全國(guó)多中心使用糖皮質(zhì)激素風(fēng)濕病患者骨質(zhì)疏松調(diào)查

近年來(lái)，隨著風(fēng)濕性疾病診治水平的提高，患者的預(yù)后得到明顯改善。但是，繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥，尤其是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 (glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)越來(lái)越受到人們的重視。眾所周知，GIOP在藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥中最為常見(jiàn)[1]。大量數(shù)據(jù)證實(shí)應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素 (相當(dāng)于潑尼松7.5 mg/d)可導(dǎo)致骨密度降低。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為即使應(yīng)用生理劑量的糖皮質(zhì)激素也可引起骨量減少，不存在所謂的糖皮質(zhì)激素安全劑量，劑量越大，骨量丟失越多[2]。2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (American College of Rheumatology，ACR)對(duì)GIOP診治進(jìn)行了重新修訂，強(qiáng)調(diào)對(duì)于任何性別和年齡的患者，無(wú)論服用糖皮質(zhì)激素多大劑量、服用多長(zhǎng)時(shí)間均應(yīng)給予足夠劑量的鈣劑和維生素D補(bǔ)充[3]。我國(guó)目前服用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率以及相關(guān)預(yù)防性用藥情況尚無(wú)具體數(shù)據(jù)，本文通過(guò)全國(guó)多中心調(diào)查，以彌補(bǔ)上述不足。

資料與方法

研究對(duì)象

2012年11月1日至2013年1月31日全國(guó)46家風(fēng)濕病?？漆t(yī)院3 136例曾經(jīng)或正在服用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕病患者，持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素療程至少1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕婦、嚴(yán)重肝腎功能不全患者及嚴(yán)重心肺疾病患者；(2)貧血、單克隆丙種球蛋白血癥、慢性腎臟病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、惡性腫瘤、骨軟化癥及畸形性骨炎 (Paget病)、胃腸切除術(shù)后以及大量應(yīng)用肝素的患者。

研究方法

由各參與醫(yī)院的醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，問(wèn)卷內(nèi)容主要包括:(1)一般資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、生活習(xí)慣尤其是吸煙及飲酒史、月經(jīng)生育史、家族遺傳病史；(2)既往骨密度情況，包括既往曾進(jìn)行的骨密度檢查提示骨含量減少、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或者骨折史；(3)所患風(fēng)濕病類型、病程、既往用藥史，包括糖皮質(zhì)激素的使用劑量、累積應(yīng)用時(shí)間、最大用藥量、目前用藥劑量；除糖皮質(zhì)激素以外的其他合并用藥，如免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等；(4)既往抗骨質(zhì)疏松藥物使用史，包括鈣制劑、維生素D(普通維生素D、阿法D3、骨化三醇)、雙膦酸鹽以及降鈣素使用史；(5)調(diào)查雙能X線骨密度檢測(cè)和 (或)骨代謝相關(guān)指標(biāo) (如血鈣磷水平、25羥維生素D3和骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)Ⅰ型原膠原氨基端肽或Ⅰ型膠原C末端肽交聯(lián)等)的檢測(cè)情況。骨密度測(cè)定采用雙能X線吸收儀，分別測(cè)定腰椎1～4以及股骨近端骨密度，并以中國(guó)同性別、年輕健康成人的參考數(shù)值為基準(zhǔn)，計(jì)算T值。參考2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)編寫(xiě)的 《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南》，采用1998年WHO頒布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn):T≥-1.0為正常，-2.5＜T＜-1.0為骨量減少，T≤-2.5為骨質(zhì)疏松；骨質(zhì)疏松伴有脆性骨折 (非暴力性骨折)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。腰椎和股骨頸只要有一個(gè)部位存在骨量減少或骨質(zhì)疏松，就可診斷為骨量減少或骨質(zhì)疏松。將患者骨量情況與患者的年齡、絕經(jīng)時(shí)間及激素的使用量等因素進(jìn)行分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果采用SPSS 11.0軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示。兩獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)；兩組骨量異常的發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料的相關(guān)性采用Spearman非參數(shù)相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料

本研究共納入3 136例患者，來(lái)自15個(gè)省市，具體省份分布及比例見(jiàn)圖1A。3 136例患者中女性2 327例 (74.2%)，男性809例 (25.8%)；62.5%的女性患者參與調(diào)查時(shí)已絕經(jīng)。年齡分布以40～60歲為主(1 384例，44.2%)，其次是 61～70歲 (544例，17.3%)，＜30歲的患者共480例 (15.3%)，＞70歲的患者318例 (10.1%)。女性患者中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征的平均年齡均高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，男性患者也存在上述趨勢(shì) (表1)。對(duì)疾病譜進(jìn)行分析，以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最多 (34.1%)，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (31.3%)，具體疾病分布比例見(jiàn)圖1B。

