全身性用藥藥物皮膚試驗(yàn)濃度選擇:ENDA/EAACI藥物過敏組指南文件

祝戎飛

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院過敏反應(yīng)科，武漢430030)

藥物過敏影響了約5%的住院患者。根據(jù)發(fā)病癥狀與用藥的時(shí)間關(guān)系可分為速發(fā)型超敏反應(yīng)和非速發(fā)型超敏反應(yīng) (non-immediate hypersensitivity reaction，NIHR)。前者可能是IgE介導(dǎo)的，后者則可能主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，但有些非濕疹樣的NIHR也可能在1～6 h后出現(xiàn)癥狀并表現(xiàn)為過敏性休克樣反應(yīng)。目前藥物皮膚試驗(yàn)仍然是臨床上診斷藥物過敏最廣泛應(yīng)用的方法，其他診斷方法 (如體外診斷、藥物激發(fā)試驗(yàn)等)因特異性、敏感性不夠或可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)而在臨床上較少應(yīng)用。藥物皮膚試驗(yàn)實(shí)施的具體方案還沒有國際共識(shí)，尚缺乏多中心臨床研究以確定皮膚試驗(yàn)濃度、測試方案以及皮膚試驗(yàn)的特異性、敏感性及安全性。目前大多數(shù)藥物還沒有可靠的皮膚試驗(yàn)方法，導(dǎo)致很多醫(yī)師只能根據(jù)病史作出診斷并對患者給出藥物避免的建議。

歐洲變態(tài)反應(yīng)學(xué)和臨床免疫學(xué)會(huì) (European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)藥物過敏組已經(jīng)發(fā)表了藥物過敏診斷的相關(guān)指南性文件，包括病史采集、常規(guī)皮膚試驗(yàn)方法、藥物激發(fā)試驗(yàn)等，另外也發(fā)布了β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的管理、圍手術(shù)期過敏性休克、對比劑、非甾體類抗炎藥過敏以及快速脫敏治療的相關(guān)指導(dǎo)性意見。

本文的主要目的是將過敏?？漆t(yī)師臨床使用的藥物皮膚試驗(yàn)濃度展現(xiàn)給廣大臨床醫(yī)師，以協(xié)助藥物過敏的診斷。推薦的皮膚試驗(yàn)濃度應(yīng)該是無刺激性的，以期達(dá)到最高特異度 (盡可能超過95%)。通過文獻(xiàn)評估，也為藥物皮膚試驗(yàn)的方法學(xué)以及不同種類藥物皮膚試驗(yàn)的臨床價(jià)值提供推薦意見。

方 法

數(shù)據(jù)來源

通過檢索在MEDLINE數(shù)據(jù)庫和EMBASE(Elsevier)發(fā)表的關(guān)于藥物皮膚試驗(yàn)濃度的論文，關(guān)鍵詞為藥物名稱和皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) (skin prick test，SPT)、皮內(nèi)試驗(yàn) (intradermal test，IDT)、斑貼試驗(yàn)及劃痕試驗(yàn)。部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于檔案、教科書、國家注冊中心推薦的測試濃度、現(xiàn)有指導(dǎo)性文件和成員的工作經(jīng)驗(yàn)。

限制搜索范圍為全身性用藥研究，排除了僅為接觸或光接觸過敏的局部應(yīng)用藥物。當(dāng)其他可靠數(shù)據(jù)缺乏時(shí)，采納的文獻(xiàn)涵蓋了觀察性研究、病例分析、病例報(bào)告以及成員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，還包含了少量在健康人群中的測試數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)提取

本文目標(biāo)是為臨床上廣泛使用的藥物提供數(shù)據(jù)。先根據(jù)標(biāo)題及摘要進(jìn)行文獻(xiàn)相關(guān)性的評估，然后檢索并分析相關(guān)文獻(xiàn)。所有藥物皮膚試驗(yàn)濃度的詳細(xì)結(jié)果總結(jié)在一張主表中。對于不同藥物，當(dāng)研究證據(jù)被認(rèn)為足以給出皮膚試驗(yàn)濃度的建議時(shí)，另列表。另外，對于每個(gè)藥物的皮膚試驗(yàn)研究的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度做了分類。

證據(jù)質(zhì)量的等級和推薦強(qiáng)度

使用GRADE系統(tǒng)表述皮膚試驗(yàn)濃度證據(jù)質(zhì)量的等級和推薦強(qiáng)度。如果后續(xù)研究不太可能改變對現(xiàn)有結(jié)果評估的信心，證據(jù)被評為高質(zhì)量 (high)；如果后續(xù)研究可能影響對結(jié)果評估的信心，并可能會(huì)改變結(jié)果，證據(jù)被評為中質(zhì)量 (moderate)；如果后續(xù)研究很可能影響對結(jié)果的信心，很可能會(huì)改變結(jié)果，被稱為低質(zhì)量 (low)；如果任何結(jié)論都不確定，被稱為極低質(zhì)量 (very low)。如果臨床醫(yī)師確定其獲益超過風(fēng)險(xiǎn)，則推薦強(qiáng)度強(qiáng) (strong)；如果獲益和風(fēng)險(xiǎn)相差無幾，或風(fēng)險(xiǎn)的大小存在明顯的不確定性，則推薦強(qiáng)度弱 (weak)。文中高/強(qiáng) (high/strong)分級表示證據(jù)質(zhì)量高和推薦強(qiáng)度高。

