對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展

符海華 張宇瓊 孔志敏 卜鑫磊 經(jīng) 歷 李 風(fēng)

（1 徐州醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)教研室 江蘇 徐州 221004）

對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展

符海華1張宇瓊1孔志敏1卜鑫磊1經(jīng) 歷1李 風(fēng)2

（1 徐州醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)教研室 江蘇 徐州 221004）

膠質(zhì)瘤是臨床上最為常見(jiàn)的一種侵襲性顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤。此病是最難治愈的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。近年來(lái)，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用膠質(zhì)瘤切除術(shù)、放療和化療對(duì)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行治療，雖取得了一定的療效，但患者的預(yù)后仍較差，且極易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的情況。接受上述聯(lián)合治療患者的生存期約為15個(gè)月[1]。有研究指出，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cell,GSC)是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者病情復(fù)發(fā)的根源。這一理論的提出為臨床上治療膠質(zhì)瘤提供了新的思路。GSC已成為目前臨床上膠質(zhì)瘤研究中的熱點(diǎn)之一。最新的臨床研究證實(shí)，GSC介導(dǎo)了膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性、耐藥性，且與患者的預(yù)后密切相關(guān)。

膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)瘤干細(xì)胞；異質(zhì)性；耐藥性；療效

近年來(lái)，關(guān)于治療膠質(zhì)瘤的臨床研究雖取得了一定的研究成果，但膠質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍是治療該病過(guò)程中難以解決的難題。GSC是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)、耐藥的根源這一理論的提出，為臨床上治療膠質(zhì)瘤提供了新的視角。而對(duì)GSC轉(zhuǎn)化過(guò)程和生物學(xué)行為的研究，則會(huì)為膠質(zhì)瘤的治療提供新的思路。

一、GSC的發(fā)現(xiàn)

GSC是一種存在于膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的腫瘤細(xì)胞亞群，具有多向分化潛能和自我修復(fù)能力[2]。GSC與神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell,NSC）的分化方式類似。當(dāng)把GSC接種到存在免疫缺陷的鼠皮下時(shí)，可觀察到GSC以不對(duì)稱分裂的方式分化成膠質(zhì)母細(xì)胞[3]。

1992年，學(xué)者Reynold和Weiss[4]首次提出了成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)存在NSC，隨后NSC的存在又被多位學(xué)者證實(shí)。2003年，Singh等[5]使用免疫磁珠法分離各類型膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并用CD133對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與NSC相似的腫瘤細(xì)胞，隨后該腫瘤細(xì)胞被證明是GSC。

二、GSC的起源

對(duì)于GSC的起源，臨床上存在多種假說(shuō)。第一種假說(shuō)是NSC腫瘤性轉(zhuǎn)化學(xué)說(shuō)。大量的研究證明膠質(zhì)瘤可能來(lái)源于惡變的NSC。研究人員發(fā)現(xiàn)，GSC與NSC具有生物學(xué)特性相似、基因標(biāo)記物相同、信號(hào)傳導(dǎo)通路相同等多方面的相似性。另外在特定環(huán)境的刺激下，GSC與NSC均可能發(fā)生自我更新，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。有研究指出，通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行刺激可得到與GSC特性相似的祖細(xì)胞[6]。因此，有學(xué)者認(rèn)為GSC可能是由NSC祖細(xì)胞定向分化所形成的。還有研究認(rèn)為，多種成熟分化的膠質(zhì)細(xì)胞均可能與GSC的形成有關(guān)。另有研究表明，水平基因轉(zhuǎn)移現(xiàn)象（horizontal gene transfer,HGT）可促成致病基因在細(xì)胞中傳遞。因此，HGT可能是GSC起源的另一種途徑。

