心血管疾病合并正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征的物質(zhì)代謝研究

王美玲++李海燕++鄂立平++崔曉婷++于萍

[摘要] 目的 提高對心血管疾?。–VD）合并正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（ESS）的臨床特點(diǎn)認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步的臨床干預(yù)、改善疾病預(yù)后提供依據(jù)。 方法 回顧性分析2016年5～9月在北京市和平里醫(yī)院心內(nèi)科住院的143例CVD患者入院前3 d的臨床資料，分為ESS組（28例）和正常甲狀腺功能（EUT）組（115例），比較兩組蛋白質(zhì)、葡萄糖和脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)及心功能等臨床指標(biāo)。 結(jié)果 ESS組血漿白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、總膽固醇（TC）、三酰甘油的自然對數(shù)（lgTG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均小于EUT組（均P < 0.05）；ESS組血尿素氮（BUN）、游離脂肪酸（FFA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和B型腦鈉肽（BNP）的自然對數(shù)lgBUN、lgFFA、lgCRP和lgBNP以及血白細(xì)胞（WBC）和嗜中性粒細(xì)胞（NEU）均高于EUT組（均P < 0.05）；兩組血低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及肌酐（Cr）、空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的自然對數(shù)lgCr、lgFBG和lgHbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。 結(jié)論CVD合并ESS患者存在嚴(yán)重代謝紊亂，包括合成代謝減低、分解代謝增強(qiáng)、被掩蓋的胰島素抵抗和FFA氧化增強(qiáng)，同時(shí)伴有嚴(yán)重的炎性反應(yīng)和心功能下降。

[關(guān)鍵詞] 正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征；低白蛋白血癥；游離脂肪酸；B型腦鈉肽

[中圖分類號(hào)] R54 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（b）-0070-04

Study of metabolic dysfunction in patients with cardiovascular disease accompanied by euthyroid sick syndrome

WANG Meiling LI Haiyan E Liping CUI Xiaoting YU Ping

Department of Cardiology， Beijing Hepingli Hospital， Beijing 100013， China

[Abstract] Objective To improve recognition of clinical characteristics of cardiovascular diseases （CVD） accompanied by euthyroid sick syndrome （ESS）， in order to provide evidence for further clinical intervention and improvment of prognosis of disease. Methods A total of 143 cases with CVD admitted to Department of Cardiology， Beijing Hepingli Hospital between May and September 2016 were retrospectively analyzed and divided into ESS group with 28 cases and euthyroidism （EUT） group with 115 cases. Clinical parameters of protein， glucose， lipid， inflammation and cardiac function were compared between the two groups. Results Compared with EUT group， ESS gorup pateints presented with lower plasma albumin （Alb）， hemoglobin （Hb）， total cholesterol （TC）， natural logarithm of triglyceride （lgTG） and high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） （P < 0.05）， and higher blood white blood cell （WBC）， neutrophil （NEU） and natural logarithm of blood urea nitrogen （lgBUN）， free fatty acid （lgFFA）， C reactive protein （lgCRP） and B type natriuretic peptide （lgBNP） （P < 0.05）. Low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and natural logarithm of creatine （lgCr）， fasting blood glucose （lgFBG） and glycated hemoglobin （lgHbA1c） were not statistically different between ESS and EUT groups （P > 0.05）. Conclusion Severe metabolic dysfunction is found in CVD patients accompanied by ESS， including decreased anabolism， increased catabolism， enhanced FFA oxidation， covered insulin resistance， more pronounced inflammation and more severe cardiac dysfunction.

[Key words] Euthyroid sick syndrome； Hypoalbuminemia； Free fatty acid； B-type natriuretic peptide