結(jié) 果

總體情況

皮膚試驗(yàn)是確定藥物過敏最常用的方法。對于很多藥物而言，尚缺乏診斷藥物過敏的體外試驗(yàn)或盡管有體外試驗(yàn)方法，但未被充分驗(yàn)證 (high/strong)。即時(shí)出結(jié)果的SPT和IDT可用于診斷速發(fā)型超敏反應(yīng)，這些反應(yīng)往往發(fā)生在用藥后的1 h內(nèi)，但可能在1～6 h(或更遲)后發(fā)生，其癥狀通常局限于皮膚和黏膜，例如泛發(fā)性皮疹/蕁麻疹或血管性水腫，在一些情況下可能進(jìn)展至支氣管痙攣、低血壓和過敏性休克等更為嚴(yán)重的反應(yīng)。NIHR的研究包括IDT的延遲判讀和斑貼試驗(yàn)。NIHR通常在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)發(fā)生，但高度敏感體質(zhì)患者可在24 h內(nèi)發(fā)生。NIHR有多種臨床表現(xiàn)，其中最常見的是斑丘疹 (high/strong)。

藥物皮膚試驗(yàn)的方法應(yīng)該使用已發(fā)表的相關(guān)指南性文件提供的、已被驗(yàn)證過的方案 (high/strong)。劃痕試驗(yàn)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，所以不推薦 (moderate/strong)。對于兒童藥物皮膚試驗(yàn)方法，主要參照成人方案進(jìn)行，盡管還沒有足夠的證據(jù)證明其適用性。關(guān)于兒科藥物過敏的獨(dú)立指南性文件正在制定中。

對于β-內(nèi)酰胺抗生素、圍手術(shù)期藥物、肝素、鉑鹽、對比劑引起的速發(fā)超敏反應(yīng)，皮膚試驗(yàn)的敏感性為中等至較高，而許多其他藥物的敏感性則比較低(moderate/weak)。

進(jìn)行SPT以及IDT時(shí)，應(yīng)該選用可疑藥物的腸外劑型，尤其是有推薦使用濃度的靜脈劑型。對那些可能導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)、缺乏文獻(xiàn)報(bào)道以及使用經(jīng)驗(yàn)的藥物，在進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)應(yīng)該選用無刺激性的藥物濃度。合適的藥物濃度可以通過濃度梯度的藥物試驗(yàn)來確定，并且該藥物的無刺激濃度需要先在健康人群中確定。片劑、膠囊、外用劑型的藥物，只能進(jìn)行SPT以及斑貼試驗(yàn) (moderate/strong)。

將口服劑型配制成溶液形式進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)，沒有標(biāo)準(zhǔn)化的方案或數(shù)據(jù)來確定最佳的測試濃度 (moderate/weak)。最常見的做法是將片劑以及膠囊劑型溶解于0.9%的生理鹽水中，用最大的濃度以盡可能地提高試驗(yàn)的敏感性。然而大部分藥物難溶于水，因此我們經(jīng)常使用的是其飽和懸浮液。重要的是準(zhǔn)確記錄使用的方法 (比如懸浮液的制備，將500 mg的藥片溶解于10 ml 0.9%的生理鹽水中，在室溫下放置“X”分鐘/小時(shí)/過夜)，這將有助于對照以及標(biāo)準(zhǔn)化研究 (high/strong)。目前還沒有被普遍接受的藥物溶劑以及濃度的推薦建議 (low/strong)。

斑貼試驗(yàn)的最佳滲透性載體尚未被正式評估。最常見的方法是將藥物片劑或顆粒狀藥物進(jìn)行精細(xì)研磨，與凡士林混合制成5%～30%不同濃度的測試劑型。將藥物混合均勻，獲得成分均一的制劑是非常重要的 (high/strong)。藥物可能對皮膚有刺激性，這就要求首先要在健康對照中 (最好20人以上)測試以確定無刺激性的濃度。

對無刺激性濃度的藥物皮膚試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果的機(jī)制與過敏的機(jī)制一致，盡管目前皮膚試驗(yàn)的敏感度和特異度還不清楚 (high/strong)。對于皮膚試驗(yàn)準(zhǔn)確性的判斷最終依賴于那些已被確診真陽性與真陰性的病例，這就要求對所有患者包括皮膚試驗(yàn)陽性的患者進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)。陰性預(yù)測值依賴于預(yù)測試概率，如果在挑選的患者中沒有這部分?jǐn)?shù)據(jù)，陰性預(yù)測值是不可靠的。敏感度非常低時(shí)皮膚試驗(yàn)是沒有價(jià)值的，會(huì)使假陰性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。在缺乏這部分信息的情況下，我們選用的無刺激性的藥物濃度要具有較高的特異度 (可能＞95%)。由于敏感度有限，皮膚試驗(yàn)陰性不能排除是否對藥物過敏 (high/strong)。

抗生素

β-內(nèi)酰胺過敏的診斷指南最近已經(jīng)更新，無刺激性皮膚試驗(yàn)濃度如表1所示 (moderate/strong)。然而有研究表明，一些藥物如頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢唑啉，除了頭孢吡肟，在濃度高達(dá)20mg/ml時(shí)可能也沒有刺激性，此時(shí)可以提高敏感度，而特異性不會(huì)受影響。

表1 β-內(nèi)酰胺抗生素?zé)o刺激試驗(yàn)濃度Table 1 Nonirritating test concentrations for betalactam antibiotics