用藥情況

糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用情況:3 136例患者中83.5%在調(diào)查當(dāng)時(shí)仍在使用糖皮質(zhì)激素。以等效潑尼松劑量換算目前糖皮質(zhì)激素劑量，44.7%的患者

劑量＞7.5mg/d，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征為主，6.6%的患者在調(diào)查當(dāng)時(shí)糖皮質(zhì)激素使用劑量≤2.5mg/d。調(diào)查當(dāng)時(shí)已經(jīng)完全停用糖皮質(zhì)的患者為16.5%，其中以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的比例最高。截止到調(diào)查時(shí)，糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用療程以6～12個(gè)月為主，為28%，其次為累積應(yīng)用小于3個(gè)月 (25.9%)、大于1年 (23.2%) 及3～6個(gè)月 (22.9%)。3 136例患者中共80.5%使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，羥氯喹最多 (1 148例，45%)，其次為來(lái)氟米特 (652例，20.8%)、甲氨蝶呤 (488例，15.6%)、環(huán)磷酰胺 (192例，6.1%)、霉酚酸酯 (122例、3.9%)、柳氮磺胺吡啶 (68例，2.2%)等。

表1 3 136例風(fēng)濕病患者一般情況及調(diào)查時(shí)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況Table 1 General data of 3 136 rheumatic patients and glucocorticoid dosages at the time of survey

圖1 3 136例風(fēng)濕病患者地區(qū)及疾病分布圖Fig 1 Regional and disease distribution of 3 136 rheumatic patientsA.省份分布；B.疾病分布RA:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS:干燥綜合征；SPA:血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。籗V:系統(tǒng)性血管炎；UCTD:未分化結(jié)締組織病；IIM:炎性肌?。籓A:骨關(guān)節(jié)炎；SSc:系統(tǒng)性硬化癥；MCTD:混合結(jié)締組織病；AOSD:成人STILL??；APS:抗磷脂抗體綜合征；Overlap:重疊綜合征

鈣劑、維生素D以及抗骨質(zhì)疏松藥物的應(yīng)用情況:3 136例患者中，32.7%的患者從未預(yù)防性給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療?？构琴|(zhì)疏松用藥主要為鈣和維生素D，其中60.5%使用了維生素D，劑量為0.25～0.50μg/d，骨化三醇是最常用的活性維生素D，占維生素D總使用量的59.7%。20.9%的患者僅使用鈣劑治療，雙膦酸鹽的使用率僅為4%。骨密度檢測(cè)提示T＜-2.5的患者中35.6%未預(yù)防性使用抗骨質(zhì)疏松藥物，其余患者使用了抗骨質(zhì)疏松藥物。

患者既往骨含量減少/骨質(zhì)疏松發(fā)生情況

調(diào)查顯示，3 136例患者中90%存在骨量減少或骨質(zhì)疏松，其中骨質(zhì)疏松發(fā)生率為41.4%。127例患者曾發(fā)生病理性骨折，總體發(fā)生率為4%。

骨密度情況

采用雙能X線骨密度檢測(cè)，并進(jìn)行骨代謝指標(biāo)檢測(cè)，因調(diào)查中實(shí)際檢測(cè)骨代謝指標(biāo)的患者少，在本文中未列出骨代謝指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

不同年齡的骨密度:3 136例患者中707例有骨密度數(shù)據(jù) (表2)。年齡＞50歲患者的骨量異常 (包括骨量減少及骨質(zhì)疏松)，發(fā)生率顯著高于年齡≤50歲的患者 (95.2%vs.83.8%，P＜0.001)。年齡＞30歲的患者隨著年齡增加，骨質(zhì)疏松發(fā)生率逐漸升高，年齡＞70歲的患者骨質(zhì)疏松率高達(dá)70.2%。年齡＜30歲的患者骨質(zhì)疏松率為24.4%，而骨量減少發(fā)生率高達(dá)50%。對(duì)年齡與骨密度進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，年齡與骨密度下降呈正相關(guān) (r＝0.297，P＜0.001)。

表2 不同年齡階段的骨密度情況Table 2 Bonemineral density of different ages[n(%)，n＝707]