正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（ESS），又稱低T3綜合征（LT3），是指各種疾病在一定條件下出現(xiàn)血中三碘甲狀腺原氨酸（T3）降低，反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）升高，伴或不伴甲狀腺素（T4）和/或促甲狀腺素（TSH）降低的過程。ESS不是某一疾病特有的表現(xiàn)，而是各種疾病均可能出現(xiàn)的改變，發(fā)生這種改變的病理生理機(jī)制尚不明確，但目前一致認(rèn)為ESS與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[1-5]，而目前臨床對ESS的認(rèn)識(shí)普遍不夠，本文回顧性分析伴或不伴ESS的心血管疾?。–VD）患者的常見蛋白質(zhì)、葡萄糖、血脂等臨床指標(biāo)，揭示ESS所伴隨的嚴(yán)重代謝紊亂等問題，提高對ESS的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步臨床干預(yù)及改善疾病預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年5～9月在北京市和平里醫(yī)院心內(nèi)科（以下簡稱“我科”）住院常規(guī)行甲狀腺功能檢查的167例CVD患者入院前3 d的臨床資料，排除原發(fā)性甲狀腺疾病12例，單獨(dú)TSH降低8例，單獨(dú)總T4（TT4）降低3例，服用藥物華法林1例，保留甲狀腺功能正常（EUT）患者115例和ESS 28例。EES組男11例，女17例；年齡59～99歲，平均（81.75±9.80）歲；EUT組男52例，女63例；年齡32～94歲，平均（77.37±11.12）歲。兩組基礎(chǔ)疾病構(gòu)成包括高血壓病、冠心病、2型糖尿病和腦血管病，同一患者?；级鄠€(gè)基礎(chǔ)疾病。

兩組性別構(gòu)成、年齡、基礎(chǔ)疾病中冠心病、糖尿病和腦血管病的構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），兩組基礎(chǔ)疾病中高血壓病的構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），ESS組收縮壓低于EUT組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），兩組舒張壓的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

1.2 臨床指標(biāo)觀察

甲狀腺功能指標(biāo)：TT4、總T3（TT3）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3）和TSH；蛋白質(zhì)、葡萄糖和脂質(zhì)指標(biāo)：血漿白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和游離脂肪酸（FFA）；炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）；感染指標(biāo)：血白細(xì)胞（WBC）和嗜中性粒細(xì)胞（NEU）；心功能指標(biāo)：B型腦鈉肽（BNP）；其他：血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，呈正態(tài)分布或經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組蛋白質(zhì)、lgBUN、lgCr和葡萄糖水平比較

ESS組Alb和Hb水平均低于EUT組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）；ESS組lgBUN高于EUT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組lgCr、lgFBG、lgHbA1c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組脂質(zhì)水平比較

ESS組TC、lgTG和HDL-C均低于EUT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）；ESS組lgFFA高于EUT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組CRP、WBC、NEU和BNP水平比較

ESS組lgCRP、WBC、NEU和lgBNP水平均高于EUT組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）。見表4。

3 討論

生理和病理情況下，甲狀腺激素（TH）通過基因和非基因途徑調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣敏感的ATP酶（SERCA）、受磷蛋白及鈉-鉀ATP酶、鈉-鈣交換體等離子通道的表達(dá)，使心肌收縮和舒張速率增加，同時(shí)擴(kuò)張外周血管，導(dǎo)致收縮壓升高、舒張壓降低[6-7]。ESS組的收縮壓低于EUT組，與TH降低密切相關(guān)，由于CVD合并ESS常同時(shí)存在交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)的激活，可能導(dǎo)致舒張壓沒有明顯改變。

Alb和Hb均是人體的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，對維持人體正常生理功能發(fā)揮重要作用，在生理情況下，其合成和分解處于動(dòng)態(tài)平衡，在疾病狀態(tài)下，食物攝入不足以及感染等消耗性因素可導(dǎo)致Alb和Hb合成減少、分解增加。ESS組WBC和NEU升高，提示合并感染增加。BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，其血漿水平受腎功能影響；Cr是反映腎功能最基本的指標(biāo)；兩組lgCr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而lgBUN升高提示ESS組蛋白質(zhì)分解代謝增加。ESS組由于病情更重、合并感染增加，推測其食物攝入明顯不足，蛋白質(zhì)合成代謝下降，加上分解代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致Alb和Hb均顯著下降。食物攝入不足在一定程度上促進(jìn)ESS的發(fā)生[8]。有研究指出血漿Alb降低是ESS的特異性指標(biāo)[4]。除了公認(rèn)的可導(dǎo)致低合成代謝的因素外，心衰患者發(fā)生ESS與體內(nèi)低合成代謝存在獨(dú)立相關(guān)性[3]。

兩組患者FBG和HbA1c水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，似乎ESS時(shí)糖代謝未發(fā)生明顯改變，但在攝入不足、分解代謝增強(qiáng)情況下，常常出現(xiàn)血糖降低，ESS患者血糖無明顯降低可能恰恰反映被掩蓋的胰島素抵抗，這可從下文得到部分線索。