青霉素超敏反應(yīng)的診斷僅在一小部分聲稱有此類反應(yīng)的患者中得到證實(shí)，特別是父母報(bào)告孩子病史時(shí)。為了確立診斷，首先要檢測特異性IgE。但是目前皮膚試驗(yàn)仍然是診斷β-內(nèi)酰胺抗生素過敏的重要方法。β-內(nèi)酰胺速發(fā)型超敏反應(yīng)可能是與β-內(nèi)酰胺基團(tuán)及其側(cè)鏈的作用有關(guān)。當(dāng)懷疑青霉素過敏，并且其反應(yīng)與β-內(nèi)酰胺基團(tuán)有關(guān)時(shí)，測試青霉噻唑酰多聚賴氨酸和次要抗原決定簇混合物 (minor determinantmixture，MDM)足以確立診斷。但是當(dāng)反應(yīng)是針對側(cè)鏈時(shí) (比如阿莫西林青霉素類藥物的側(cè)鏈)，青霉噻唑酰多聚賴氨酸和MDM測試的結(jié)果可能是陰性的，但是藥物的測試結(jié)果為陽性。阿莫西林已經(jīng)取代青霉噻唑酰多聚賴氨酸以及MDM成為青霉素過敏的最主要的過敏原。為了獲得更好的敏感度，我們推薦青霉噻唑酰多聚賴氨酸、MDM、芐青霉素、阿莫西林和疑似β-內(nèi)酰胺類進(jìn)行SPT和IDT(high/strong)。

β-內(nèi)酰胺可能與β-內(nèi)酰胺酶合用，比如阿莫西林/奧格門汀 (阿莫西林和克拉維酸)。因此，有報(bào)道稱阿莫西林過敏，可能是由于克拉維酸過敏而不是阿莫西林。應(yīng)該采用藥物的原始成分以及組合抗生素的單一成分進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。

與青霉素類相似，無刺激性濃度的頭孢菌素進(jìn)行皮膚試驗(yàn)在診斷速發(fā)型超敏反應(yīng)具有較高的敏感度(high/weak)。如果要研究頭孢菌素不良反應(yīng)，推薦可疑的頭孢菌素、青霉噻唑酰多聚賴氨酸、MDM和有類似側(cè)鏈的頭孢菌素類藥物做皮膚試驗(yàn) (moderate/strong)。

在嚴(yán)重抗生素過敏反應(yīng)中 (過敏性休克，嚴(yán)重的全身癥狀)，強(qiáng)烈建議 SPT在 IgE測試之后進(jìn)行。如果結(jié)果為陰性，抗生素IDT試驗(yàn)起始濃度應(yīng)為1∶1 000或1∶100稀釋原液。這是為了降低引起全身癥狀的風(fēng)險(xiǎn) (high/strong)。

在NIHR中，青霉噻唑酰多聚賴氨酸和MDM皮膚試驗(yàn)是非常有用的 (moderate/strong)。IDT延遲判讀通常比斑貼試驗(yàn)敏感度高，而二者特異性類似(low/weak)。斑貼試驗(yàn)作為IDT試驗(yàn)的補(bǔ)充診斷方法的價(jià)值目前仍有爭議。有研究觀察到某些人群IDT試驗(yàn)陰性，而斑貼試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)陽性。用β-內(nèi)酰胺類藥物進(jìn)行皮膚試驗(yàn)診斷NIHR時(shí)，大部分都推薦補(bǔ)充進(jìn)行斑貼試驗(yàn) (low/weak)。

β-內(nèi)酰胺類抗生素皮膚試驗(yàn)的敏感度報(bào)道各異，速發(fā)相反應(yīng)時(shí)敏感度可為70%，進(jìn)行遲發(fā)相反應(yīng)測試時(shí)則為10%～30%(low/weak)。當(dāng)皮膚試驗(yàn)呈陰性時(shí)，如果沒有進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)，藥物過敏的診斷不成立 (strong)。

對于大多數(shù)非β-內(nèi)酰胺類抗生素而言，皮膚試驗(yàn)的價(jià)值是不確定的 (moderate/weak)，高濃度抗生素測試時(shí)，會(huì)有假陽性反應(yīng)出現(xiàn)的可能。

大多數(shù)未經(jīng)稀釋的非β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行SPT以及IDT時(shí)可能有刺激性，應(yīng)該選用低濃度的稀釋液(high/strong)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，不同藥物稀釋后最高的無刺激性濃度之間的差別很大，并且藥物皮膚試驗(yàn)的敏感度相對較低 (moderate/strong)。目前并沒有推薦的最佳藥物皮膚試驗(yàn)濃度。診斷由非β-內(nèi)酰胺類抗生素誘發(fā)的NIHR時(shí)，將不同濃度的片劑研磨成粉末，并混合在凡士林中進(jìn)行斑貼試驗(yàn)時(shí)對皮膚無刺激(moderate/strong)。

非甾體類抗炎藥

絕大多數(shù)非甾體類抗炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)的速發(fā)型超敏反應(yīng) (除吡唑啉酮外)的發(fā)生都不是通過IgE介導(dǎo)的，而是與一種異常的花生四烯酸代謝物有關(guān) (high/strong)。在這些患者中，SPT和IDT結(jié)果通常是陰性的 (high/strong)。因此，臨床上不推薦將 NSAID類藥物的皮膚試驗(yàn)做為常規(guī)檢測項(xiàng)目 (moderate/strong)。但是，疑似NSAID過敏時(shí)，藥物激發(fā)試驗(yàn)可作為推薦檢測項(xiàng)目。所有NSAID在進(jìn)行SPT時(shí)刺激性低，特異度高 (＞95%)。而對于IDT，0.1 mg/ml似乎不刺激皮膚 (moderate/weak)，高濃度的NSAID對皮膚有刺激性(low/weak)。