糖皮質(zhì)激素日維持用量與骨密度的關(guān)系:調(diào)查當(dāng)時(shí)每日維持劑量≤5 mg的患者與每日維持劑量＞5 mg的患者骨量異常 (包括骨含量減少及骨質(zhì)疏松)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (90.6%vs.88.1%，P＝0.363)。對(duì)每日激素維持劑量與骨密度情況進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，每日激素維持用量與骨量下降無(wú)關(guān) (r＝-0.01，P＝0.64)。值得注意的是，糖皮質(zhì)激素維持劑量≤2.5mg/d的患者中仍有58.5%存在骨質(zhì)疏松 (表3)。

表3 骨量變化與糖皮質(zhì)激素日維持用量的關(guān)系Table 3 Bonemineral density of different glucocorticoid doses[n(%)，n＝707]

糖皮質(zhì)激素累積以及應(yīng)用時(shí)間與骨密度之間的關(guān)系:糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間小于3個(gè)月的患者為25.9%(812/3 136)，23.2%的患者累積應(yīng)用時(shí)間超過(guò)12個(gè)月 (表1)。值得注意的是，本次調(diào)查類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中42.9%(459/1 069)糖皮質(zhì)激素累積使用時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，15%(159/1 069)糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。進(jìn)一步研究糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間與骨量減少發(fā)生率的關(guān)系，糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，骨量異常 (包括骨含量減少及骨質(zhì)疏松)的發(fā)生率越高；累積應(yīng)用6個(gè)月以上的患者骨量異常發(fā)生率顯著高于累積應(yīng)用6個(gè)月或者以下患者 (94.8%vs.78.4%，P＜0.001)。累積應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過(guò)1年者骨量異常率達(dá)95.1%，其中骨量減少為54.8%，骨質(zhì)疏松為40.3%(表4)。相關(guān)分析亦顯示，糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間與骨量減呈正相關(guān)(r＝0.23，P＜0.001)。

不同性別的骨密度:女性風(fēng)濕病患者骨密度異常比例高于男性，其中骨質(zhì)疏松和骨量減少女性為44.9%和47.2%，而男性為30.9%和53.9%。

表4 骨量情況與糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間的關(guān)系Table 4 Bonemineral density of different cumulative application time with glucocorticoid[n(%)，n＝707]

討 論

風(fēng)濕病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的問(wèn)題逐漸受到人們的重視，眾所周知，風(fēng)濕病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率增加，其原因包括:(1)老年患者以及絕經(jīng)患者出現(xiàn)原發(fā)性骨質(zhì)疏松；(2)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、生活方式的影響；(3)疾病本身，如免疫性炎癥導(dǎo)致骨代謝異常；(4)治療藥物的應(yīng)——尤其是糖皮質(zhì)激素。其中GIOP是風(fēng)濕性疾病患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的最重要原因[4-5]。但是目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)大樣本有關(guān)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素風(fēng)濕病患者骨密度異常的相關(guān)報(bào)道。

