高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者的療效觀察

鄭潔，施加加，顧麗萍，高先紅，李周，焦龍，陳大勇，李亞

血管性認(rèn)知障礙(Vascular Cognitive Impairment，VCI)是腦血管病臨床實踐中的一個重要問題，它是指由腦血管病危險因素、明顯或不明顯的腦血管病引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合征[1]，其中早期輕度認(rèn)知功能損害被認(rèn)為是非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(Vascular Cognitive Impairment No Dementia VCIND)，即有認(rèn)知功能損害但不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。作為癡呆的早期階段，VCIND成為近年來的研究熱點，有效識別VCIND對于預(yù)防癡呆和降低癡呆發(fā)病率具有重要的臨床意義[2]。臨床上對于治療VCIND的方法有很多，包括藥物療法、作業(yè)療法、運動療法、神經(jīng)心理學(xué)療法以及中醫(yī)學(xué)康復(fù)療法等。經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是在法拉第電磁原理和神經(jīng)電生理學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新型技術(shù)。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)則是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的神經(jīng)電生理刺激技術(shù)，可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，對刺激局部或遠隔區(qū)域神經(jīng)功能有干預(yù)和調(diào)控作用[3]，從而促進腦卒中后VCIND患者的認(rèn)知功能恢復(fù)。本研究在藥物治療和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上輔以高頻rTMS，對腦卒中后VCIND患者進行早期干預(yù)，以觀察高頻rTMS對腦卒中后VCIND患者認(rèn)知功能及日常生活活動能力的改善作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2017年1月我院康復(fù)科收治的60例腦卒中后VCIND住院患者60例，且均符合VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，病程<6個月；年齡30～80歲；患者至少有一個區(qū)域的認(rèn)知損傷，屬輕度認(rèn)知障礙者，即：簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental Status Examination，MMSE)評分在21～26分之間(含21分和26分)；存在腦血管病的危險因素或腦血管病變。腦血管病和認(rèn)知功能損害之間有因果關(guān)系，并排除其他疾??；對本研究的意義有正確認(rèn)識，有良好的依從性；受試者自愿參加臨床試驗，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；認(rèn)知功能損害由其他非血管性因素引起；有嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病，如心力衰竭、腎功能不全、嚴(yán)重的出血性疾病、惡性腫瘤等；有意識障礙、失語、癲癇、精神疾患；文盲。隨機將60例VCIND患者分為2組各30例，①觀察組：男14例，女16例；平均年齡(58.80±13.54)歲；平均病程(2.73±1.26)個月；受教育年限：小學(xué)6例，中學(xué)15例，大學(xué)9例。②對照組：男17例，女13例；平均年齡(61.97±11.39)歲；平均病程(3.00±1.11)個月；受教育年限：小學(xué)7例，中學(xué)14例，大學(xué)9例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法 2組患者均給予相同的藥物治療和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，觀察組在此基礎(chǔ)上輔以高頻rTMS治療。常規(guī)藥物治療：包括改善腦組織微循環(huán)、保護腦細胞、控制血壓和預(yù)防并發(fā)癥等措施?？祻?fù)訓(xùn)練內(nèi)容包括：①偏癱肢體運動功能訓(xùn)練，如良肢位擺放、被動關(guān)節(jié)活動、床上與床邊訓(xùn)練、坐站訓(xùn)練、平行杠內(nèi)行走訓(xùn)練、步行訓(xùn)練等；②日常生活活動(Activities of Daily Living，ADL)能力訓(xùn)練，包括穿衣訓(xùn)練、進食訓(xùn)練、個人衛(wèi)生訓(xùn)練等；③認(rèn)知訓(xùn)練內(nèi)容：主要包括七部分，分別是：a.注意力訓(xùn)練，要求患者保持一段時間的注意力，并逐漸延長注意時間和內(nèi)容。方法有：猜測游戲、刪除作業(yè)、時間感、數(shù)目順序、代幣法。b.定向力訓(xùn)練，隨時糾正或提醒患者正確的時間、地方，同時將患者家人、朋友照片集中起來讓患者反復(fù)辨認(rèn)；c.視覺空間結(jié)構(gòu)能力訓(xùn)練，如棱鏡治療、臨摹時鐘或火柴棍擺字等；d.記憶力訓(xùn)練，可以通過內(nèi)部輔助(如復(fù)述、視意象、首詞記憶術(shù)及PQRST練習(xí)法)，外部輔助如利用記憶輔助工具筆記本、備忘錄等輔助患者完成日常生活中的記憶任務(wù)；e.計算力訓(xùn)練，包括購物游戲、數(shù)字認(rèn)知等；f.執(zhí)行功能與解決問題能力訓(xùn)練，如從文章中找出所需信息、排列數(shù)字、不同類物品分類、做購物預(yù)算和假設(shè)問題處理等，并要求患者盡量將這方面訓(xùn)練應(yīng)用到日常實際生活中；g.語言及交流能力訓(xùn)練，循序漸進，按患者語言交流障礙的類型進行針對性訓(xùn)練。上述3項康復(fù)訓(xùn)練每日各訓(xùn)練1次，每次30min，每周5 d，持續(xù)6周。高頻rTMS治療:采用依瑞德YRD-CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀，選擇8字形線圈，選取部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)(采用國際EEG10-20 標(biāo)準(zhǔn)的F3 點), 患者取舒適半臥位，全身放松，將其下顎置于固定支架上,線圈放置與頭皮平行,治療過程中盡量避免活動頭部。磁刺激脈沖頻率為20 Hz，刺激時間2s，間隔時間30s，刺激脈沖總量1500次，磁場強度為誘發(fā)拇短展肌運動閾值的80%，每日1 次,每次20 min,連續(xù)5 次為1個療程,休息2d后繼續(xù)治療,共治療6周。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的康復(fù)治療師分別于治療前和治療6周后進行評定。①MMSE評分：評定內(nèi)容包括時間、地點定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力和視空間能力等，總分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)在27～30分為正常，根據(jù)文化程度劃分，文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上文化≤24分提示為輕度認(rèn)知功能障礙或癡呆，其中分值越高表明患者認(rèn)知功能越好[5]；②蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MOCA)：包含視空間與執(zhí)行功能測試、命名測試、記憶力測試、注意力測試、語言測試、抽象概括、延遲記憶及定向測試，共計30分，如受教育年限≤12年，則在測試結(jié)果上加1分，≥26分為正常，得分越高表明患者認(rèn)知功能越好[6]；③ 采用改良Barthel指數(shù)(Modified Barthel Index，MBI)評定患者ADL能力改善情況，該量表評定內(nèi)容包括進食、洗澡、個人衛(wèi)生、穿衣、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、上下樓梯、平地行走，滿分為100分，≥60分表明生活基本自理，分值越高表明患者ADL能力越好[7]。