在對吡唑啉酮過敏的患者進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)，高達(dá)40%的患者會(huì)出現(xiàn)皮膚試驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)室檢測陽性(high/strong)。在非吡唑啉酮的NSAID中也有例外，如雙氯芬酸和布洛芬的超敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的。

所有NSAID都可引起NIHR，這些可以通過斑貼試驗(yàn)陽性檢測 (high/strong)。NSAID過敏和非過敏反應(yīng)的相對發(fā)病率目前沒有充分的研究 (moderate/weak)。10%的NSAID與凡士林混合進(jìn)行斑貼試驗(yàn)時(shí)似乎不會(huì)對皮膚產(chǎn)生刺激 (表3)(moderate/strong)。當(dāng)濃度高達(dá)30%也是可耐受的 (low/weak)，然而更高濃度的藥物使用所帶來的額外診斷價(jià)值是可疑的(moderate/weak)。未經(jīng)稀釋的塞來昔布有刺激性，其他NSAID也類似 (moderate/weak)。

阿片類藥物

阿片類藥物可引起非特異性的組胺釋放，導(dǎo)致SPT和IDT試驗(yàn)出現(xiàn)假陽性。為了減少由于組胺釋放或刺激性而引起的錯(cuò)誤判讀，建議對可疑阿片類藥物誘發(fā)速發(fā)型超敏反應(yīng)進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)進(jìn)一步增加稀釋倍數(shù) (終點(diǎn)滴定法)(high/strong)。

阿片類藥物皮膚試驗(yàn)的價(jià)值尚未得到證實(shí)，最佳的皮膚試驗(yàn)濃度也是未知的 (moderate/strong)。芬太尼及其衍生物，不經(jīng)稀釋即可用 (表2) (moderate/strong)，嗎啡的SPT則建議濃度為1 mg/ml(low/weak)。在對16例健康個(gè)體的研究中發(fā)現(xiàn)0.1μg/ml的嗎啡、0.01μg/ml的可待因、0.5μg/ml的哌替啶和1.7μg/ml的曲馬多對皮膚無刺激性 (low/weak)。

阿片類藥物斑貼試驗(yàn)陽性在NIHR中已經(jīng)有報(bào)道。目前并沒有公認(rèn)的最佳測試用劑型 (水、凡士林、乙醇)以及測試濃度 (high)。3%和5%的海洛因已被證明無刺激性 (low/weak)。5%的嗎啡混于凡士林中無刺激性并且會(huì)出現(xiàn)陽性反應(yīng) (low/weak)。皮膚試驗(yàn)之間可能存在交叉反應(yīng)，嗎啡和5%磷酸可待因之間可能存在皮膚交叉反應(yīng)，但是與5%的噴他佐辛、5%的曲馬多沒有交叉反應(yīng) (low/weak)。可待因或丁丙諾啡的最佳推薦濃度以及劑型未見報(bào)道 (high)。

圍手術(shù)期藥物

圍手術(shù)期藥物皮膚試驗(yàn)推薦濃度如表2所示，這可能是最大的無刺激性的藥物濃度，這些數(shù)據(jù)引自2002～2009年期間發(fā)表的文獻(xiàn)。在法國麻醉學(xué)會(huì)的支持下，法國多個(gè)多中心研究已經(jīng)更新了圍手術(shù)期藥物皮膚試驗(yàn)推薦濃度，并且已得到歐洲藥物過敏網(wǎng)(European Network on Drug Allergy，ENDA)認(rèn)可。然而，他們的皮膚試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不同，調(diào)整測試標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范測試標(biāo)準(zhǔn) (moderate/strong)需要多中心的進(jìn)一步研究。

在健康的志愿者中進(jìn)行圍手術(shù)期藥物皮膚試驗(yàn)的的研究很少，并且其研究方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)上均有差異，從而使數(shù)據(jù)比較有一定的難度 (high/strong)。對神經(jīng)肌肉阻斷劑的反應(yīng)存在地理差異，部分原因可能是對福爾可定這種可增加致敏風(fēng)險(xiǎn)的藥物暴露情況不同。

神經(jīng)肌肉阻斷劑可以誘導(dǎo)皮膚非特異性的組胺直接釋放，從而使試驗(yàn)出現(xiàn)假陽性的概率增加，尤其是IDT出現(xiàn)假陽性的概率更大 (high/strong)。在手術(shù)前，給此前未發(fā)生過敏反應(yīng)的患者做皮膚試驗(yàn)可能得出假陽性的結(jié)果或結(jié)論，不建議在臨床常規(guī)進(jìn)行此類測試 (high/strong)。

據(jù)報(bào)道，神經(jīng)肌肉阻斷劑間的交叉反應(yīng)高達(dá)60%～70%(moderate/strong)。建議同時(shí)測試可疑的藥物及其他的神經(jīng)肌肉阻斷劑，以排除高度交叉反應(yīng)的藥物 (high/strong)，并找出一個(gè)交叉反應(yīng)較小的藥物作為替代 (moderate/weak)。洗必泰的過敏試驗(yàn)是一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)圍手術(shù)期不可或缺的檢查，洗必泰無刺激推薦濃度 (表3)已得到認(rèn)可 (high/strong)。