三、GSC的生物學(xué)特性

1.GSC的自我更新和多向分化潛能

自我更新是GSC最基本的生物學(xué)特性。目前，臨床上關(guān)于NSC增殖方式的研究很多。大量的臨床研究證實(shí)，NSC可通過(guò)對(duì)稱性分裂或不對(duì)稱分裂進(jìn)行增殖。而對(duì)于GSC，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要的增殖方式為不對(duì)稱分裂。GSC的多向分化潛能是指GSC可分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞。

2.GSC的表面標(biāo)志物

GSC和NSC具有一些相同的表面標(biāo)志物，如CD133、巢蛋白等[7,8]。2011年，學(xué)者He J等[9]發(fā)現(xiàn)，在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中CD90的表達(dá)明顯高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤和正常腦組織。通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)，CD90是高級(jí)別膠質(zhì)瘤中GSC的表面標(biāo)志物，且比CD133更容易被檢測(cè)到。

3.GSC的耐放化療特性

研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行放化療治療過(guò)程中，GSC基本處于G0/G1期且?guī)缀跬耆菝摺？梢?jiàn)，GSC通過(guò)改變狀態(tài)可使放化療失效。此外，GSC能通過(guò)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP binding cassette transproter，ABC)將多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外，從而對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性[10]。

四、GSC的研究?jī)r(jià)值

GSC在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用，是啟動(dòng)腫瘤快速增殖模式的初始細(xì)胞，且具有獨(dú)立成瘤能力[11]。目前，對(duì)分裂期腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷是臨床上治療膠質(zhì)瘤的主要方案。

而在進(jìn)行放化療的過(guò)程中，GSC會(huì)轉(zhuǎn)入靜息狀態(tài)，從而可避免被殺滅。在放化療結(jié)束后，GSC又會(huì)復(fù)蘇，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)。因此，明確GSC自我更新的機(jī)制，有望為從根本上清除GSC提供理論依據(jù)。

膠質(zhì)瘤的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，與膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)存在耐藥基因、多藥耐藥性（multidrug resistance,MDR）、GSC的增殖、DNA損傷修復(fù)能力異常等因素密切相關(guān)。作為GSC特性之一的MDR是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者化療失敗的主要原因之一。有學(xué)者指出，微小RNA（microRNA,miR）在膠質(zhì)瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制中的作用較大。相關(guān)的臨床研究表明，miR具有調(diào)節(jié)GSC更新、分化等功能[12]。由此可見(jiàn)，關(guān)于GSC的臨床研究將為解決膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞耐藥性等問(wèn)題提供新的理論依據(jù)[13]。

近年來(lái)，有學(xué)者應(yīng)用GSC靶向療法對(duì)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了治療，但GSC靶向治療的信號(hào)通路與其他干細(xì)胞的信號(hào)通路相似，導(dǎo)致患者出現(xiàn)了全身性的毒副反應(yīng)[14]。雖然，對(duì)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行GSC靶向治療并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的效果，但在降低患者病情的復(fù)發(fā)率方面取得了較為理想的效果。

五、GSC研究存在的問(wèn)題與展望

雖然GSC已成為目前臨床上膠質(zhì)瘤研究中的熱點(diǎn)，但仍有很多問(wèn)題需要進(jìn)行進(jìn)一步的探討和研究。首先，GSC的特異性表面標(biāo)志物尚未明確，我們亟需發(fā)現(xiàn)新的GSC特異性標(biāo)記物來(lái)區(qū)分GSC和正常的干細(xì)胞。其次，在GSC最終被應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的臨床治療前，還要對(duì)GSC向腦腫瘤的定向遷移機(jī)制及GSC作為載體的安全性和有效性進(jìn)行全面的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

筆者認(rèn)為，隨著關(guān)于GSC臨床研究的不斷深入和人們對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，新型抗膠質(zhì)瘤藥物的研究將取得革命性的進(jìn)展。

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R739.41

B

2095-7629-（2017）4-0097-02

本研究受2015年江蘇省大學(xué)生創(chuàng)新計(jì)劃的資助（201510313021Z）和2015年國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目的資助（201510313021）。