2 結(jié)果

治療后，2組患者的MMSE、MOCA及MBI評分均較治療前明顯提高(P<0.05)，觀察組上述評分較對照組提高更明顯(P<0.05)。見表1。

所有患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，僅觀察組有2例患者在最初1次高頻rTMS治療過程中出現(xiàn)短暫輕微頭痛、頭暈現(xiàn)象，但休息片刻，癥狀就得到緩解，且繼續(xù)治療后未再出現(xiàn)此癥狀，提示高頻rTMS 治療安全性較好[8]。

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

VCIND是指有腦血管源性損傷所致的早期、輕中度的認(rèn)知障礙，病情較為隱匿，呈漸進性的發(fā)展。目前，有研究結(jié)果表明，VCIND主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、語言、視空間能力和學(xué)習(xí)等多個認(rèn)知領(lǐng)域的損害，而記憶力相對保留[9]，其執(zhí)行功能的損害可能與病變破壞了額葉-皮質(zhì)下環(huán)路有關(guān)；病人出現(xiàn)記憶損害的原因可能是由于血管性病變破壞了與記憶相關(guān)的海馬一內(nèi)側(cè)顳葉一皮質(zhì)下環(huán)路，或者與血管病變導(dǎo)致的海馬和皮質(zhì)萎縮有關(guān)；VCIND的存在意味著病人目前的認(rèn)知功能已出現(xiàn)問題且預(yù)示著將來可能進一步惡化[10]，但如果能得到早期診斷和治療，病程的進展可以逆轉(zhuǎn)，從而延緩VD的發(fā)生。因此盡早采取治療VCIND的最佳治療方法，可以提高患者的生活質(zhì)量，減輕患者、家庭、社會的痛苦和負擔(dān)。

在本研究中，我們采用的是高頻rTMS，高頻rTMS指的是在保持刺激強度不變的情況下，以每秒1～20次或者更高的刺激頻率連續(xù)作用于某一腦部區(qū)域的一連串TMS脈沖。本研究運用高頻rTMS治療腦卒中后VCIND患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該組患者在治療6周后，MMSE和MOCA評分與對照組相比改善更明顯。究其原因，這是因為高頻rTMS產(chǎn)生的磁場能夠無痛無創(chuàng)地穿透腦組織，在腦內(nèi)誘導(dǎo)電流可以使軸突去極化，對中樞產(chǎn)生易化作用[11]。高頻rTMS對神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性在不同的層次有多種表現(xiàn)，其中最活躍的還是突觸的可塑性，赫布理論認(rèn)為突觸前后的神經(jīng)元反反復(fù)復(fù)同步活動[12]，可以強化突觸間的聯(lián)系，形成聯(lián)合，這種突觸可塑性通過長時程增強和長時程抑制來實現(xiàn)，高頻rTMS對皮質(zhì)興奮性的調(diào)節(jié)，誘發(fā)長時程增強和長時程抑制與突觸可塑性高度相似，高頻rTMS刺激(≥5 Hz)可以增加局部腦灌注、興奮局部腦組織,且高頻rTMS刺激可以雙向調(diào)節(jié)機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建，對外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病起到治療作用[13]。

