糖尿病性黃斑水腫的治療進展

馬建青,張 雯，遲 昊，徐曼云，莊文娟，劉文舟

·綜 述·

糖尿病性黃斑水腫的治療進展

馬建青1,張 雯1，遲 昊1，徐曼云1，莊文娟2，3，劉文舟2，3

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫；治療

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是指高血糖致眼底微血管病變，造成視網(wǎng)膜功能障礙，是糖尿病(DM)最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，也是大多數(shù)發(fā)達國家重要的致盲性眼病[1]。糖尿病性黃斑水腫(DME)在DR的任一階段都可出現(xiàn)，正是由于黃斑區(qū)解剖部位、生理功能以及組織學(xué)特點的特殊性，給治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。所以，眼科界一直在探索療效更加確切的方法來治療DME，并且在治療方法上取得了良好的進展。

1 流行病學(xué)

Yang等[2]進行的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國成年人糖尿病患病率高達9.7%，而糖尿病前期的比例更是高達15.5%；我國糖尿病患者總數(shù)達到9 240萬，其中男性約5 020萬，女性約4 220萬，糖尿病已經(jīng)成為我國主要的公共衛(wèi)生問題。最近國外研究證實,如果不采取有效措施，全球DR人數(shù)將從2011年的1.266億增加到2030年1.91億，其中DME將從0.266億增加到0.386億[3]。

2 病因及發(fā)病機制

DME的發(fā)病機制比較復(fù)雜，但是大多數(shù)學(xué)者[4]認為血-視網(wǎng)膜和色素上皮屏障可以阻止血漿成分進入視網(wǎng)膜細胞外間隙，對維持視網(wǎng)膜的內(nèi)環(huán)境有著十分重要的作用。毛細血管壁的周細胞有著大血管的平滑肌樣作用，周細胞受損后，毛細血管的彈性明顯下降，而出現(xiàn)微血管瘤，甚至出現(xiàn)血管的迂曲。毛細血管的內(nèi)皮細胞損害后，細胞間的緊密連接被破壞，血液中的脂質(zhì)、血漿及血細胞滲出到視網(wǎng)膜組織中，造成視網(wǎng)膜下滲出及水腫，累及黃斑區(qū)稱為黃斑水腫。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DME患者存在細胞因子的異常表達，主要有VEGF表達升高及炎癥因子的作用損害了血-視網(wǎng)膜屏障,這為糖皮質(zhì)激素及抗-VEGF治療DME提供了理論依據(jù)[5]。

3 治療

3.1 激光光凝治療：激光光凝是目前為止被認為治療DME較有效的一種方法[6]，被廣泛應(yīng)用于臨床。激光光凝的治療機制是：①通過激光的熱效應(yīng)對黃斑區(qū)微血管瘤及擴張的毛細血管直接進行封閉，降低血管通透性，從而減少血管內(nèi)液體外漏；②光凝在受累視網(wǎng)膜和黃斑中心凹形成屏障，阻斷毛細血管滲出的液體、血液等進入黃斑中心凹區(qū)，能夠有效地預(yù)防患者發(fā)生黃斑水腫[7]。DME激光光凝的方法有兩種，即直接光凝、格柵樣光凝。Pei Pei W等[8]對符合研究標(biāo)準的DME患者分別給予閾上或閾值格柵樣激光光凝，治療后觀察其最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心凹厚度(CMT)改變。結(jié)果顯示，兩種方式的激光光凝患者BCVA均提高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；CMT均減低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Jiang S等[9]通過一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，盡管抗-VEGF治療DME越來越普及，但是超過40%的患者在首先使用了抗-VEGF治療后仍然需要轉(zhuǎn)換為激光治療。