本研究通過(guò)全國(guó)多中心調(diào)查，分析2013年全國(guó)范圍內(nèi)3 136例服用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕病患者骨量減少或骨質(zhì)疏松發(fā)生率與糖皮質(zhì)激素藥物劑量、累積用藥時(shí)間、年齡、性別等因素的相關(guān)性，初步結(jié)論如下:(1)服用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕病患者的骨量減少/骨質(zhì)疏松異常發(fā)生率高；(2)隨著年齡增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松發(fā)生率逐漸增高；(3)骨量減少與糖皮質(zhì)激素累積應(yīng)用時(shí)間呈正向變化；(4)使用糖皮質(zhì)激素的女性風(fēng)濕病患者骨密度異常比例高于男性；(5)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用糖皮質(zhì)激素累積時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的比例不低；(6)風(fēng)濕病患者使用抗骨質(zhì)疏松藥物不規(guī)范，雙膦酸鹽的使用率低，部分骨質(zhì)疏松患者未使用任何抗骨質(zhì)疏松藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)，即使糖皮質(zhì)激素日使用劑量＜2.5mg/d仍有58.5%的患者存在骨質(zhì)疏松，造成該現(xiàn)象的原因可能為:(1)大量患者雖然服用激素量小，但服用時(shí)間較長(zhǎng)，累積應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過(guò)6個(gè)月患者比例為54.3%，骨量減少的發(fā)生率與累積使用時(shí)間呈正相關(guān)；(2)部分服用激素的患者年齡偏大，存在年齡因素引起骨質(zhì)疏松，且合并使用糖皮質(zhì)的患者骨量異常的發(fā)生率與年齡亦呈正相關(guān)，如本調(diào)查中部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。(3)糖皮質(zhì)激素的使用無(wú)安全劑量。多項(xiàng)縱向研究顯示，糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開(kāi)始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5%～15%[6-7]。長(zhǎng)期 (1年以上)接受糖皮質(zhì)激素治療的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30%～50%[8]。本調(diào)查亦發(fā)現(xiàn)，每日維持劑量≤5mg的患者與每日維持劑量＞5 mg的患者骨量異常 (包括骨含量減少及骨質(zhì)疏松)發(fā)生率無(wú)差異。且31～40歲患者骨量減少發(fā)生率 (58.9%)略高于41～50歲(54.7%)，分析可能原因?yàn)?1～40歲的患者以系統(tǒng)性統(tǒng)性紅斑狼瘡為主。鑒于臨床實(shí)踐中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病程中糖皮質(zhì)激素累積劑量高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，故可能解釋患者骨含量減少發(fā)生率略高于年齡更大者。關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素的患者骨質(zhì)疏松的防治，目前多家指南均指出在服用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)應(yīng)給予鈣劑[9]、維生素D[10-11]和雙膦酸鹽[12-14]。ACR 2010年防治指南提出，對(duì)于使用任何劑量和時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療，初始使用糖皮質(zhì)激素相當(dāng)于潑尼松劑量≥5 mg/d的患者，均建議攝入鈣劑以及維生素D；絕經(jīng)期后女性和50歲以上的男性，依據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，酌情使用膦酸鹽類藥物；絕經(jīng)前女性和50歲以下的男性根據(jù)糖皮質(zhì)激素使用劑量及療程酌情使用膦酸鹽類藥物。中國(guó)GIOP防治指南推薦類似。遺憾的是，本次調(diào)查3 136例患者中尚有32.7%從未服用任何一種上述藥物，而雙膦酸鹽的使用率僅為4%，有20.9%的患者僅使用鈣劑治療。上述數(shù)據(jù)提示目前我國(guó)關(guān)于GIOP的防治措施存在不規(guī)范，亟需在全國(guó)范圍內(nèi)大力推廣國(guó)內(nèi)剛剛制定的GIOP防治共識(shí)[15]，普及國(guó)外有關(guān)GIOP的最新理念[3]，以減少我國(guó)GIOP的發(fā)生率。

[1]孟迅吾，徐苓.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南[J].骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病基礎(chǔ)與臨床，2006，5:11-14.

[2]張學(xué)武.2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)最新糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松共識(shí)備受關(guān)注 [J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15:145-146.

[3]Grossman JM，Gordon R，Ranganath VK，et al.American college of rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62:1515-1526.

[4]葉華，栗占國(guó).糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松癥值得重視 [J].中國(guó)處方藥，2008，9:70-71.

[5]Woolf AD.An update on glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Curr Opin Rheumatol，2007，19:370-375.

[6]van Staa TP，Leufkens HG，Cooper C.The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis:a meta-analysis[J].Osteoporos Int，2002，13:777-787.

[7]Alesci S，De Martino MU，Ilias I，et al.Glucocorticoidinduced osteoporosis:from basic mechanisms to clinical aspects[J].Neuroimmunomodulation，2005，12:1-19.

[8]Boling EP.Secondary osteoporosis:underlying disease and the risk for glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Clin Ther，2004，26:1-14.

[9]Buckley LM，Leib ES，Cartularo KS，etal.Calcium and vitamin D supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Intern Med，1996，125:961-968.

[10]Holick MF.Optimal vitamin D status for the prevention and treatment of osteoporosis[J].Drugs Aging，2007，24:1017-1029.

[11]Bischoff-Ferrari HA，WillettWC，Wong JB，etal.Fracture prevention by vitamin D supplementation:ameta-analysis of randomized controlled trials[J].J Am Med Assoc，2005，293:2257-2264.

[12]Lau EMC，Woo J，Chan YH，Alendronate prevents bone loss in Chinese women with osteoporosis[J].Bone，2000，27:677-680.

[13]Delmas PD，Recker RR，Chesnut CH 3rd，et al.Daily and intermittentoral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebralfracture risk:results from the BONE study[J].Osteoporos Int，2004，15:792-798.

[14]Harris ST，Watts NB，Genant HK，etal.Effects of risedroante treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis:a randomized controlled trial[J].JAMA，1999，282:1344-1352.

[15]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的防治共識(shí) [J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17:363-368.