在此次研究中，我們刺激的部位是左側(cè)前額葉背外側(cè)(Dorso Lateral Prefrontal Cortex，DLPFC)，DLPFC是額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵靶點。此環(huán)路涉及注意、記憶以及情緒的調(diào)節(jié)。我們采用高頻rTMS刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)，它能夠上調(diào)大腦皮質(zhì)的興奮性，從而達到改善腦卒中后VCIND患者認(rèn)知功能的目的。在本研究中，我們各取所長，采用高頻rTMS刺激VCIND患者左側(cè)前額葉背外側(cè)處，如結(jié)果所示觀察組其認(rèn)知功能障礙均較治療前有所改善，其MOCA總分、MMSE總分、MBI評分均較治療前提高，提示高頻rTMS對腦卒中后VCIND患者認(rèn)知功能的改善作用明顯優(yōu)于單純認(rèn)知訓(xùn)練。這與相關(guān)研究結(jié)果基本類似，如田洋等[14]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS配合作業(yè)治療改善腦卒中患者的認(rèn)知功能；李亞梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS結(jié)合常規(guī)藥物和認(rèn)知功能訓(xùn)練，可很好地改善腦梗死后的認(rèn)知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)修飾、洗澡、進食、用廁、穿衣,這5項 ADL能力是與上肢密切相關(guān)的,這與孟祥民等[16]研究的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦梗死患者上肢運動功能的影響,研究結(jié)果相似。本研究還發(fā)現(xiàn)上下樓梯與行走這兩項 ADL能力是與下肢密切相關(guān)的,這與李亞梅等[15]研究的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦梗死患者下肢運動功能的影響,研究結(jié)果相似。近年來高頻rTMS在缺血性腦血管疾病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸增多，發(fā)現(xiàn)特定頻率、強度的高頻rTMS能促進腦梗死患者語言、時空注意力、學(xué)習(xí)記憶等功能改善[17]。綜上所述，對腦卒中后VCIND患者進行早期識別、早期干預(yù)，有助于延緩其進展為血管性癡呆，高頻rTMS可有效改善腦卒中后VCIND患者認(rèn)知功能，提高其ADL能力，該療法值得臨床進一步推廣、應(yīng)用；但本研究只觀察了高頻rTMS 對VCIND的近期臨床療效，其遠期臨床療效與安全性尚需大樣本的長期隨訪觀察。

[1] 賈建平.重視血管性認(rèn)知障礙的早期診斷和干預(yù)[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38(1):4-6.

[2] 潘麗雅,陽洪,翁保慧,等.非癡呆性血管認(rèn)知功能障礙患者的睡眠障礙[J].中國老年學(xué)雜志,2017,37(11):2801-2802.

[3] Thickbroom Gw, Bymes ML, Edwards DJ, et a1. Repetitive paired pulse TMS at 1-wave periodicity markedly increases corticospinal excitability;a new technique for modulating synaptic plasticity[J]. Clin Neurophysiol,2006,117(1):6l-66.[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2011,44(2):142-147.

[5] 王玉龍.康復(fù)功能評定學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:93-95.

[6] 涂秋云,靳慧,丁斌蓉,等.長沙版蒙特利爾認(rèn)知評定量表的信度、效度檢測與血管性認(rèn)知障礙理想劃界分值[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(6):339-345.

[7] Zhang JL, Chen J, Wu M, et a1.Several time indicators and Barthel index relationships at different spinal cord injury levels[J].Spinal Cord,2015,53(9):679-681.

[8] Ren CL, Zhang GF, Xia N, et al. Effect of low-frequency rTMS on aphasia in stroke patients: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLOS One,2014,9(7):e102557.

[9] 陳衛(wèi),沈娜娜,王鵬,等.MOCA在腦小血管病病人認(rèn)知功能障礙篩查中作用[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,47(4):332-334.

[10]PANTONI L,GORELICK P.Advances in vascular cognitive impairment 2010[J].Stroke,2011,42(2):291-293.

[11]張新,李建軍.經(jīng)顱磁刺激研究及應(yīng)用進展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2006,12(10):879-882.

[12]Young W.Electrical stimulation and motor recovery[J].Cell Transplant, 2015,24(3): 429-446.[13]Xiao L, Zhao FL, Zhu XZ. down regulation of cyclooxygenase-2 is involved in delayed neuro-protection by ischemic preconditioning in rats[J].Acta Pharmacol Sin,2005,26(4):441-446.

[14]田洋,姜曉東,劉新瑞,等.經(jīng)顱磁刺激配合作業(yè)治療改善腦卒中患者認(rèn)知功能的治療體會[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)雜志,2012,20(10):78.

[15]李亞梅,黃林,張晶,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦梗死患者下肢運動功能的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2016,38(11):839-842.

[16]孟祥民,趙字陽,楊傳美,等. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦梗死患者上肢運動功能的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2016,31 (6):664-669.

[17]趙秀秀,韓肖華,張靖慧,等.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對大鼠腦梗死后學(xué)習(xí)記憶功能及pCREB、bcl-2、bax表達的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2012,27(12):1087-1092.