3.2 藥物治療

3.2.1 糖皮質(zhì)激素治療：糖皮質(zhì)激素可以抑制組織中花生四烯酸和前列腺素的生成，減少VEGF的生成，降低毛細血管的通透性，穩(wěn)定視網(wǎng)膜的屏障功能，減少血管滲出，從而減輕黃斑水腫[10]。眼內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素最常見的并發(fā)癥就是治療后的高眼壓，經(jīng)過積極處理一般都可以緩解。Jonas JB等[11]進行了糖皮質(zhì)激素和激光治療的對照研究，發(fā)現(xiàn)藥物治療后患者視力會顯著提高，而激光治療卻只能減輕組織水腫，并不能再恢復(fù)已經(jīng)損害的視力。針對玻璃腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素后黃斑水腫復(fù)發(fā)需要反復(fù)給藥，近年來由Allergan公司開發(fā)了0.7 mg地塞米松玻璃體腔內(nèi)植入物-Ozurdex，此制劑植入玻璃體腔內(nèi)可以緩慢釋放，經(jīng)FDA批準用于DME的治療。Shah AR等[12]研究結(jié)果提示，在事先已經(jīng)給予過抗VEGF治療難治性DME的硅油填充眼患者，給予玻璃體腔內(nèi)植入地塞米松植入物治療后，治療有效，并且可維持3個月以上。

3.2.2 抗VEGF治療：抗-VEGF治療是近年比較熱門的治療方法，大量臨床實踐及研究證明玻璃體腔內(nèi)注射抗-VEGF藥物治療黃斑水腫不僅能夠快速減輕黃斑水腫，提高患者視力，同時還能夠抑制視網(wǎng)膜下的新生血管生長。

3.2.2.1 哌加他尼鈉：哌加他尼鈉是最早研發(fā)的并投入臨床使用的抗VEGF藥物，2004年批準在美國上市，其藥物分子可特異性的結(jié)合VEGF 165而達到抑制新生血管、減輕黃斑水腫的目的。多項研究證實哌如他尼鈉對DME確有較好的療效，且患者耐受性較好，但是其分子只選擇性結(jié)合VEGF 165，而對VEGF其他異構(gòu)體無效，近些年已很少被臨床應(yīng)用，有被同類產(chǎn)品逐漸替代的趨勢。

3.2.2.2 雷珠單抗：雷珠單抗是由Genetach公司利用基因工程合成的人源化單克隆抗-VEGF抗體的Fab片段，與VEGF受體結(jié)合更廣泛，自2006年在美國批準上市以來，其治療效果得到了臨床認可，已成為目前應(yīng)用最廣泛、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為全面的藥物[13]。Sophie R等[14]的一項關(guān)于雷珠單抗臨床研究證實，未經(jīng)過治療DME患者的黃斑下積液、黃斑囊樣水腫、嚴重的黃斑增厚以及腎病患者一般都會加重，但是經(jīng)過雷珠單抗治療的患者都會有好轉(zhuǎn)。

3.2.2.3 貝伐單抗：貝伐單抗同樣是由Genetach公司利用基因工程合成的人源化單克隆抗-VEGF抗體的全長片段，其分子可與所有VEGF-A受體結(jié)合區(qū)域結(jié)合，阻止VEGF-A與其受體相結(jié)合，從而阻止內(nèi)源性VEGF的生物活性。Takamura Y等[15]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗能有效提高DME患者和白內(nèi)障術(shù)后的DME患者視力，并且降低視網(wǎng)膜厚度。

3.2.2.4 康柏西普：康柏西普(Conbercept KH902)是中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的生物I類新藥，是新一代抗-VEGF融合蛋白，該藥物因為有較強的抑制內(nèi)皮細胞增殖和新生血管作用，最早在2013年12月4日被我國食品藥品監(jiān)督管理局批準應(yīng)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，且療效肯定。目前已經(jīng)完成其對新生血管性AMD的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究，并且正在進行關(guān)于其治療特發(fā)性息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(IPCV)的多中心Ⅳ期臨床研究。

3.2.3 中醫(yī)藥治療：近年來中醫(yī)藥研發(fā)在治療DME方面也取得了令人鼓舞的進展，中醫(yī)藥治療在針對性治療局部疾病的同時強調(diào)注重全身調(diào)理，加強機體自身的抗病能力才是從根本上解決問題。中醫(yī)認為糖尿病視網(wǎng)膜病變及其所并發(fā)的黃斑水腫其基本的病機是氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻，因此在治療上應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為主，輔助活血通絡(luò)治療，以此為主旨近年來研發(fā)出芪明顆粒、芪黃明目膠囊等藥物。李俊等[16]將即將要行白內(nèi)障超聲乳化吸出聯(lián)合人工晶體植入術(shù)的糖尿病患者隨機分成治療組(34眼)和對照組(42眼)2組，治療組術(shù)后開始接受口服芪明顆粒，每次4.5 g，每日3次和維生素C片0.1 g/次，3 次/d，對照組接受口服維生素C片0.1 g/次，3次/d治療，6個月后使用相干光斷層掃描(OCT)檢測黃斑囊樣水腫的發(fā)病率及所有患者黃斑中心凹的視網(wǎng)膜厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(211.76±41.21)μm，顯著低于對照組的(278.36±48.94)μm。結(jié)果顯示，芪明顆粒有助于減少糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的增加。