對圍手術(shù)期藥物不良反應(yīng)的研究應(yīng)在?？漆t(yī)師及麻醉醫(yī)師的密切合作下進(jìn)行 (moderate/strong)，這種研究應(yīng)該對患者接觸的所有藥物，包括抗生素、膠體、乳液、消毒劑 (如洗必泰)、阿片類藥物、專利藍(lán)等進(jìn)行SPT和 (或)IDT(high/strong)。

乳膠、洗必泰、青霉素、福爾可定和肌肉松弛劑的特異性IgE檢測是很有效且廣泛應(yīng)用的試驗(yàn)，可作為對圍手術(shù)期藥物不良反應(yīng)研究中的一部分。

由于圍手術(shù)期反應(yīng)幾乎都是速發(fā)型超敏反應(yīng)，因此對圍手術(shù)期藥物導(dǎo)致的NIHR不建議進(jìn)行測試。

表2 圍手術(shù)期藥物無刺激性藥物試驗(yàn)濃度Table 2 Nonirritating test concentrations for perioperative drugs

局部麻醉劑

由局麻藥引起的速發(fā)型超敏反應(yīng)很少見。未稀釋的局麻藥在SPT中顯示無刺激性。據(jù)報(bào)道，90%～95%的患者和90%以上的健康者對未稀釋的局麻藥IDT呈現(xiàn)陰性反應(yīng)。將局麻藥稀釋10倍進(jìn)行IDT結(jié)果顯示無刺激性。推薦用局麻藥原液進(jìn)行SPT，而用局麻藥稀釋10倍后所得的稀釋液進(jìn)行 IDT(表3)(high/strong)。腎上腺素等血管收縮劑可掩蓋局部風(fēng)團(tuán)及反應(yīng)程度，不應(yīng)用含有這些藥物的局麻藥進(jìn)行SPT及IDT(high/strong)。有報(bào)道局麻藥中的賦型劑如亞硫酸氫鹽可引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)，但用亞硫酸氫鹽進(jìn)行皮膚試驗(yàn)并無診斷價(jià)值，如需診斷必須進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn) (moderate/strong)。

酯類局麻藥之間存在交叉反應(yīng)而酰胺類局麻藥之間無交叉反應(yīng)。在確認(rèn)某種局麻藥過敏后，要測試其他的局麻藥有無過敏反應(yīng)，以尋找替代用藥，并且將替代藥進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)是有必要的。對局麻藥誘發(fā)的NIHR，推薦用局麻藥1∶10的稀釋液進(jìn)行IDT及用原液進(jìn)行斑貼試驗(yàn) (high/strong)。

表3 其他藥物無刺激性皮膚試驗(yàn)濃度的選擇Table 3 Nonirritating test concentrations for selected other drugsand drug classes

肝素、肝素類似物及其他抗凝藥

純肝素?zé)o刺激性，可以用來做SPT(high/strong)。而用1∶10稀釋的肝素進(jìn)行IDT則有刺激性。如果使用1∶10稀釋液稀釋肝素有反應(yīng)，則建議用1∶100及1∶1000稀釋液進(jìn)一步進(jìn)行測試，以排除刺激性反應(yīng) (moderate/weak)。速發(fā)型超敏反應(yīng)也可能是由硫酸軟骨素引起，其原因可能是由于肝素未完全純化(low/weak)。

皮下注射肝素引起的NIHR主要表現(xiàn)為注射部位紅斑或濕疹樣斑塊 (high/strong)，如果繼續(xù)肝素治療，將有發(fā)生泛發(fā)性濕疹的風(fēng)險(xiǎn)。

進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)，建議用一組不同的肝素和類肝素制劑，包括普通肝素、低分子肝素和肝素類似物(moderate/weak)。斑貼試驗(yàn)可以用未稀釋的皮下注射或靜脈注射型肝素或肝素類似物 (high/strong)。推薦用肝素及肝素類似物1∶10的稀釋液進(jìn)行IDT(表3)(moderate/strong)。濃度太低則降低IDT的敏感度 (high/strong)。對肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者，禁忌對其做肝素皮膚試驗(yàn)。

有關(guān)維生素K拮抗劑皮膚試驗(yàn)的文獻(xiàn)很少，不可能對此做出任何具體的建議。由于特異性低，IDT無法篩查與魚精蛋白相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng) (low/weak)。

碘對比劑、釓螯合物和染料

檢查碘對比劑超敏反應(yīng)推薦使用皮膚試驗(yàn)(high/strong)。建議使用一組不同的碘對比劑以確定交叉反應(yīng)和安全替代品 (high/strong)。

SPT和斑貼試驗(yàn)應(yīng)使用未稀釋的原液進(jìn)行(high/strong)。對于IDT，推薦使用1∶10的稀釋液，因未經(jīng)稀釋的對比劑有刺激性 (weak/high)。在遲發(fā)反應(yīng)中，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行斑貼試驗(yàn)和對IDT進(jìn)行延遲判讀，以增強(qiáng)試驗(yàn)的敏感度 (moderate/high)。對于NIHR，皮膚試驗(yàn)的確存在假陰性結(jié)果。

對于釓螯合物，無法推薦固定的測試濃度。對于SPT，釓原液無刺激性 (moderate/weak)，而對于IDT，已報(bào)道釓原液可在健康者中出現(xiàn)假陽性反應(yīng)，因此在IDT中應(yīng)使用1∶10的稀釋液。目前，尚無釓螯合物NIHR的報(bào)道。