ESS組TC、lgTG和HDL-C均較EUT組下降，說明脂質(zhì)代謝亦處于負(fù)平衡，但FFA卻明顯升高，F(xiàn)FA由TG水解產(chǎn)生，但同時(shí)受胰島素、交感神經(jīng)、腎上腺激素的調(diào)節(jié)[9]，同時(shí)還受肝素使用的影響[10]。心梗、心衰、腦梗、疼痛等疾病、應(yīng)激條件下，交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺釋放增加可動(dòng)員體內(nèi)脂肪分解產(chǎn)生FFA增加，血中FFA升高，可抑制葡萄糖的利用，導(dǎo)致胰島素抵抗[11-12]；FFA氧化利用增加，比利用葡萄糖消耗更多氧，導(dǎo)致線粒體功能紊亂和活性氧（ROS）產(chǎn)生增加、誘導(dǎo)炎性反應(yīng)[11-12]；FFA升高還可以激活血小板，促進(jìn)血栓形成[13]；血液中部分FFA與Alb結(jié)合，在血Alb降低情況下，可供利用的FFA增加[13]，進(jìn)一步加重FFA的上述不利影響。ESS組在TG降低的情況下，F(xiàn)FA升高，在一定程度上反映交感-腎上腺系統(tǒng)的激活和胰島素抵抗，同時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，ESS組lgCRP較EUT明顯升高，證實(shí)存在嚴(yán)重的炎性反應(yīng)；而炎性反應(yīng)是ESS形成的重要條件，各種ESS動(dòng)物模型均建立在不同因素誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的基礎(chǔ)上[14]。

BNP是反映心衰嚴(yán)重程度和心血管預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，ESS組lgBNP顯著升高，提示與EUT組相比，心功能顯著下降，心衰患者T3下降與心功能降低呈正相關(guān)，和NT-ProBNP（BNP代謝過程中產(chǎn)生的非活性片段）呈負(fù)相關(guān)[3，15]。TH對維持心臟正常的收縮和舒張功能發(fā)揮重要作用[6，16]。ESS組lgBNP升高除了提示基礎(chǔ)CVD引起更嚴(yán)重的心衰外，還與TH降低密切相關(guān)。心肌細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白重鏈α（MHCα）表達(dá)降低而肌球蛋白重鏈β（MHCβ）表達(dá)增加是慢性心衰心室重塑的重要特征，而甲狀腺功能減退的患者心肌可發(fā)生類似的改變[17]，且心梗后心室重塑發(fā)生的上述改變可以被TH抑制[2]，提示心衰時(shí)心臟組織水平的TH降低參與心室重塑的過程。心衰時(shí)缺氧、壓力和容量負(fù)荷增加可誘導(dǎo)心肌局部脫碘酶3（D3）高表達(dá)，使T3降解、失活，最終出現(xiàn)病理性心室重塑的心臟改變?nèi)鏜HC α降低、MHC β增加等[18]。而心衰合并ESS提示系統(tǒng)性TH降低，可進(jìn)一步激化心室重塑的過程，導(dǎo)致BNP進(jìn)一步升高。此外，除了其經(jīng)典的利尿、利鈉和擴(kuò)張容量血管的作用之外，BNP還能產(chǎn)生獨(dú)立于兒茶酚胺之外的促進(jìn)脂肪分解和脂質(zhì)氧化的作用[19-21]，導(dǎo)致FFA增加和心肌能量代謝障礙，因此，BNP的升高還可進(jìn)一步加重代謝紊亂。

綜上所述，CVD合并ESS患者體內(nèi)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成減少、分解增加，同時(shí)伴有嚴(yán)重炎性反應(yīng)和心功能下降；疾病狀態(tài)下食物攝入不足、感染、炎癥、交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺增加等因素可導(dǎo)致物質(zhì)合成減少、分解增加，而Alb下降、FFA和BNP升高可進(jìn)一步加重代謝紊亂，誘導(dǎo)胰島素抵抗，擴(kuò)大炎性反應(yīng)，促進(jìn)ESS產(chǎn)生，導(dǎo)致病情加重。因此，臨床可從糾正代謝紊亂入手預(yù)防ESS的發(fā)生，改善疾病預(yù)后。

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（收稿日期：2016-10-09 本文編輯：程 銘）