3.3 手術(shù)治療：手術(shù)方式主要有單純玻璃體切割術(shù)和玻璃體切除術(shù)聯(lián)合后界膜剝除術(shù)。手術(shù)治療可能的機制是清除玻璃體內(nèi)促進黃斑水腫的各種因子，解除了糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)與內(nèi)界膜之間的機械性牽拉，抑制了AGEs受體的激活和促炎作用[17]。視網(wǎng)膜可以直接從玻璃體腔攝取氧，網(wǎng)膜炎癥和微循環(huán)改善后，黃斑水腫會明顯下降。Kim等[18]比較15例玻璃體切割聯(lián)合后界膜剝除術(shù)及14例玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德的療效，發(fā)現(xiàn)2組患者在治療后6個月時，黃斑水腫均明顯吸收，但手術(shù)組視力提高優(yōu)于注藥組。

3.4 聯(lián)合治療：近年來，單一方法治療DME雖然取得了較好臨床效果，但是治療前后面臨一系列問題，使得一些學(xué)者嘗試應(yīng)用聯(lián)合方法治療，以期減少藥物反復(fù)治療的副反應(yīng)、減輕激光治療的視網(wǎng)膜光損害、減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。Liegl R等[19]將研究發(fā)現(xiàn)DME患者給予激光光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療，使大部分患者視力明顯改善，并且這種聯(lián)合治療明顯減少了反復(fù)治療用藥次數(shù)。Kim JH等[20]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德或激光光凝治療，較單純抗-VEGF治療效果不佳的非牽引性DME在解剖和功能恢復(fù)上都有較好的效果。

4 總結(jié)

DME是糖尿病的眼部嚴重并發(fā)癥，循證醫(yī)學(xué)研究證明，高血糖、高血壓、高血脂及糖尿病病程是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的重要危險因素。所以，治療基礎(chǔ)仍然是針對糖尿病等全身疾病的治療，首先嚴格控制血糖、血脂、血壓等多種危險因素在全身疾病控制平穩(wěn)的情況下，眼局部的治療才會更有意義。激光光凝治療目前仍是DME基礎(chǔ)和一線治療的方法，但會造成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷，治療后視野檢查通常會有局限暗點，從而影響患者的閱讀速度。糖皮質(zhì)激素藥物玻璃體腔注射雖然有著良好的治療效果，有治療費用低廉、可重復(fù)性好等優(yōu)點，但是治療后眼壓升高也是必須要考慮的?？?VEGF治療近幾年在臨床上得到了比較廣泛的應(yīng)用，臨床效果明顯，但是價格昂貴，治療后時有高眼壓、眼內(nèi)炎的報道。玻璃體切割手術(shù)對于一些比較頑固的伴有玻璃體積血、玻璃體黃斑牽拉導(dǎo)致的黃斑水腫是較好方法，但其術(shù)后的可重復(fù)性較差也是治療前必須要考慮的因素。因此，近年來關(guān)于多種方法聯(lián)合治療的隨機對照研究越來越多，同時也顯示出了較單一治療的明顯優(yōu)勢。所以綜合、合理的個體優(yōu)化治療才是DME治療的最佳選擇，也是目前主要的研究方向和趨勢。

[1] Jain A，Collen J，Kaines A，et al.Short duration focal pattern grid macular photocoagulation for diabetic macular edema：four-month outcomes[J].Retina，2010，30(10)：1622-1626.

[2] Yang Wenying，Lu Juming，Weng Jianping，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].New England Journal of Medicine，2010，362(12)：1090-1101.