使用藍(lán)色染料進(jìn)行皮膚試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)有限。已有使用未稀釋的原液進(jìn)行SPT(表3)，使用1∶10的漆藍(lán)染料及1∶100的亞甲藍(lán)染料進(jìn)行IDT的研究 (moderate/weak)。這些染料之間存在的交叉敏感度已有記錄，因此我們建議測試其他染料 (low/strong)。

有關(guān)熒光素的皮膚試驗(yàn)的文獻(xiàn)很少。過敏診斷中一般用熒光素原液做SPT，并用1∶10的稀釋液做IDT。

抗驚厥藥

抗癲癇藥物可能并不誘發(fā)IgE介導(dǎo)的速發(fā)型超敏反應(yīng)。對于NIHR，用濃度高達(dá)10%的純抗癲癇藥物做斑貼試驗(yàn)對皮膚無刺激性 (表3) (moderate/strong)。在對抗驚厥藥物出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者中，斑貼試驗(yàn)有可能導(dǎo)致疾病發(fā)作。在這種情況下，斑貼試驗(yàn)的測試濃度應(yīng)稀釋至1%(moderate/strong)。抗癲癇藥物的斑貼試驗(yàn)敏感度最高的是卡馬西平和苯妥英鈉，而敏感度最低的是苯巴比妥、拉莫三嗪 (moderate/weak)?？贵@厥藥物之間可能存在交叉反應(yīng)，但這些反應(yīng)很可能代表的是機(jī)體的爆發(fā)反應(yīng)。斑貼試驗(yàn)的敏感度似乎不受所使用的載體如凡士林、生理鹽水、水或乙醇的影響 (moderate/weak)。

阿巴卡韋

在基因型為HLA-B?5701的患者中，用10%的阿巴卡韋斑貼試驗(yàn)顯示其特異度為100%，敏感度為79%。

化療藥物

除了鉑鹽，由化療藥物所引起的IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)尚未得到證實(shí) (moderate/strong)。

皮膚試驗(yàn)有助于診斷鉑鹽相關(guān)的速發(fā)型超敏反應(yīng)(moderate/strong)，而對于診斷其他化療藥物引起的超敏反應(yīng)臨床經(jīng)驗(yàn)有限，并且測試結(jié)果常為陰性(low/weak)。

化療藥物一般刺激性較低。檢測鉑鹽類藥物致敏性，推薦使用未稀釋的原液 (high/strong)。其他化療藥物，用其未稀釋的原液做SPT很可能無刺激性，但考慮到其毒性問題，無法給出推薦意見。

對于大多數(shù)化療藥物，用其1∶10的稀釋液做IDT時(shí)無刺激性，可用于臨床實(shí)踐 (moderate/strong)，而更高濃度則可能有刺激性 (low/weak)。在NIHR中，斑貼試驗(yàn)結(jié)果常為陰性，因此不推薦在臨床應(yīng)用(low/weak)。

生物制劑

有關(guān)生物制劑的皮膚試驗(yàn)的文獻(xiàn)很少。然而，對于腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factorα，TNF-α)拮抗劑阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗和奧馬珠單抗有皮膚非刺激性試驗(yàn)濃度的數(shù)據(jù)。

已發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道，皮膚試驗(yàn)中各種藥物最高無刺激濃度如下:阿達(dá)木單抗 (SPT 50 mg/ml，IDT 5mg/ml)、依那西普 (SPT 25 mg/ml，IDT 5 mg/ml)、英夫利昔單抗(10mg/ml)和奧馬珠單抗(12.5μg/ml)。阿達(dá)木單抗可用原液進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，并推薦其用于NIHR的檢測。

激素

糖皮質(zhì)激素很少引起速發(fā)型超敏反應(yīng)，并且很難對所有的糖皮質(zhì)激素給出一個(gè)推薦意見。糖皮質(zhì)激素可能與十二烷基磺酸鈉等其他藥物或者聚乙二醇等賦形劑組成復(fù)方制劑。因此對糖皮質(zhì)激素進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)必須包括附加的藥物和賦形劑。已有用甲潑尼龍(SPT 2 mg/ml和 20 mg/ml，IDT 0.2 mg/ml和2 mg/ml)與去炎松 (SPT 4 mg/ml和40 mg/ml，IDT 0.4mg/ml和4mg/ml)進(jìn)行皮膚試驗(yàn)的報(bào)道。

糖皮質(zhì)激素引起的超敏反應(yīng)主要是NIHR(high/strong)。糖皮質(zhì)激素可抑制皮膚反應(yīng)性，并可能出現(xiàn)在低的測試濃度及較晚的時(shí)間點(diǎn)顯示較強(qiáng)的超敏反應(yīng)這種矛盾的結(jié)果 (moderate/strong)。因此，如果測試的反應(yīng)在4～7 d后進(jìn)一步進(jìn)展，應(yīng)讓患者回訪一次。關(guān)于測試劑量、載體、吸收時(shí)間及結(jié)果讀取時(shí)間僅有部分研究結(jié)果(moderate/strong)。在標(biāo)準(zhǔn)的斑貼試驗(yàn)中，0.1 mg/ml的布地奈德和可的松這兩種類固醇得到了很好的研究和應(yīng)用 (high/strong)。不同的糖皮質(zhì)激素之間存在交叉反應(yīng)，在NIHR中，可能存在4個(gè)交叉反應(yīng)組(high/strong)。在速發(fā)型超敏反應(yīng)中，也可能存在著糖皮質(zhì)激素之間的交叉反應(yīng)性。

