

腎功能損害

DDP：對(duì)于腎臟影響最大，主要是對(duì)于腎小管的損傷，在某種意義上來講是不可逆的，而且在理論上來講，無休止的應(yīng)用順鉑化療是會(huì)導(dǎo)致腎小球損傷，最后引起腎衰。

目前保護(hù)腎功能、減輕腎毒性的最有效的措施是阿米福丁，但是價(jià)格昂貴是其主要的缺點(diǎn)。目前相對(duì)應(yīng)用較多的措施是水化、高張鹽水，提高血液循環(huán)的氯水平。GFR或肌酐清除率<60%時(shí)化療需要慎重。

異環(huán)磷酰胺：出血性膀胱炎是其引起的最嚴(yán)重的副反應(yīng)，是停止化療的指征；出血性膀胱炎患者以后膀胱的容量受影響，甚至有報(bào)道晚期膀胱癌的發(fā)生機(jī)會(huì)會(huì)增加；化療期間必須每天檢查尿常規(guī)（有無血尿）；Mesna對(duì)于防止發(fā)生出血性膀胱炎方面非常有效。Mesna的應(yīng)用方法是異環(huán)磷酰胺每日量的20%，ivdrip，每4小時(shí)用一次，共三次/每日。

肝損害

急性肝損害（輕微），通常發(fā)生于化療結(jié)束后1—2周，一般不嚴(yán)重；表現(xiàn)為肝酶升高、膽紅素升高，有時(shí)伴有黃疸；

治療主要包括：?；熁蛲七t化療（一般1周多會(huì)恢復(fù)）；

給予保肝藥物（肝泰樂、甘力欣、泰特等）；

給予降酶藥物（聯(lián)苯雙酯）；

也可以給予極化液（對(duì)于黃疸有利）；

治療后一周復(fù)查肝酶水平，正常既可以恢復(fù)化療；

聽神經(jīng)損傷

最容易引起聽神經(jīng)的損傷的化療藥物是順鉑；出現(xiàn)聽神經(jīng)損傷時(shí)是停該種化療藥化療的指征；如果患者有這方面主述，應(yīng)該立即請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診，必要時(shí)進(jìn)行聽力試驗(yàn)；順鉑化療時(shí)一般情況下不提倡積極用速尿，因?yàn)榇藭r(shí)速尿可以加重順鉑對(duì)于聽神經(jīng)的損傷；

肺纖維化

容易引起肺纖維化的藥物：博萊霉素、平陽霉素、大劑量卡氮芥、大劑量環(huán)磷酰胺、吉西他濱等。

博萊霉素和平陽霉素最易引起肺纖維化；但是目前已經(jīng)非常少見；肺纖維化是其最嚴(yán)重的化療副反應(yīng)，是劑量限制性毒性；

激素治療可能有效。

附件：WHO 急性和亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)

*N 指正常值上限。

** 便秘不包括麻醉劑引起者

*** 疼痛指與治療有關(guān)的疼痛，不包括疾病本身引起的疼痛，根據(jù)病人對(duì)止痛藥的耐受情況也可以有助于判斷疼痛的等級(jí)。