[3] Yau JW，Rogers SL，Kawasaki R，et al.Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care，2012，35(3)：556-564.

[4] Browning DJ，Altaweel MM，Bressler NM，et al.Diabetic macular edema：what is focal and what is diffuse[J].American Journal of Ophthalmology，2008，146(5)：649-655.

[5] Arevalo JF.Diabetic macular edema：changing treatment paradigms[J].Current Opinion in Ophthalmology，2014，25(6)：502-507.

[6] Liu LJ，Liuw，YW.Effects of laser photocoagulation combined with lecithin bound Iodine and herbal in treating diabetic macular edema[J].International Journal of Ophthalmology，2008，8(4)：820-821.

[7] 李金霞，包銀蘭.中藥聯(lián)合激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察[J].北京中醫(yī)藥，2013，32(9)：684-686.

[8] Pei Pei W，Shi Zhou H，Zhen T，et al.Randomised clinical trial evaluating best-corrected visual acuity and central macular thickness after 532 nm subthreshold laser grid photocoagulation treatment in diabetic macular oedema[J].Eye，2015，29(3)：313-322.

[9] Jiang Shan，Barner JC，Park C，et al.Treatment patterns of Anti-Vascular endothelial growth factor and laser therapy among patients with diabetic macular edema[J].Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy，2015，21(9)：735-741.

[10] Ip MS，Gottlieb J，Kahsna A，et al.Intravitreal injection of eortcosteroid for the treatment of mecular edema asscociated with central retinal vein Occlusion[J].Archives of Ophthalmology，2004，122(8)：1131-1136.

[11] Jonas JB,Kreissig I,Sofker A.Intravitreal injection of triam cinolone for diffuse diabetic macular edema[J].Arch Ophthalmol,2003,121:57-61.

[12] Shah AR，Mengqiao XI，Abbey AM，et al.Short term efficacy of intravitreal dexamethasone implant in vitrectomized eyes with recalcitrant diabetic macular edema and prior anti-VEGF therapy[J].Journal of Ophthalmic & Vision Research，2016，11(2)：183-187.

[13] Schmidt Erfarth U.Clinical safety of ranibizumab in age-related macular degeneration[J].Expert Opinion on Drug Safety，2010，9(11)：149-165.

[14] Sophie R，Na LU，Campochiaro PA.Predictors of functional and anatomic outcomes in patients with diabetic macular edema treated with ranibizumab[J].Ophthalmology，2015，122(7)：1395-1401.

[15] Takamura Y，Kubo E，Akagi Y.Analysis of the effect of intravitreal bevacizumab injection on diabetic macular edema after cataract surgery[J].Ophthalmology，2009，116(6)：1151-1157.

[16] 李俊，俞頌平，施天嚴，等.芪明顆粒對糖尿病患者白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后黃斑水腫的療效觀察[J].國際眼科雜志，2015，15(8)：1444-1446.

[17] Christoforidis JB，D'amico DJ.Surgical and other treatments of diabetic macular edema：an update[J].International Ophthalmology Clinics，2004，44(1)：139-160.

[18] Kim YM，Chung EJ，Byeon SH，et al.Pars plana vitrectomy with internal limiting membrane peeling compared with intravitreal triamcinolone injection in the treatment of diabetic macular edema[J].Ophthalmologicay，2009，223(1)：17-23.

[19] Liegl R，Langer Julian，Seidensticker F，et al.Comparative evaluation of combined navigated laser photocoagulation and intravitreal ranibizumab in the treatment of diabetic macular edema[J].PLoS One，2014，9(12)：113981.

[20] Kim JH，Kang SW，Ha HS，et al.Vitrectomy combined with intravitreal triamcinolone acetonide injection and macular laser photocoagulation for nontractional diabetic macular edema[J].Korean Journal of Ophthalmology，2013，27(3)：186-193.

10.13621/j.1001-5949.2017.06.0574

寧夏科技支撐計劃資助項目(對外合作，2015BY124)

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004 2.寧夏人民醫(yī)院眼科醫(yī)院，寧夏 銀川 750002 3.西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院，寧夏 銀川 750002

劉文舟，Email：liuwenzhou019@163.com

2016-12-14 [責(zé)任編輯]王凱榮

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