多達(dá)28%的無過敏癥狀的胰島素使用者對1∶10胰島素稀釋液IDT呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。胰島素皮膚試驗(yàn)陽性的臨床意義應(yīng)該通過藥物激發(fā)試驗(yàn)再次確認(rèn) (moderate/weak)。胰島素添加劑如魚精蛋白等也應(yīng)進(jìn)行測試。目前缺乏關(guān)于其他治療性激素皮膚試驗(yàn)的文獻(xiàn)，無法給出具體推薦意見 (low/weak)。

血液制品包括免疫球蛋白

血液制品包括免疫球蛋白可誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)是由于預(yù)先存在的抗人蛋白的IgG抗體和補(bǔ)體活化引起的，并且表現(xiàn)為溶血性貧血/休克 (血型抗體，抗IgA)、發(fā)熱 (細(xì)胞毒性抗體)。關(guān)于使用血清和免疫球蛋白的皮膚試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有限，無法給出皮膚試驗(yàn)的價(jià)值和測試濃度的具體建議。

疫苗

疫苗不良反應(yīng)可能是由于疫苗本身過敏、輔料(如明膠)、添加抗菌劑 (新霉素)或由培養(yǎng)方法產(chǎn)生的蛋白質(zhì) (來自卵黃囊的卵白蛋白存在于流感疫苗、單純皰疹疫苗和黃熱病疫苗中，但不存在于麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹或狂犬病疫苗中)，可能表現(xiàn)為急性蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應(yīng)。疫苗的其他組分如免疫劑、雞蛋清、明膠和其他潛在的過敏原亦可引起速發(fā)型超敏反應(yīng)，但很罕見。

純疫苗的SPT和1∶100稀釋的IDT顯示無刺激性，建議使用這些濃度 (low/weak)。

當(dāng)使用疫苗、輔料 (如明膠、新霉素)后發(fā)生可疑過敏反應(yīng)時(shí)，建議進(jìn)行SPT和 (或)IDT。在對雞蛋有嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史的個(gè)體中，當(dāng)患者所需的疫苗是通過卵黃囊培養(yǎng) (如流感、黃熱病、單純皰疹病毒疫苗)獲得的，應(yīng)同時(shí)評估卵白蛋白過敏的風(fēng)險(xiǎn)(low/weak)。

據(jù)報(bào)道疫苗輔料可誘導(dǎo)濕疹或持續(xù)性NIHR(氫氧化鋁、硫柳汞、苯氧乙醇和甲醛)。遲發(fā)性蕁麻疹、血管性水腫和非蕁麻疹性皮疹的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

添加劑

已有對添加劑如聚山梨酯80，羧甲基纖維素和聚乙二醇過敏的報(bào)道。雖然不常見，但如果患者對含有相同添加劑的不相關(guān)藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮添加劑超敏反應(yīng) (high/strong)。在這種情況下，推薦活性藥物以及添加劑的皮膚試驗(yàn) (moderate/strong)。

已報(bào)道在SPT和IDT中，0.5～1.0mg/ml的聚山梨酯80和5～10 mg/ml羧甲基纖維素是無刺激性的(weak/low)。在羧甲基纖維素誘發(fā)的NIHR中，1mg/ml羧甲基纖維素可引起IDT延遲判讀結(jié)果陽性，而在6個(gè)正常對照中無刺激反應(yīng)。

未稀釋的聚乙二醇400通常被用于聚乙二醇的速發(fā)型超敏反應(yīng)的評估，并且發(fā)現(xiàn)是無刺激性的。然而，甲基纖維素和聚乙二醇的IDT可能由于嚴(yán)重的全身反應(yīng)而比較復(fù)雜。用未稀釋的聚乙二醇4000進(jìn)行SPT已有研究報(bào)道。到目前為止，還無法為這些添加劑建議最佳的皮膚試驗(yàn)濃度。

質(zhì)子泵抑制劑和H 2受體拮抗劑

大多數(shù)研究報(bào)道的質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑引起的過敏反應(yīng)是速發(fā)型超敏反應(yīng)。然而，需要確定皮膚試驗(yàn)的特異性 (low/weak)。未稀釋的和1∶10的腸外質(zhì)子泵抑制劑顯示無刺激性 (moderate/weak)。而關(guān)于H2受體拮抗劑皮膚試驗(yàn)濃度 (low/weak)的不充分的數(shù)據(jù)顯示:1∶100稀釋無刺激性，而1∶10稀釋的則有刺激性，尤其是尼扎替丁。目前還不能對這些藥物提出具體建議 (low/weak)。質(zhì)子泵抑制劑以凡士林為基質(zhì)配成10%～50%的藥物濃度進(jìn)行斑貼試驗(yàn)是無刺激性的 (moderate/weak)。

抗高血壓藥物

抗高血壓藥物極少引起速發(fā)型超敏反應(yīng)，鈣通道阻滯劑和β-受體阻斷劑的皮膚試驗(yàn)在臨床用處不大(moderate/weak)。大多數(shù)抗高血壓藥物 (β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑)引起的過敏反應(yīng)是NIHR，主要表現(xiàn)為皮疹 (high/strong)，有些病例斑貼試驗(yàn)結(jié)果為陽性。使用鈣通道阻滯劑和β-受體阻斷劑的斑貼試驗(yàn)，1%～30%藥物濃度 (凡士林配制)顯示無刺激性 (moderate/weak)。對其他抗高血壓藥物 (如利尿劑、α-受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類和血管緊張素受體阻滯劑)的超敏反應(yīng)的報(bào)道很少，無法做任何推薦 (high/strong)。

討 論

皮膚試驗(yàn)具有在局部重現(xiàn)體內(nèi)IgE介導(dǎo)的或T細(xì)胞介導(dǎo)的藥物過敏反應(yīng)的優(yōu)勢。結(jié)合臨床病史，使用非刺激性藥物濃度的皮膚試驗(yàn)可以確認(rèn)或排除藥物過敏的診斷。藥物過敏的體外實(shí)驗(yàn)室檢測可能還無法獲得，或檢測項(xiàng)目受限，或沒有被很好的驗(yàn)證，或仍處于研究階段。藥物激發(fā)試驗(yàn)比較耗時(shí)、有一定風(fēng)險(xiǎn)，且對于NIHR還未標(biāo)準(zhǔn)化。在本文中，我們注意到關(guān)于皮膚藥物試驗(yàn)濃度和測試方法的文獻(xiàn)比較缺乏。但對表1～3中列出的許多藥物的測試濃度達(dá)成了共識(shí)(moderate/strong)。

對于許多藥物，如果文獻(xiàn)僅限于少數(shù)病例、病例報(bào)告、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或缺如，則不提出皮膚試驗(yàn)的具體建議。對于一些藥物，皮膚試驗(yàn)的價(jià)值并未得到充分證明，如抗高血壓藥物、除抗TNF制劑和奧馬珠單抗外的生物制劑、激素、糖皮質(zhì)激素和胰島素、非內(nèi)酰胺抗生素、非鉑類化療藥物、除吡唑啉酮之外的NSAID、阿片類、血清，免疫球蛋白和疫苗等。皮膚試驗(yàn)試劑的最佳載體及其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)仍然未知。藥物反應(yīng)可能是由于其代謝產(chǎn)物引起的，因此藥物代謝產(chǎn)物的測試應(yīng)該納入進(jìn)一步的研究中。

對于大多數(shù)藥物，特別是對于β-內(nèi)酰胺抗生素，皮膚試驗(yàn) (SPT、IDT、斑貼試驗(yàn))對于診斷以嚴(yán)重過敏反應(yīng)或蕁麻疹為表現(xiàn)的速發(fā)型超敏反應(yīng)的敏感性顯著高于以皮疹為表現(xiàn)的NIHR(high/strong)。

SPT操作相對簡單，除具有刺激性或可引起組胺釋放特性的藥物例如喹諾酮和阿片類物質(zhì)之外，對于大多數(shù)藥物的評價(jià)顯示了可接受的特異性 (high/strong)。建議如有相應(yīng)的檢測條件，可首先進(jìn)行藥物特異性IgE檢測，然后進(jìn)行SPT，特別是在發(fā)生過嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)的個(gè)體中，當(dāng)SPT呈陰性時(shí)再進(jìn)行IDT。已有高敏患者之前未做SPT，在做IDT時(shí)出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)道。IDT具有較高的敏感性，但也有較高的誘發(fā)刺激反應(yīng)和假陽性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。對于NIHR，斑貼試驗(yàn)的敏感度相當(dāng)于或略低于IDT的延遲結(jié)果讀取。當(dāng)缺乏IDT所需的靜脈注射劑型時(shí)，斑貼試驗(yàn)是一個(gè)特別有用的輔助測試方法。

當(dāng)使用無刺激性濃度時(shí)，藥物過敏的皮膚試驗(yàn)通常表現(xiàn)為相對低的敏感度和高特異度 (high/strong)。本文盡量推薦具有最高特異度 (＞95%)的皮膚試驗(yàn)濃度，以得到較高的陽性預(yù)測值。但是，皮膚試驗(yàn)對大多數(shù)藥物的敏感性較低。因此，皮膚試驗(yàn)陰性時(shí)，藥物過敏不能被排除，可能還要考慮進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。在藥物皮膚試驗(yàn)中，最好是皮膚試驗(yàn)濃度能達(dá)到更高的特異度，但這可能會(huì)以犧牲敏感度為代價(jià) (high)。

除了對皮膚試驗(yàn)濃度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以外，還需要在多個(gè)不同中心重復(fù)測試結(jié)果。歐洲不同中心的研究表明，皮膚試驗(yàn)的表現(xiàn)及結(jié)果解讀存在著明顯的差異。ENDA組開發(fā)了一個(gè)通用的皮膚試驗(yàn)方案，用于實(shí)施、讀取和解釋皮膚試驗(yàn)的結(jié)果，且已被幾個(gè)中心采用。表1～3和本文的推薦也是基于這個(gè)方法。為驗(yàn)證和進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化ENDA/EAACI皮膚試驗(yàn)方案，歐洲正在進(jìn)行多中心的研究，特別是藥物IDT。這樣的研究將使研究結(jié)果可以進(jìn)行科學(xué)的比較和交流。對健康志愿者進(jìn)行皮膚試驗(yàn)在確定無刺激性藥物試驗(yàn)濃度和試驗(yàn)的敏感性和特異性方面是必不可少的。

綜上所述，只有少數(shù)藥物的皮膚試驗(yàn)濃度可能獲得高至中等質(zhì)量數(shù)據(jù)及高至中等強(qiáng)度的推薦。對于大多數(shù)藥物而言，患者及未暴露的對照組的皮膚試驗(yàn)濃度仍亟需多中心的臨床研究來確定。本文所推薦的藥物皮膚試驗(yàn)濃度仍需要定期審查和標(biāo)準(zhǔn)化。在過敏?？疲ㄗh利用表1～3中列出的藥物濃度和網(wǎng)站上的表1測試所有病史提示藥物過敏陽性的患者，以獲取更多的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。